1-棕櫚酰-3-乙?;视偷闹苽浞椒笆褂闷渲苽?-棕櫚酰-2-亞油酰基-3-乙?;视?...的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了即使無(wú)需使用柱色譜純化過(guò)程也可以制備高純度且高產(chǎn)率的1-棕櫚酰-3-乙?;视偷姆椒ㄒ约皩⑵溆米麝P(guān)鍵中間體來(lái)制備高純度且高產(chǎn)率的1-棕櫚酰-2-亞油?;?3-乙?;视偷姆椒āK?-棕櫚酰-3-乙?;视偷闹苽浞椒?,包括以下步驟:使作為外消旋化合物或光學(xué)活性的化合物、說(shuō)明書(shū)中由式2表示的1-棕櫚酰甘油與乙?;瘎┓磻?yīng)而形成包含作為外消旋化合物或光學(xué)活性的化合物、說(shuō)明書(shū)中由式1表示的1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油的反應(yīng)混合物;以及通過(guò)在具有5至7個(gè)碳原子的飽和烴溶劑中使所述反應(yīng)混合物結(jié)晶而分離所述光學(xué)活性的1-棕櫚酰-3-乙?;视?。
【專(zhuān)利說(shuō)明】1-棕櫚酰-3-乙?;视偷闹苽浞椒笆褂闷渲苽?-棕櫚酰-2-亞油酰基-3-乙?;视偷姆椒?br>
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油的制備方法及使用其制備1-棕櫚酰-2-亞油?;?3-乙酰基甘油的方法,特別地,涉及無(wú)需進(jìn)行使用柱色譜的純化過(guò)程、即可制備高純度且高產(chǎn)率的1-棕櫚酰-3-乙?;视偷姆椒ㄒ约皩?-棕櫚酰-3-乙?;视陀米麝P(guān)鍵中間體來(lái)制備高純度且高產(chǎn)率的1-棕櫚酰-2-亞油?;?3-乙酰基甘油的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]外消旋-1-棕櫚酰-2-亞油?;?3-乙酰基甘油(rac-l-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol)作為鹿鸞的一種成分,已知為可從鹿鸞的氯仿提取物中提取的、可顯示出造血干細(xì)胞和血小板前驅(qū)細(xì)胞增殖促進(jìn)活性的活性成分中活性最強(qiáng)的成分之一(參見(jiàn)韓國(guó)注冊(cè)專(zhuān)利第10-0283010號(hào))。在韓國(guó)注冊(cè)專(zhuān)利第10-0291743號(hào)中,公開(kāi)了獲得所述外消旋-1-棕櫚酰-2-亞油酰基-3-乙?;视偷囊韵聝煞N合成方法:Ca)從甘油合成,或者(b)通過(guò)磷脂酰膽堿的乙酰解反應(yīng)。然而,所述方法(a)完全沒(méi)有區(qū)域選擇性,而是通過(guò)柱色譜分離甘油與棕櫚酸的反應(yīng)產(chǎn)物中的1-棕櫚酰甘油,使分離的1-棕櫚酰甘油再次依次進(jìn)行乙?;磻?yīng)后通過(guò)柱色譜分離、進(jìn)行亞油?;磻?yīng)后通過(guò)柱色譜分離等的過(guò)程而獲得作為目標(biāo)化合物的外消旋-1-棕櫚酰-2-亞油酰基-3-乙?;视?;因?yàn)樗龇椒o(wú)區(qū)域選擇性、在每個(gè)步驟中都通過(guò)柱色譜對(duì)化合物進(jìn)行分離并提純,所以其缺點(diǎn)為產(chǎn)率非常低(從甘油的產(chǎn)率約為3.21%)。甚至是,在所述方法(a)中,作為利用N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(N, N’-dicyclohexylcarbodiimide:DCC)的 Steglich 酯化反應(yīng)(Steglichesterification),將在DCC和羧酸的加合物中發(fā)生?;苿?dòng)的副反應(yīng),并因此需要以I當(dāng)量的單位、大量使用昂貴 的4- 二甲氨基吡唳(4-dimethylaminopyridine:DMAP)作為催化劑來(lái)抑制這種副反應(yīng)。然而,這也無(wú)法完全消除這種副反應(yīng),并且會(huì)生成作為副產(chǎn)物的二環(huán)己基脲(dicyclohexyIurea),因此具有通過(guò)過(guò)濾及萃取難以完全將其去除的缺點(diǎn)。
[0003]通常,甘油的I號(hào)、2號(hào)位具有相互不同的脂肪酸的酯基,并且區(qū)域選擇性地在3號(hào)位合成包含乙酰基的甘油衍生物時(shí),可以通過(guò)多種已知的方法位置可選地將酯基引入甘油的I號(hào)位后,對(duì)反應(yīng)性比2號(hào)位的羥基更強(qiáng)的3號(hào)位的羥基進(jìn)行保護(hù),然后將酯基引入2號(hào)位。然而,上述方法雖然可以位置可選地將酯基引入甘油的1、2、3號(hào)位,但是在去除甘油的3號(hào)位的保護(hù)基以將衍生物引入3號(hào)位時(shí),會(huì)非常頻繁地發(fā)生2號(hào)位的酯基轉(zhuǎn)移至3號(hào)位的現(xiàn)象(參見(jiàn)J.0rg.Chem.,52 (22),4973~4977,1987)。此外,因?yàn)樾枰氡Wo(hù)基而進(jìn)行脫保護(hù)等,從而產(chǎn)生合成步驟變長(zhǎng)的缺點(diǎn)。
[0004]然而,在從甘油的I號(hào)位包含脂肪酸的酯基、在3號(hào)位包含乙?;母视脱苌?,例如,如下式I所表示的1-棕櫚酰-3-乙?;视?l-palmitoyl-3-acetylglycerol)合成1-掠櫚酸-2-亞油酸基-3-乙酸基甘油(1-palmitoy 1-2-1 inoIeoy 1-3-acetyIglyceroI)時(shí),可以克服上述缺點(diǎn),因此需要以純的形態(tài)合成外消旋的或光學(xué)活性的1-棕櫚酰-3-乙
?;视汀0005][式I]
[0006]
【權(quán)利要求】
1.1-棕櫚酰-3-乙?;视偷闹苽浞椒?,包括以下步驟: 通過(guò)使如下式2所表示的1-棕櫚酰甘油與乙?;瘎┓磻?yīng)而形成包含如下式I所表示的1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油的反應(yīng)混合物;以及 通過(guò)在具有5至7個(gè)碳原子的飽和烴溶劑中使所述反應(yīng)混合物結(jié)晶而分離所述光學(xué)活性的1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油, [式I]
2.如權(quán)利要求1所述的1-棕櫚酰-3-乙?;视偷闹苽浞椒?,其中所述乙?;瘎┻x自乙酰氯、乙酰溴及其混合物,所述乙?;瘎┑牧繛橄鄬?duì)于1-棕櫚酰甘油的1.3至1.4當(dāng)量。
3.如權(quán)利要求1所述的1-棕櫚酰-3-乙?;视偷闹苽浞椒?,其中所述飽和烴溶劑的量為相對(duì)于所述反應(yīng)混合物重量的2.5至5倍的體積/重量比,所述結(jié)晶化溫度為O至15。。。
4.1-棕櫚酰-2-亞油?;?3-乙?;视偷闹苽浞椒ǎㄒ韵虏襟E: 通過(guò)使如下式2表示的1-棕櫚酰甘油與乙?;瘎┓磻?yīng)而形成包含如下式I表示的1-棕櫚酰-3-乙?;视偷姆磻?yīng)混合物; 通過(guò)在具有5至7個(gè)碳原子的飽和烴溶劑中將所述反應(yīng)混合物結(jié)晶而分離所述1-棕櫚酰-3-乙?;视?; 在有機(jī)堿的存在下,通過(guò)在非極性有機(jī)溶劑中使亞油酸與新戊酰氯反應(yīng)而制備混合酸酐;以及 在4- 二甲氨基吡啶的存在下,通過(guò)使所述1-棕櫚酰-3-乙酰基甘油與所述混合酸酐反應(yīng)而獲得如下式3表示的1-棕櫚酰-2-亞油?;?3-乙?;视?,
5.如權(quán)利要求4所述的1-棕櫚酰-2-亞油酰基-3-乙?;视偷闹苽浞椒?,其中所述乙?;瘎┻x自乙酰氯、乙酰溴及其混合物,所述乙酰化劑的量為相對(duì)于所述1-棕櫚酰甘油的1.3至1.4當(dāng)量。
6.如權(quán)利要求4所述的1-棕櫚酰-2-亞油?;?3-乙?;视偷闹苽浞椒?,其中所述飽和烴溶劑的量為相對(duì)于所述反應(yīng)混合物重量的2.5至5倍的體積/重量比,所述結(jié)晶化溫度為O至15°C。
7.如權(quán)利要求4所述的1-棕櫚酰-2-亞油?;?3-乙?;视偷闹苽浞椒?,其中, 所述亞油酸的量為相對(duì)于所述1-棕櫚酰-3-乙?;视偷腎至1.05當(dāng)量, 所述新戊酰氯的量為相對(duì)于所述亞油酸的0.97至I當(dāng)量, 所述有機(jī)堿的量為相對(duì)于所述1-棕櫚酰甘油的2至3當(dāng)量, 所述非極性有機(jī)溶劑的量為相對(duì)于所述1-棕櫚酰-3-乙?;视椭亓康?0至15倍的體積/重量,以及 相對(duì)于100摩爾份的所述1-棕櫚酰-3-乙?;视停?- 二甲氨基吡啶的量為I至10摩爾份。
8.如權(quán)利要求4所述的1-棕櫚酰-2-亞油酰基-3-乙?;视偷闹苽浞椒?,其中所述有機(jī)堿為三乙胺,所述非極性有機(jī)溶劑選自具有5至7個(gè)碳原子的飽和烴溶劑及其混合物。
【文檔編號(hào)】C07C69/34GK103827075SQ201280046277
【公開(kāi)日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2012年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月23日
【發(fā)明者】李太錫, 陸辰洙, 劉暢炫, 李哲民, 金恩京, 李柱哲 申請(qǐng)人:株式會(huì)社Enzychem生命科學(xué)