專利名稱：一種硫酸依替米星的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硫酸依替米星的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
硫酸依替米星，系半合成氨基糖苷類抗生素，具有高效、安全、廣譜抗菌、無交叉耐藥性等特點(diǎn)。它是由“江蘇省微生物研究所”開發(fā)的，已獲得中國、美國、英國、日本、俄羅斯、哈薩克斯坦等多國專利，因其高效低毒的新型抗菌藥物優(yōu)勢得到廣泛應(yīng)用。其作用機(jī)制是抵制敏感菌的正常蛋白質(zhì)合成，其中對大腸埃希桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌及葡萄菌屬等有較高的抗菌活性，對部分假單胞桿菌、不動桿菌屬等具有一定抗菌活性，對部分慶大霉素、小諾霉素和頭孢唑啉耐藥的金黃色葡萄球菌、大腸埃希桿菌和克雷伯氏肺炎桿菌，其MIC值仍在該產(chǎn)品治療劑量的血藥濃度范圍內(nèi)。對產(chǎn)生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐藥的葡萄球(MRSA)亦有一定的抗菌活性。

中國專利CN1040177C (申請?zhí)?93112412.3)公開了一種含1_N_乙基慶大霉素Cla或其鹽的制備方法及藥用制劑，并闡述了 1-N-乙基慶大霉素Cla的制備方法:第一步，將提純的慶大霉素Cla于室溫下溶于水或非質(zhì)子性有機(jī)溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等)，然后加入乙酸鈷，滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液，后保溫反應(yīng)至反應(yīng)完全，再經(jīng)732強(qiáng)酸性陽離子樹脂柱提純濃縮得3，2’，6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla;第二步，將上步得到的3，2’，6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla用乙醛進(jìn)行N-乙基化，在用硼氫化鈉還原得到3，2’，6’ -三-N-乙?；?1-N-乙基慶大霉素Cla，再用氫氧化鈉于100°C回流水解48小時得到1-N-乙基慶大霉素Cla水解溶液，經(jīng)過分別732強(qiáng)酸性陽離子樹脂柱和YPR-1I大孔樹脂柱純化，得到1-N-乙基慶大霉素Cla。將解析液減壓濃縮后加入硫酸，再于60°C用活性炭脫色，最后凍干得到1-N-乙基慶大霉素Cla硫酸鹽，重量收率為30%左右。中國專利201010132460.1,201010132963.9,201010132962.4，201010132460.1，中公開了新工藝:將溶劑換為甲醇，乙酸酐/THF用乙酸酐/三乙胺/THF代替等各個方面的改進(jìn)。薛春霞等發(fā)表的文獻(xiàn)(硫酸依替米星合成工藝的改進(jìn)，齊魯藥事.QiluPharmaceutical Affairs2005Vol.24, N0.2)中闡述了硫酸依替米星合成工藝的改進(jìn):脫乙?；Ｗo(hù)條件為100°C回流12小時，重量收率為37.3%?，F(xiàn)已公開工藝普遍存在收率較低、工藝過程繁瑣、還原和脫保護(hù)步驟分步進(jìn)行，而且脫保護(hù)時溫度高、周期長、副產(chǎn)物較多、純化難度較大等問題。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上制備方法中存在的缺點(diǎn)和不足，本發(fā)明提供一種工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，收率高，易于工業(yè)生產(chǎn)的硫酸依替米星的制備方法，本方法上保護(hù)基時選擇性更高，并將還原和脫保護(hù)兩步反應(yīng)采用“一鍋法”完成，并且反應(yīng)溫度較低，周期短，從而使得副反應(yīng)少，易于純化，降低了反應(yīng)及分離成本，使本工藝更易于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)特征是:一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，包括以下步驟:(I)將慶大霉素Cla(純度彡98%)溶于溶劑DMF或DMSO中，常溫下加入乙酸銅一水合物，形成慶大霉素Cla的銅離子配合物；然后向反應(yīng)體系中加入芐基化合物，控溫15-40°C再向反應(yīng)體系中分批加堿，加完后控溫15-40°C反應(yīng)1-4小時；所得反應(yīng)液經(jīng)脫銅處理，再注入732強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂柱中，先用水沖洗至旋光度< 0.050，再用濃度為0.2-2mol/L的氨水解析得到所需產(chǎn)物的解析液，減壓濃縮得到淡黃色油狀物化合物I ;(2)將步驟(I)所得油狀物分散于混合溶劑(甲醇、乙醇、甲苯中的一種與水的混和溶劑，二者的體積比為1:2-4)中，加入乙酸，控溫5-15°C，加入乙醛，反應(yīng)20-40分鐘(得到化合物II);然后加入催化劑Pd/C，控溫20-40°C，持續(xù)通入氫氣反應(yīng)2-5小時；(3)步驟(2)的反應(yīng)液過濾除去催化劑Pd/C，將濾液注入大孔樹脂柱純化，將所收集解析液減壓蒸干；然后加入水溶解，滴加濃硫酸至pH=5-6，室溫下用活性炭脫色，過濾，將濾液凍干得到硫酸依替米星。其中，所用原料按慶大霉素Cla的量來計:步驟(I)所用的堿為碳酸氫鈉、三乙胺等,所需量為3_4mol/mol ;所需節(jié)基化合物為芐基氯、芐基溴等，所需量為3-5m0l/m0l ;所述乙酸銅一水合物的加入量為2-3m0l/m0l ；步驟(2)中乙酸用量為0.0067-0.027mL/g ;所用Pd/C的用量為0.03-0.4g/g，優(yōu)選0.05-0.2g/g ;所用乙醛的量為0.4-0.5mL/g。`
權(quán)利要求
1.一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，包括以下步驟: (1)將純度彡98%的慶大霉素Cla溶于溶劑DMF或DMSO中，常溫下加入乙酸銅一水合物，形成慶大霉素Cla的銅離子配合物；然后向反應(yīng)體系中加入芐基化合物，控溫15-40°C再向反應(yīng)體系中分批加堿，加完后控溫15-40°C反應(yīng)1-4小時；所得反應(yīng)液經(jīng)脫銅處理，再注入732強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂柱中，先用水沖洗至旋光度< 0.050，再用濃度為0.2-2mol/L的氨水解析得到所需產(chǎn)物的解析液，減壓濃縮得到淡黃色油狀物； (2)將步驟(I)所得油狀物分散于混合溶劑中，加入乙酸，控溫5-15°C，加入乙醛，反應(yīng)20-40分鐘；然后加入催化劑Pd/C，控溫20-40°C，持續(xù)通入氫氣反應(yīng)2_5小時；所述混合溶劑為甲醇、乙醇、甲苯中的一種與水的混和溶劑，二者的體積比為1:2-4 ； (3)步驟(2)的反應(yīng)液過濾除去催化劑Pd/C，將濾液注入大孔樹脂柱純化，將所收集解析液減壓蒸干；然后加入水溶解，滴加濃硫酸至pH=5-6，室溫下用10%活性炭脫色，過濾，將濾液凍干得到硫酸依替米星。
2.如權(quán)利要求1所述的硫酸依替米星的制備方法，其特征是，以慶大霉素Cla的量計，所述步驟(I)中堿的加入量為3-4mol/mol ;芐基化合物的加入量為3-5m0l/m0l。
3.如權(quán)利要求2所述的硫酸依替米星的制備方法，其特征是，以慶大霉素Cla的量計，所述乙酸銅一水合物的加入量為2-3mol/mol。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的硫酸依替米星的制備方法，其特征是，所述步驟(O的堿為碳酸氫鈉或者三乙胺；所述芐基化合物為芐基氯或者芐基溴。
5.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的硫酸依替米星的制備方法，其特征是，以慶大霉素Cla的量計，所述步驟(2) 中乙酸用量為0.0067-0.027mL/g ;催化劑Pd/C的用量為0.03-0.4g/g ;乙醛的用量為 0.4-0.5mL/g。
6.如權(quán)利要求5所述的硫酸依替米星的制備方法，其特征是，以慶大霉素Cla的量計，催化劑Pd/C的用量為0.05-0.2g/g。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種硫酸依替米星的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該方法為將慶大霉素C1a中加入乙酸銅一水合物，形成它的銅離子配合物；然后向反應(yīng)體系中加入芐基化合物，控溫15-40℃再向反應(yīng)體系中加入堿進(jìn)行反應(yīng)；所得反應(yīng)液經(jīng)脫銅及純化處理得到淡黃色油狀物化合物Ⅰ；將所得油狀物中加入乙酸，控溫5-15℃，加入乙醛，反應(yīng)一段時間后，加入催化劑Pd/C并持續(xù)通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)液經(jīng)分離純化及酸化處理后得到硫酸依替米星。本發(fā)明采用芐基保護(hù)氨基的方法，選擇性較高；并將還原和脫保護(hù)兩步反應(yīng)采用“一鍋法”完成，并且反應(yīng)溫度較低，周期短，從而使得副反應(yīng)少，易于純化，降低了反應(yīng)及分離成本，使本工藝更易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07H1/00GK103113430SQ20131008286
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月15日
發(fā)明者張雷雷, 楊慶坤, 周先國, 李哲, 楊波勇, 吳柯, 張兆珍, 董廷華, 李保勇, 朱紹萬 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司