專利名稱：一種硫酸依替米星的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種藥物化合物的純化方法，具體涉及硫酸依替米星的一種新的純化方法。
背景技術(shù)：
硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我國(guó)科研人員自行研制的，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國(guó)家一類新藥證書(shū)的抗感染藥物。硫酸依替米星注射液適用于對(duì)其敏感的大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、變形桿菌屬、嗜血流感桿菌、綠膿桿菌和葡萄球菌等引起的各種感染。臨床研究顯示本品對(duì)以下感染有較好的療效呼吸道感染如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)肺部感染等。腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)感染如急性腎盂腎炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發(fā)作等。皮膚軟組織和其它感染如皮膚及軟組織感染，外傷、創(chuàng)傷和手術(shù)產(chǎn)后的感染及其他敏感菌感染。目前，生產(chǎn)硫酸依替米星使用的工藝均為專利報(bào)道的工藝(申請(qǐng)?zhí)?93112412. 3)。其主要步驟為慶大霉素Cla堿在溶劑中加入醋酸鈷、乙酸酐，生成3，2，， 6，-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla (Pl)，經(jīng)過(guò)提取濃縮，濃縮液通入硫化氫氣體除去鈷離子， 得到純度為90% -95%的Pl，然后加入乙醛，在0-5°C冰水浴中用還原劑氫化，得到3，2，， 6，-三-N-乙?；?I-N乙基慶大霉素Cla (P2)，經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離后得到純度較高的 P2，純度較高的P2加入IN的氫氧化鈉溶液，水解回流48小時(shí)，水解液經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到純度為90%以上的I-N-乙基慶大霉素Cla (依替米星)溶液，加酸成鹽，活性炭脫色，冷凍干燥，即得依替米星鹽。該專利報(bào)導(dǎo)的合成工藝在最終步驟無(wú)純化操作，成鹽前體物純度僅為90%左右， 導(dǎo)致成品硫酸依替米星純度低，雜質(zhì)含量高。目前，尚無(wú)關(guān)于硫酸依替米星純化方面的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)或?qū)＠?。若能找到一種硫酸依替米星的純化方法，就能提高硫酸依替米星純度、減少成品中的雜質(zhì)含量，增加硫酸依替米星制劑的臨床用藥安全，減少制劑在臨床使用時(shí)因雜質(zhì)引起的不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目在于提供一種全新的硫酸依替米星純化工藝。具體地說(shuō)，是提供一種硫酸依替米星的純化方法，該方法根據(jù)硫酸依替米星和雜質(zhì)的結(jié)晶性質(zhì)不同，將硫酸依替米星濃溶液加入到特定溶劑內(nèi)，使硫酸依替米星結(jié)晶析出的方法，得到純度較高的硫酸依替米星結(jié)晶體。使用該方法制備的硫酸依替米星，純度可達(dá)99. 7%以上。本發(fā)明的硫酸依替米星的純化方法，包括以下步驟步驟1)取依替米星溶液，濃縮得到依替米星濃縮液，步驟依替米星濃縮液，加入稀硫酸，得到硫酸依替米星濃縮液，
步驟；3)硫酸依替米星濃縮液加入活性炭，加熱，攪拌，過(guò)濾，得到硫酸依替米星精制液，步驟4)硫酸依替米星精制液加入溶劑中，攪拌，得到富含晶種的母液，步驟幻將另外一批按照步驟1-3制備的硫酸依替米星精制液加入步驟4得到的富含晶種的母液中，控制溫度，靜置，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，步驟6)硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體，步驟7)硫酸依替米星濕晶體干燥，即得高純度硫酸依替米星晶體。其中，步驟1)，依替米星溶液，濃縮到濃度為-99%。步驟2、，依替米星濃縮液，加入1 % -99 %的濃度為0. lm0l/L-18m0l/L稀硫酸調(diào)節(jié)到 PH 為 1. 0-10. 0。步驟幻，硫酸依替米星濃縮液加入-99%的活性炭，加熱到40-100°C，攪拌并保持0-3小時(shí)。步驟4)，硫酸依替米星精制液冷卻到0_20°C，以0. 01-10L/min的速度緩慢加入 1-20L的溶劑中，溶劑含有水1 % -99 %、丙酮1 % -99 %、甲醇1 % -99 %、乙醇1 % -99 %、異丙醇 1 % -99%、冰醋酸 1 % -99%、二氯甲烷 1 % -99%、三氯甲烷 1 % -99% ,DMSOl %~99%, DMFl % -99 %, DMCl % -99%、戊烷 1 % -99%、己烷 1 % -99%、辛烷 1 % -99%、環(huán)己烷 1% -99%、環(huán)己酮-99%、甲苯環(huán)己酮-99%、乙醚-99%、環(huán)氧丙烷-99%、 醋酸甲酯_99%、醋酸乙酯-99%、醋酸丙酯-99%、甲基丁酮-99%、甲基異丁酮-99%、乙二醇單甲醚-99%、乙二醇單乙醚-99%、乙二醇單丁醚
-99%、乙腈-99%、苯酚-99%，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?0_400rpm，并降溫至 0-20°C，維持 l-200min。步驟5)硫酸依替米星精制液冷卻到0_20°C，以0. 01-10L/min的速度加入富含晶種的母液中，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?0-400rpm，同時(shí)用冷卻水控制混合物的溫度，維持l-200min，靜置1_40小時(shí)，靜置過(guò)程維持0-20°C，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物。步驟6)濾液減壓蒸餾得到的溶劑課回收利用，殘留物可繼續(xù)通過(guò)吸附型大孔樹(shù)脂再次分離得到純度為90%以上的依替米星溶液。步驟7)硫酸依替米星濕晶體采用冷凍干燥或低溫真空干燥。優(yōu)選的本發(fā)明的硫酸依替米星的制備方法如下步驟1)取經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到的純度為90%以上的依替米星溶液，濃縮到濃度為35% -95%，得到依替米星濃縮液，步驟2、依替米星濃縮液，加入3% -50%的濃度為Imol/L-lOmol/L稀硫酸調(diào)節(jié)到 PH為2. 0-7. 0，得到硫酸依替米星濃縮液，步驟幻硫酸依替米星濃縮液加入-40%的活性炭，加熱到55-95°C，攪拌并保持0. 2-2小時(shí)，過(guò)濾，得到硫酸依替米星精制液，步驟4)硫酸依替米星精制液冷卻到0-15°C，以0. 05-lL/min的速度緩慢加入 5-20L的溶劑中，溶劑含有水-99%、丙酮-99%、甲醇-99%、乙醇-99%, 異丙醇 _99%、冰醋酸 -99%、二氯甲烷 -99%,DMSO1% -99%、戊烷 -99%, 己烷-99%、辛烷-99%、環(huán)己烷-99%、環(huán)己酮-99%、乙醚-99%、醋酸甲酯-99%、醋酸乙酯_99%、醋酸丙酯-99%、甲基丁酮-99%、甲基異丁酮 1% -99%、乙二醇單甲醚-99%、乙二醇單乙醚-99%、乙二醇單丁醚-99%，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?0-350rpm，并降溫至0_15°C，維持20-150min，得到富含晶種的母液，步驟5)硫酸依替米星精制液冷卻到0_15°C，以0. l-8L/min的速度加入富含晶種的母液中，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?0-300rpm，同時(shí)用冷卻水控制混合物的溫度，維持 30-200min，靜置10-40小時(shí)，靜置過(guò)程維持0_15°C，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，步驟6)硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘留物可繼續(xù)通過(guò)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到純度為90%以上的依替米星溶液，步驟7)硫酸依替米星濕晶體冷凍干燥或低溫真空干燥，即得高純度硫酸依替米星晶體。進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明的硫酸依替米星的制備方法如下步驟1)取經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到的純度為90%以上的依替米星溶液，濃縮到濃度為70% -95%，得到依替米星濃縮液，步驟2、依替米星濃縮液，加入10% -40%的濃度為5mOl/L-10mOl/L稀硫酸調(diào)節(jié)到PH為3. 0-6. 0，得到硫酸依替米星濃縮液，步驟幻硫酸依替米星濃縮液加入15 % -40 %的活性炭，加熱到65-95°C，攪拌并保持1-2小時(shí)，過(guò)濾，得到硫酸依替米星精制液，步驟4)硫酸依替米星精制液冷卻到1-10°C，以0. 1-0. 5L/min的速度緩慢加入 12-20L的溶劑中，溶劑含有水1 % -30%、丙酮1 % -30%、甲醇1 % -30%、乙醇10% -35%, 異丙醇 _30%、冰醋酸 -30%,DMSOl% -30%、己烷 -30%、乙醚 -30%、醋酸乙酯-30%、甲基丁酮-30%、甲基異丁酮-30%、乙二醇單甲醚-30%、乙二醇單乙醚_30%，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?00-350rpm，并降溫至1_10°C，維持 30-120min，得到富含晶種的母液，步驟5)硫酸依替米星精制液冷卻到1-10°C，以l-5L/min的速度加入富含晶種的母液中，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?0-200rpm，同時(shí)用冷卻水控制混合物的溫度，維持 60-120min，靜置16-32小時(shí)，靜置過(guò)程維持1_10°C，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，步驟6)硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘留物可繼續(xù)通過(guò)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到純度為90%以上的依替米星溶液，步驟7)硫酸依替米星濕晶體冷凍干燥或低溫真空干燥，即得高純度硫酸依替米星晶體。最優(yōu)選的本發(fā)明制備方法如下。步驟1)取經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到的純度為90%以上的依替米星溶液，濃縮到濃度為75%，得到依替米星濃縮液， 步驟2)加入30 %的濃度為6mol/L稀硫酸調(diào)節(jié)到PH為5. 8，得到硫酸依替米星濃縮液，步驟幻硫酸依替米星濃縮液加入30%的活性炭，加熱到70°C，攪拌并保持1小時(shí)，過(guò)濾，得到硫酸依替米星精制液，步驟4)硫酸依替米星精制液，冷卻到2°C，以0. lL/min的速度緩慢加入15L的溶
7劑中，溶劑含有丙酮21%、甲醇15%、乙醇15%、乙醚17%、醋酸乙酯20%、甲基丁酮12%， 同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣萟Orpm，并降溫至4°C，維持60min，得到富含晶種的母液。步驟幻將另外一批按照步驟1-3制備的硫酸依替米星精制液冷卻到2°C，以IL/ min的速度加入富含晶種的母液中，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?80rpm，同時(shí)用冷卻水控制混合物的溫度，維持90min，靜置32小時(shí)，靜置過(guò)程維持2V，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，步驟6)硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘留物可繼續(xù)通過(guò)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到純度為90%以上的依替米星溶液，步驟7)硫酸依替米星濕晶體冷凍干燥或低溫真空干燥，即得高純度硫酸依替米星晶體。本發(fā)明提供了一種全新的硫酸依替米星純化工藝，該方法根據(jù)硫酸依替米星和雜質(zhì)的結(jié)晶性質(zhì)不同，將硫酸依替米星濃溶液加入到特定溶劑內(nèi)，使硫酸依替米星結(jié)晶析出的方法，得到純度較高的硫酸依替米星結(jié)晶體。使用該方法制備的硫酸依替米星，純度可達(dá) 99. 7%以上，大幅度提高了硫酸依替米星成品純度、減少成品中的雜質(zhì)含量，增加了硫酸依替米星制劑的臨床用藥安全，減少了制劑在臨床使用時(shí)因雜質(zhì)引起的不良反應(yīng)。


圖1采用原專利路線生產(chǎn)的硫酸依替米星的HPLC-ELSD檢測(cè)圖譜；未使用本發(fā)明生產(chǎn)的硫酸依替米星HPLC-ELSD檢測(cè)圖譜，如圖，顯示有多個(gè)雜質(zhì)色譜峰。圖2采用本發(fā)明路線純化的硫酸依替米星的HPLC-ELSD檢測(cè)圖譜；使用本發(fā)明生產(chǎn)的硫酸依替米星HPLC-ELSD檢測(cè)圖譜，如圖，雜質(zhì)色譜峰數(shù)量明顯減少，大小明顯減小。
具體實(shí)施例方式通過(guò)以下具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1、本發(fā)明的制備方法取經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到的純度為90%以上的依替米星溶液，濃縮到濃度為 75%，得到依替米星濃縮液，加入30%的濃度為6mol/L稀硫酸調(diào)節(jié)到PH為5. 8，得到硫酸依替米星濃縮液，加入30%的活性炭，加熱到70°C，攪拌并保持1小時(shí)，過(guò)濾，得到硫酸依替米星精制液，冷卻到2°C，以0. lL/min的速度緩慢加入15L的溶劑中，溶劑含有丙酮21%、 甲醇15%、乙醇15%、乙醚17%、醋酸乙酯20%、甲基丁酮12%，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣萟Orpm，并降溫至4°C，維持60min，得到富含晶種的母液。硫酸依替米星精制液冷卻到 2°C,以lL/min的速度加入富含晶種的母液中，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?80rpm，同時(shí)用冷卻水控制混合物的溫度，維持90min，靜置32小時(shí)，靜置過(guò)程維持2V，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，將硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘留物可繼續(xù)通過(guò)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到純度為90%以上的依替米星溶液。 硫酸依替米星濕晶體冷凍干燥或低溫真空干燥，即得高純度硫酸依替米星晶體。實(shí)施例2、本發(fā)明的制備方法取經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到的純度為90%以上的依替米星溶液，濃縮到濃度為 72%，得到依替米星濃縮液，加入33%的濃度為7mol/L稀硫酸調(diào)節(jié)到PH為5. 9，得到硫酸
8依替米星濃縮液，加入33%的活性炭，加熱到75°C，攪拌并保持1. 5小時(shí)，過(guò)濾，得到硫酸依替米星精制液，冷卻到4°C，以0. 5L/min的速度緩慢加入18L的溶劑中，溶劑含有水5%、丙酮15%、甲醇10%、乙醇20%、異丙醇17%、己烷21 %、乙醚12%，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?00rpm，并降溫至4°C，維持90min，得到富含晶種的母液。硫酸依替米星精制液冷卻到4°C，以3L/min的速度加入富含晶種的母液中，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?00rpm，同時(shí)用冷卻水控制混合物的溫度，維持120min，靜置16小時(shí)，靜置過(guò)程維持4°C，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，將硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘留物可繼續(xù)通過(guò)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到純度為90%以上的依替米星溶液。硫酸依替米星濕晶體冷凍干燥或低溫真空干燥，即得高純度硫酸依替米星晶體。實(shí)施例3、本發(fā)明的制備方法取經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到的純度為90%以上的依替米星溶液，濃縮到濃度為 70%，得到依替米星濃縮液，加入30%的濃度為5mol/L稀硫酸調(diào)節(jié)到PH為4. 5，得到硫酸依替米星濃縮液，加入40%的活性炭，加熱到90°C，攪拌并保持2小時(shí)，過(guò)濾，得到硫酸依替米星精制液，冷卻到6°C，以0. 3L/min的速度緩慢加入20L的溶劑中，溶劑含有水8%、丙酮 15%、甲醇15%、乙醇10%、異丙醇12%、乙醚15%、甲基丁酮10%、乙二醇單甲醚15%，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?50rpm，并降溫至6°C，維持120min，得到富含晶種的母液。硫酸依替米星精制液冷卻到6°C，以5L/min的速度加入富含晶種的母液中，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?0rpm，同時(shí)用冷卻水控制混合物的溫度，維持90min，靜置16小時(shí)，靜置過(guò)程維持 60C，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，將硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘留物可繼續(xù)通過(guò)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到純度為90% 以上的依替米星溶液。硫酸依替米星濕晶體冷凍干燥或低溫真空干燥，即得高純度硫酸依替米星晶體。實(shí)施例4、本發(fā)明的制備方法取經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到的純度為90%以上的依替米星溶液，濃縮到濃度為 80%，得到依替米星濃縮液，加入20%的濃度為5mol/L稀硫酸調(diào)節(jié)到PH為5. 5，得到硫酸依替米星濃縮液，加入35%的活性炭，加熱到85°C，攪拌并保持1. 5小時(shí)，過(guò)濾，得到硫酸依替米星精制液，冷卻到1°C，以0. lL/min的速度緩慢加入15L的溶劑中，溶劑含有水10%、 丙酮13%、乙醇35%、異丙醇12%、己烷20%、乙醚10%，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?350rpm，并降溫至1°C，維持30min，得到富含晶種的母液。硫酸依替米星精制液冷卻到1°C， 以lL/min的速度加入富含晶種的母液中，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?0rpm，同時(shí)用冷卻水控制混合物的溫度，維持60min，靜置32小時(shí)，靜置過(guò)程維持1 °C，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，將硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘留物可繼續(xù)通過(guò)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到純度為90%以上的依替米星溶液。硫酸依替米星濕晶體冷凍干燥或低溫真空干燥，即得高純度硫酸依替米星晶體。
權(quán)利要求
1.一種硫酸依替米星的純化方法，其特征在于，包括以下步驟 步驟1)取依替米星溶液，濃縮得到依替米星濃縮液，步驟2、依替米星濃縮液，加入稀硫酸，得到硫酸依替米星濃縮液，步驟幻硫酸依替米星濃縮液加入活性炭，加熱，攪拌，過(guò)濾，得到硫酸依替米星精制液，步驟4)硫酸依替米星精制液加入溶劑中，攪拌，得到富含晶種的母液， 步驟幻將另外一批按照步驟1-3制備的硫酸依替米星精制液加入步驟4得到的富含晶種的母液中，控制溫度，靜置，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，步驟6)硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體， 步驟7)硫酸依替米星濕晶體干燥，即得高純度硫酸依替米星晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中， 步驟1)，依替米星溶液，濃縮到濃度為-99%，步驟2、，依替米星濃縮液，加入1 % -99%的濃度為0. lmol/L-18mol/L稀硫酸調(diào)節(jié)到 PH 為 1. 0-10. 0，步驟幻，硫酸依替米星濃縮液加入1 % -99 %的活性炭，加熱到40-100°C，攪拌并保持0-3小時(shí)，步驟4)，硫酸依替米星精制液冷卻到0-20°C，以0. 01-10L/min的速度緩慢加入1-20L 的溶劑中，溶劑含有水_99%、丙酮-99%、甲醇-99%、乙醇-99%、異丙醇 1% -99%、冰醋酸 -99%、二氯甲烷 -99%、三氯甲烷 -99%, DMSOl % -99%, DMFl % -99%, DMCl % -99%、戊烷 -99%、己烷 -99%、辛烷 -99%、環(huán)己烷 1% -99%、環(huán)己酮-99%、甲苯環(huán)己酮-99%、乙醚-99%、環(huán)氧丙烷-99%, 醋酸甲酯-99%、醋酸乙酯-99%、醋酸丙酯-99%,甲基丁酮-99%、甲基異丁酮-99%、乙二醇單甲醚-99%、乙二醇單乙醚-99%、乙二醇單丁醚 -99%、乙腈-99%、苯酚-99%，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?0_400rpm，并降溫至 0-20°C，維持 l-200min，步驟5)硫酸依替米星精制液冷卻到0-20°C，以0. 01-10L/min的速度加入富含晶種的母液中，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?0-400rpm，同時(shí)用冷卻水控制混合物的溫度，維持1-200min，靜置1_40小時(shí)，靜置過(guò)程維持0-20°C，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，步驟6)濾液減壓蒸餾得到的溶劑課回收利用，殘留物可繼續(xù)通過(guò)吸附型大孔樹(shù)脂再次分離得到純度為90%以上的依替米星溶液，步驟7)硫酸依替米星濕晶體采用冷凍干燥或低溫真空干燥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)，純度為90%以上的依替米星溶液是經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到，并濃縮至一定濃度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟幻，依替米星濃縮液，加入一定比例的一定濃度的稀硫酸調(diào)節(jié)到一定的PH，得到硫酸依替米星濃縮液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟幻，硫酸依替米星濃縮液加入一定比例的活性炭，加熱到一定溫度，攪拌并保持一定時(shí)間，過(guò)濾。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4)，硫酸依替米星精制液冷卻到一定溫度，以一定速度緩慢加入一定量的溶劑中，同時(shí)不斷攪拌，維持一定攪拌速度，并降溫至一定溫度，維持一定時(shí)間，得到富含晶種的母液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4)，溶劑含有水、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、冰醋酸、二氯甲烷、三氯甲烷、DMS0、DMF、DMC、戊烷、己烷、辛烷、環(huán)己烷、環(huán)己酮、甲苯環(huán)己酮、乙醚、環(huán)氧丙烷、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、甲基丁酮、甲基異丁酮、 乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、乙腈、苯酚。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟幻中硫酸依替米星精制液冷卻到一定溫度后，以一定速度加入富含晶種的母液中，同時(shí)不斷攪拌，維持一定攪拌速度，同時(shí)用冷卻水控制混合物的溫度，維持一定時(shí)間，靜置一定時(shí)間，靜置過(guò)程維持一定溫度。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟6)中硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘留物可繼續(xù)通過(guò)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到純度為90%以上的依替米星溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟7)中硫酸依替米星濕晶體采用低溫干燥。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1)取經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到的純度為90%以上的依替米星溶液，濃縮到濃度為35% -95%，得到依替米星濃縮液，步驟2)依替米星濃縮液，加入3% -50%的濃度為Imol/L-lOmol/L稀硫酸調(diào)節(jié)到PH 為2. 0-7. 0，得到硫酸依替米星濃縮液，步驟幻硫酸依替米星濃縮液加入1 % -40 %的活性炭，加熱到55-95°C，攪拌并保持 0. 2-2小時(shí)，過(guò)濾，得到硫酸依替米星精制液，步驟4)硫酸依替米星精制液冷卻到0-15°C，以0. 05-lL/min的速度緩慢加入5-20L 的溶劑中，溶劑含有水_99%、丙酮-99%、甲醇-99%、乙醇-99%、異丙醇 1% -99%、冰醋酸 -99%、二氯甲烷 -99%, DMSOl % -99%、戊烷 -99%、己烷 1% -99%、辛烷-99%、環(huán)己烷-99%、環(huán)己酮-99%、乙醚-99%、醋酸甲酯-99%、醋酸乙酯-99%、醋酸丙酯-99%、甲基丁酮-99%、甲基異丁酮 1% -99%、乙二醇單甲醚-99%、乙二醇單乙醚-99%、乙二醇單丁醚-99%，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?0-350rpm，并降溫至0_15°C，維持20-150min，得到富含晶種的母液，步驟5)硫酸依替米星精制液冷卻到0-15°C，以0. l-8L/min的速度加入富含晶種的母液中，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?0-300rpm，同時(shí)用冷卻水控制混合物的溫度，維持 30-200min，靜置10-40小時(shí)，靜置過(guò)程維持0_15°C，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，步驟6)硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘留物可繼續(xù)通過(guò)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到純度為90%以上的依替米星溶液，步驟7)硫酸依替米星濕晶體冷凍干燥或低溫真空干燥，即得高純度硫酸依替米星晶體。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1)取經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到的純度為90%以上的依替米星溶液，濃縮到濃度為70% -95%，得到依替米星濃縮液，步驟2)依替米星濃縮液，加入10% -40%的濃度為5mOl/L-10mOl/L稀硫酸調(diào)節(jié)到PH 為3. 0-6. 0，得到硫酸依替米星濃縮液，步驟幻硫酸依替米星濃縮液加入15% -40%的活性炭，加熱到65-95°C，攪拌并保持 1-2小時(shí)，過(guò)濾，得到硫酸依替米星精制液，步驟4)硫酸依替米星精制液冷卻到1-10°C，以0. 1-0. 5L/min的速度緩慢加入12-20L 的溶劑中，溶劑含有水_30%、丙酮-30%、甲醇-30%、乙醇10% -35%、異丙醇 -30%、冰醋酸 -30%, DMSOl % -30%、己烷 -30%、乙醚 -30%、醋酸乙酯-30%、甲基丁酮-30%、甲基異丁酮-30%、乙二醇單甲醚-30%、乙二醇單乙醚-30%，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?00-350rpm，并降溫至1_10°C，維持 30-120min，得到富含晶種的母液，步驟5)硫酸依替米星精制液冷卻到1-10°C，以l-5L/min的速度加入富含晶種的母液中，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?0-200rpm，同時(shí)用冷卻水控制混合物的溫度，維持 60-120min，靜置16-32小時(shí)，靜置過(guò)程維持1_10°C，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，步驟6)硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘留物可繼續(xù)通過(guò)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到純度為90%以上的依替米星溶液，步驟7)硫酸依替米星濕晶體冷凍干燥或低溫真空干燥，即得高純度硫酸依替米星晶體。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 步驟1)取經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到的純度為90%以上的依替米星溶液，濃縮到濃度為75%，得到依替米星濃縮液，步驟2)加入30 %的濃度為6mol/L稀硫酸調(diào)節(jié)到PH為5. 8，得到硫酸依替米星濃縮液， 步驟幻硫酸依替米星濃縮液加入30%的活性炭，加熱到70°C，攪拌并保持1小時(shí)，過(guò)濾，得到硫酸依替米星精制液，步驟4)硫酸依替米星精制液，冷卻到2°C，以0. lL/min的速度緩慢加入15L的溶劑中， 溶劑含有丙酮21%、甲醇15%、乙醇15%、乙醚17%、醋酸乙酯20%、甲基丁酮12%，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣萟Orpm，并降溫至4°C，維持60min，得到富含晶種的母液，步驟5)將另外一批按照步驟1-3制備的硫酸依替米星精制液冷卻到2°C，以lL/min的速度加入富含晶種的母液中，同時(shí)不斷攪拌，維持?jǐn)嚢杷俣?80rpm，同時(shí)用冷卻水控制混合物的溫度，維持90min，靜置32小時(shí)，靜置過(guò)程維持2°C，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，步驟6)硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘留物可繼續(xù)通過(guò)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到純度為90%以上的依替米星溶液，步驟7)硫酸依替米星濕晶體冷凍干燥或低溫真空干燥，即得高純度硫酸依替米星晶體。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種硫酸依替米星的純化方法，本發(fā)明的硫酸依替米星的純化方法，包括以下步驟步驟1)取依替米星溶液，濃縮得到依替米星濃縮液，步驟2)依替米星濃縮液，加入稀硫酸，得到硫酸依替米星濃縮液，步驟3)硫酸依替米星濃縮液加入活性炭，加熱，攪拌，過(guò)濾，得到硫酸依替米星精制液，步驟4)硫酸依替米星精制液加入溶劑中，攪拌，得到富含晶種的母液，步驟5)將另外一批按照步驟1-3制備的硫酸依替米星精制液加入步驟4得到的富含晶種的母液中，控制溫度，靜置，得到硫酸依替米星結(jié)晶混合物，步驟6)硫酸依替米星混合物搗碎過(guò)濾，得到硫酸依替米星濕晶體，步驟7)硫酸依替米星濕晶體干燥，即得高純度硫酸依替米星晶體。
文檔編號(hào)C07H1/06GK102432645SQ201010296899
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2010年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月29日
發(fā)明者吳凌云 申請(qǐng)人:無(wú)錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司, 江西濟(jì)民可信集團(tuán)有限公司