專利名稱：一種以酸性離子液體為催化劑制備1,4-二氫吡啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備1，4-二氫吡啶的方法，具體涉及一種由苯甲醛、丙炔酸酯和胺化合物為原料，利用酸性離子液體為催化劑，在無(wú)溶劑條件下制備1，4-二氫吡啶的方法。
背景技術(shù)：
I, 4- 二氫吡啶是一種重要的雜環(huán)化合物，其具有良好的生理活性，在生物、醫(yī)藥等方面有著廣泛的應(yīng)用。目前，臨床上已經(jīng)用于神經(jīng)保護(hù)、抗血小板凝聚、血管擴(kuò)張、糖尿病、帕金森疾病的抗腦萎縮劑、腫瘤治療的化療劑、抗高血壓、心絞痛等。鑒于，其諸多的顯著藥理活性，對(duì)于1，4-二氫吡啶的研究引起了國(guó)內(nèi)外科研人員的關(guān)注。1，4_ 二氫吡啶，通常采用Hantzsch法制備得到，即芳醛、乙酰乙酸乙酯、濃氨水，在乙醇中回流得到。該方法存在反映時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)率低以及濃氨水的操作不便性。TomyChennat等人,對(duì)Hantzsch合成法進(jìn)行了改進(jìn),他們采用苯甲醒、丙炔酸乙酯、醋酸銨或節(jié)胺為原料，以醋酸為溶劑，水浴中加熱，得到1，4-二氫吡啶。該方法，雖然可以較好產(chǎn)率得到1，4-二氫吡啶，但醋酸的刺激性和揮發(fā)性，增加了工藝操作的不便，同時(shí)還可造成對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的腐蝕。因此，尋找一種簡(jiǎn)便、有效的合成1，4- 二氫吡啶的方法顯得十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種成本低、污染小、反應(yīng)時(shí)間短、收率高的，以酸性離子液體為催化劑制備1，4- 二氫吡啶的方法。本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下
以如式(I)所述的胺類化合物、式(II)所述的丙炔酸酯化合物和式(III)所述的苯甲醛化合物為原料，原料物質(zhì)的量比為1:2 4:1，在酸性離子液體催化下，反應(yīng)溫度為50-100°C，反應(yīng)O. 5 2小時(shí)，反應(yīng)液分離處理得到式(IV)所示的1，4- 二氫吡啶；
式中，胺類化合物⑴為NH4HCO3, (NH4)2CO3, NH4OAc, (NH4) 2S04，NH4Cl中的一種；取代基R1為甲基，乙基中的一種；取代基R2為氧，經(jīng)基，素，輕基，燒氧基或乙氧擬基中一種。本發(fā)明所述1，4- 二氫吡啶合成方法的反應(yīng)方程式如下
本發(fā)明所述的式⑴的胺類化合物為NH4HCO3, (NH4)2CO3, NH4OAc, (NH4)2S04，NH4Cl中的一種，優(yōu)選為NH4HCO3, (NH4)2CO3, NH4OAc中的一種；(II)所述的丙炔酸酯化合物中，取代基R1為甲基，乙基中的一種，優(yōu)選為甲基；(III)所述的苯甲醛化合物中，取代基R2為氫，烴基，鹵素，羥基，烷氧基或乙氧羰基中一種，優(yōu)選為氫，甲基，氯，溴，羥基，甲氧基，乙氧羰基的一種。本發(fā)明所述的式⑴的胺類化合物、式(II)所述的丙炔酸酯化合物、式(III)所述的苯甲醛化合物的物質(zhì)的量的比為1:2 4 :1，優(yōu)選為1:2 3 :1。本發(fā)明所述的反應(yīng)溫度為5(Tl00°C，優(yōu)選為6(T80°C ;反應(yīng)時(shí)間O. 5 2小時(shí)，優(yōu)選O. 5 I小時(shí)。
本發(fā)明所述酸性離子液體為式(V)所示的1-乙酸-3-甲基咪唑鹽化合物；式中，X ■為氯負(fù)離子，溴負(fù)離子，碘負(fù)離子，四氟硼酸根，六氟硼酸根，對(duì)甲磺酸根，十二烷基磺酸根，硝酸根，醋酸根中的一種，優(yōu)選氯負(fù)離子，溴負(fù)離子，四氟硼酸根，六氟硼酸根中的一種；酸性離子液體的催化劑量為苯甲醛化合物質(zhì)量的5 40%，優(yōu)選1(Γ30%。本發(fā)明所述分離處理步驟為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻，倒入f 5倍體積的冰水中，抽濾，洗滌，干燥可得式(IV)所示的1,4-二氫吡啶，酸性離子液體經(jīng)減壓蒸餾脫水、干燥后重復(fù)使用。酸性離子液體減壓蒸餾脫水的真空度為O.1MPa，溫度為70°C。本發(fā)明的具體操作步驟
以如式(I)所述的胺類化合物、式(II)所述的丙炔酸酯化合物和式(III)所述的苯甲醛化合物為原料，原料物質(zhì)的量比為1:2 4 :1，在酸性離子液體催化下，酸性離子液體的催化劑量為苯甲醛化合物(III)質(zhì)量的5 40%，反應(yīng)溫度為50-100°C，反應(yīng)O. 5 2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻，倒入Γ5倍體積的冰水中，抽濾，洗滌，干燥可得式(IV)所示的1，4-二氫吡啶。酸性離子液體在真空度為O.1MPa，溫度為70°C條件下，經(jīng)減壓蒸餾脫水、干燥后重復(fù)使用。采用本發(fā)明所述的制備方法制得1，4-二氫吡啶的收率可達(dá)到85%以上，產(chǎn)品純度聞。采用本發(fā)明方法具有以下有益效果
(1)制備過(guò)程中沒有使用任何溶劑，方法環(huán)保；
(2)以酸性離子液體為催化劑，可循環(huán)使用、降低生產(chǎn)的成本以及減少對(duì)環(huán)境的污染；` (3)反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)物易于分離，產(chǎn)品質(zhì)良好、收率高。


圖1是胺類化合物的結(jié)構(gòu)通式(I) 圖2是丙炔酸酯化合物的結(jié)構(gòu)通式(II) 圖3是苯甲醛化合物的結(jié)構(gòu)通式(III) 圖4是1，4- 二氫吡啶的結(jié)構(gòu)通式(IV) 圖5是1，4- 二氫吡啶合成方法的反應(yīng)方程式 圖6是酸性離子液體的結(jié)構(gòu)通式(V)圖。
具體實(shí)施例方式下面以具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此
實(shí)施例1
將醋酸按(7. 7g，IOOmmol)、丙塊酸甲酉旨(16. 8g, 200mmol)和苯甲醒(10. 6g, IOOmmol)充分混合，1-乙酸-3-甲基咪唑氯鹽(1.1g)作催化劑，在50°C反應(yīng)1. O小時(shí)，冷卻，倒入冰水30ml冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物25. 5g，收率93. 5%。實(shí)施例2
將碳酸氫銨(7. 9g, IOOmmol)、丙炔酸甲酯(25. 2g, 300mmol)和對(duì)甲基苯甲醒(12. Og,IOOmmol)充分混合，1_乙酸_3_甲基咪唑溴鹽(2. 4g)作催化劑，在80°C反應(yīng)O. 5小時(shí)，冷卻，倒入冰水IOOml冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物25. 6g，收率89. 2%。
實(shí)施例3
將碳酸氫銨(7. 9g, 1OOmmoI)、丙炔酸甲酯(16. 8g, 200mmol)和間甲氧基苯甲醒(13. 6g，IOOmmoI)充分混合，1-乙酸_3_甲基咪唑溴鹽(O. 7g)作催化劑，在70°C反應(yīng)1. O小時(shí)，冷卻，倒入冰水150ml冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物27. 5g，收率91. 0%。實(shí)施例4
將碳酸銨(9. 6g, 1OOmmol)、丙炔酸甲酉旨(16. 8g, 200mmol)和對(duì)甲氧基苯甲醒(13. 6g,IOOmmoI)充分混合，1-乙酸-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽(1. 4g)作催化劑，在70°C反應(yīng)1. O小時(shí)，冷卻，倒入冰水IlOml冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物27. Og，收率89. 3%。實(shí)施例5
將醋酸銨(7. 7g，1OOmmoI)、丙炔酸甲酯(33. 6g，400mmol)和對(duì)氯苯甲醛(14.1g,IOOmmol)充分混合，1_乙酸_3_甲基咪唑六氟硼酸鹽(2. 8g)作催化劑，在90°C反應(yīng)1. O小時(shí)，冷卻，倒入冰水250ml冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物26. 6g，收率86. 4%。實(shí)施例6
將氯化銨(5. 4g, 1OOmmol)、丙炔酸乙酯(19. 6g, 200mmol)和對(duì)溴苯甲醒(18. 5g,IOOmmoI)充分混合，1-乙酸-3-甲基咪唑六氟硼酸鹽(5. 6g)作催化劑，在90°C反應(yīng)1. O小時(shí)，冷卻，倒入冰水200ml冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物32. 4g，收率85. 2%。實(shí)施例7
將碳酸氫銨(7. 9g, 1OOmmol)、丙炔酸乙酉旨(29. 4g, 300mmol)和對(duì)輕基苯甲醒(12. 2g,IOOmmoI)充分混合，1-乙酸-3-甲基咪唑十二烷基磺酸鹽(3. 7g)作催化劑，在100°C反應(yīng)
O.5小時(shí)，冷卻，倒入冰水150ml冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物27. 9g，收率88. 0%。實(shí)施例8
將硫酸銨(13. 2g, 1OOmmol)、丙炔酸甲酯(25. 2g, 300mmol)和對(duì)甲氧羰基苯甲醒(16. 4g, IOOmmol)充分混合，1_乙酸_3_甲基咪唑硝酸鹽(4. 9g)作催化劑，在70°C反應(yīng)1. O小時(shí)，冷卻，倒入冰水200ml冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物30. Og,收率90. 6%。實(shí)施例9
將醋酸銨(7. 7g, 1OOmmol)、丙炔酸乙酯(19. 6g, 200mmol)和鄰甲氧基苯甲醒(13. 6g,IOOmmoI)充分混合，1-乙酸-3-甲基咪唑氯鹽(1. 6g)作催化劑，在60°C反應(yīng)1. O小時(shí)，冷卻，倒入冰水IOOml冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物26. 3g，收率86. 8%。實(shí)施例10
將碳酸氫銨(7. 9g, 1OOmmol)、丙炔酸乙酉旨(29. 4g, 300mmol)和對(duì)甲基苯甲醒(12. Og,IOOmmol)充分混合，1-乙酸_3_甲基咪唑?qū)谆撬猁}(3. 6g)作催化劑，在80°C反應(yīng)O. 5小時(shí)，冷卻，倒入冰水IOOml冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物27. 9g，收率92. 3%。實(shí)施例11
將碳酸氫銨(7. 9g, 1OOmmol)、丙炔酸甲酯(16. 8g, 200mmol)和鄰氯苯甲醒(14.1g,IOOmmol)充分混合，1_乙酸_3_甲基咪唑四氟硼酸鹽(2. 8g)作催化劑，在60°C反應(yīng)1. O小時(shí)，冷卻，倒入冰水IOOml冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物26. 9g，收率87. 5%。實(shí)施例12
將醋酸銨(7. 7g, 1OOmmoI)、丙炔酸甲酯(33. 6g, 400mmol)和間乙氧羰基苯甲醒(17. 8g，IOOmmoI)充分混合，1-乙酸-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽(O. 9g)作催化劑，在70°C反應(yīng)1. O小時(shí)，冷卻，
倒入冰水200ml冰水中，抽濾，洗滌，干燥，得產(chǎn)物30. 5g，收率88. 3%。
權(quán)利要求
1.一種以酸性離子液體為催化劑制備1，4_ 二氫吡啶的方法，其特征在于以如式(I)所述的胺類化合物、式(II)所述的丙炔酸酯化合物和式(III)所述的苯甲醛化合物為原料，原料物質(zhì)的量比為1:2 4 :1，在酸性離子液體催化下，反應(yīng)溫度為50-100°C，反應(yīng)O.5 2小時(shí),反應(yīng)液分離處理得到式(IV)所示的1，4- 二氫吡啶；
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于胺類化合物⑴為NH4HCO3,(NH4)2CO3, NH4OAc中的一種；取代基R1為甲基；取代基R2為氫，甲基，氯，溴，羥基，甲氧基，乙氧羰基中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于胺類化合物(I)、所述的丙炔酸酯化合物(II)和苯甲醛化合物(III)的物質(zhì)的量比為1:2 3 :1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為60 80°C，反應(yīng)時(shí)間O.5 I小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于所述酸性離子液體為式(V)所示的1-乙酸-3-甲基咪唑鹽化合物；式中，X_為氯負(fù)離子，溴負(fù)離子，碘負(fù)離子，四氟硼酸根，六氟硼酸根，對(duì)甲磺酸根，十二烷基磺酸根，硝酸根，醋酸根中的一種；酸性離子液體的催化劑量為苯甲醛化合物質(zhì)量的5 40%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述酸性離子液體為式(V)所示的1-乙酸-3-甲基咪唑鹽化合物，其中，X_為氯負(fù)離子，溴負(fù)離子，四氟硼酸根，六氟硼酸根中的一種；酸性離子液體的催化劑量為苯甲醛化合物質(zhì)量的1(Γ30%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，所述的分離處理步驟為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻，倒入Γ5倍體積的冰水中，抽濾，洗滌，干燥可得式(IV)所示的1，4-二氫吡啶，酸性離子液體經(jīng)減壓蒸餾脫水、干燥后重復(fù)使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，酸性離子液體減壓蒸餾脫水的真空度為O.1MPa,溫度為70。。。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，以酸性離子液體為催化劑制備1，4_二氫吡啶的方法，其特征在于，以如式(I)所述的胺類化合物、式(II)所述的丙炔酸酯化合物和式(III)所述的苯甲醛化合物為原料，原料物質(zhì)的量比為1:2 3 :1，在酸性離子液體催化下，酸性離子液體的催化劑量為苯甲醛化合物(III)質(zhì)量的1(Γ30%，反應(yīng)溫度為60 80°C，反應(yīng)O. 5 i小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻，倒入r5倍體積的冰水中，抽濾，洗滌，干燥可得式(IV)所示的1，4-ニ氫吡啶，酸性離子 液體在真空度為0.1MPa，溫度為70°C條件下，經(jīng)減壓蒸餾脫水、干燥后重復(fù)使用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以酸性離子液體為催化劑制備1,4-二氫吡啶的方法，在無(wú)溶劑條件下，以如式(I)所示的胺類化合物、式(II)所述的丙炔酸酯化合物和式(III)所述的苯甲醛化合物為原料，原料物質(zhì)的量比為12～41，在酸性離子液體催化下，反應(yīng)溫度為50～100℃，反應(yīng)0.5～2小時(shí)，反應(yīng)液分離處理得到式(IV)所示的1,4-二氫吡啶。該方法，制備過(guò)程中不使用任何溶劑，從而簡(jiǎn)便了操作過(guò)程，降低了成本；所使用的催化劑為酸性離子液體，可循環(huán)使用，工藝過(guò)程對(duì)環(huán)境友好；反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)物易于分離，產(chǎn)品質(zhì)良好、收率高。
文檔編號(hào)C07D211/90GK103044315SQ20131001068
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月12日
發(fā)明者何敬宇, 劉斯婕, 楊凱, 王曉霞, 高翔, 師維康, 安文墨, 田競(jìng)超 申請(qǐng)人:石家莊學(xué)院