用于傷口處理的組合物和敷料的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了方法和組合物，用于傷口處理和/或凝血形成，例如，用于停止開放傷口的血流。提供所述方法和組合物用于促進和加速傷口愈合、且任選地提供用于抑制微生物感染和/或局部鎮(zhèn)痛作用。
【專利說明】用于傷口處理的組合物和敷料
[0001]背景
[0002]傳統(tǒng)的止血材料包括止血帶、繃帶和滅菌敷料。其它的止血材料包括纖維蛋白膠(FG)、氧化纖維素(OC)、氧化再生纖維素(ORC)和基于礦物沸石的止血劑。纖維蛋白膠為生物相容的止血粘合劑，且其可能獨立于血小板和凝血因子而模擬自發(fā)凝血過程。商購可得的基于纖維蛋白的膠產(chǎn)品包括Beriplast P、Hemaseel> Biocol、Boheal和Quixil等。然而，纖維蛋白膠制備昂貴，可能是血源性疾病和感染的來源，應(yīng)用復(fù)雜，且止血緩慢。
[0003]氧化纖維素和氧化再生纖維素可降解，具有抗菌和止血特性，且對抑制慢出血尤其有效。提出這些材料的止血機制為分子中的酸性羧基基團與血紅蛋白中的Fe3+離子結(jié)合以在血液中產(chǎn)生酸性Fe3+-氯化血紅素(hemin)，由此形成棕紅色凝膠塊以封閉毛細(xì)血管的末端，因此抑制流血。然而，氧化纖維素和氧化再生纖維素可伸展，從而可引起神經(jīng)壓迫(neurothlipsis)。商購可得的OC和ORC止血劑的實例包括Oxycel系列和Surgicel系列。
[0004]在1980年代首次發(fā)現(xiàn)惰性礦物沸石顆粒具有止血作用(參見美國專利編號4，822，349)。在2002年，Z-Medica公司生產(chǎn)稱為QuikClot?的新類型的止血材料。這些基于沸石的材料在止血功效方面明顯優(yōu)于其它的止血材料。礦物沸石的止血機制主要在于它們相對于紅細(xì)胞、血小板和其它凝血因子對水的非凡的選擇性吸附能力，這使得在傷處通過集中凝固因子而迅速止血。然而，礦物沸石止血劑可能被識別為“異質(zhì)”且是不可生物降解的。
[0005]發(fā)明概述
[0006]本發(fā)明提供了 減少或抑制來自傷口的血流的方法和組合物，例如通過在傷口區(qū)域加速凝血、和任選地預(yù)防或抑制微生物感染、和任選地在傷口區(qū)域提供鎮(zhèn)痛作用或其任何組合。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了基層，例如，包含本發(fā)明的組合物的用于傷口的防護罩。由于活性劑的組合的存在，本發(fā)明的組合物促進并加速愈合。在一個實施方案中，所述組合物包括吸收劑、諸如莫來石或硅酸鋁和血管收縮劑、諸如硫酸鋁或咖啡因。所述組合物還可包括有效量的凝血劑、例如纖維蛋白。在另一個實施方案中，所述組合物包括有效量的凝血劑和血管收縮劑、例如硫酸鋁或咖啡因。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了無水混合物(例如粉末形式的無水混合物)，其包含形成本發(fā)明的組合物的活性劑的組合。本發(fā)明的組合物可以在血液、傷口滲出物或促進凝血的其它的選擇的液體或含水介質(zhì)的存在下水合。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的組合物的凝膠。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的組合物的氣霧劑。
[0007]在一個實施方案中，本發(fā)明提供了載體，例如，繃帶或其它的傷口敷料，其包含吸收劑(例如莫來石)和血管收縮劑和任選的防腐劑、諸如抗微生物劑、任選的局部止痛劑或麻醉劑、任選的分離的纖維蛋白或產(chǎn)生纖維蛋白的組分、例如分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶或任選的組分的任何組合。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了載體，其包含血管收縮劑和分離的纖維蛋白或產(chǎn)生纖維蛋白的組分、例如分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶和任選的防腐劑、諸如抗微生物劑和任選的局部止痛劑或麻醉劑。
[0008]因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于傷口愈合的組合物，其包含一定量的硫酸鋁和一定量的莫來石。所述組合物還可包含一定量的凝血劑。在一個實施方案中，所述組合物為粉末形式。在一個實施方案中，所述組合物為氣霧劑形式。在一個實施方案中，所述組合物為凝膠形式。在一個實施方案中，將所述組合物涂布于載體例如繃帶上。所述組合物可進一步包含局部麻醉劑和/或防腐劑諸如抗微生物劑。
[0009]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于傷口愈合的組合物，其包含一定量的硫酸鋁和一定量的纖維蛋白或一定量的纖維蛋白原和凝血酶。在一個實施方案中，所述組合物為粉末形式。在一個實施方案中，所述組合物為氣霧劑形式。在一個實施方案中，所述組合物為凝膠形式。在一個實施方案中，將所述組合物涂布于載體例如繃帶上。所述組合物可進一步包含局部麻醉劑和/或防腐劑諸如抗微生物劑。
[0010]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于傷口愈合的組合物，其包含一定量的莫來石。所述組合物可以是可有效將莫來石遞送至傷口的任何形式，諸如粉末形式、氣霧劑形式或凝膠形式。在一個實施方案中，將所述組合物涂布于載體例如繃帶上。所述組合物可進一步包含血管收縮劑、諸如硫酸鋁、凝血劑、諸如纖維蛋白、局部麻醉劑和/或防腐劑諸如抗微生物劑。
[0011]在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含凝膠，其包含吸收劑和血管收縮劑、和任選的防腐劑諸如抗微生物劑、任選的局部止痛劑或麻醉劑、任選的分離的纖維蛋白或產(chǎn)生纖維蛋白的組分、例如分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶或任選的組分的任何組合。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含凝膠，其包含血管收縮劑和分離的纖維蛋白或產(chǎn)生纖維蛋白的組分、例如分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶和任選的防腐劑、諸如抗微生物劑和任選的局部止痛劑或麻醉劑。
[0012]在一個實施方 案中，本發(fā)明的組合物包括含水液體，其包含吸收劑(例如莫來石)和血管收縮劑、和任選的防腐劑諸如抗微生物劑、任選的局部止痛劑或麻醉劑、任選的分離的纖維蛋白或產(chǎn)生纖維蛋白的組分、例如分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶或任選的組分的任何組合。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包括含水液體，其包含血管收縮劑和分離的纖維蛋白或產(chǎn)生纖維蛋白的組分、例如分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶和任選的防腐劑、諸如抗微生物劑和任選的局部止痛劑或麻醉劑。
[0013]在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物為固體，例如，粉末形式。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含氣霧劑或噴霧劑，其具有吸收劑(例如莫來石)和血管收縮劑和任選的防腐劑、諸如抗微生物劑、任選的局部止痛劑或麻醉劑、任選的分離的纖維蛋白或產(chǎn)生纖維蛋白的組分、例如分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶或血管收縮劑和分離的纖維蛋白或產(chǎn)生纖維蛋白的組分、例如分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶和任選的防腐劑、諸如抗微生物劑和任選的局部止痛劑或麻醉劑。在一個實施方案中，提供了本發(fā)明的基本上無水的組合物。本發(fā)明的組合物可以作為粉末、液體、氣霧劑或噴霧劑或干載體(例如具有涂布于其上和/或其中的本發(fā)明的組合物的敷料)而應(yīng)用。
[0014]還提供了制備和使用組合物和具有本發(fā)明的組合物的載體的方法。
[0015]發(fā)明詳述
[0016]本發(fā)明涉及有利于減少出血、啟動并且提供止血的裝置、例如載體、諸如繃帶，和組合物、例如凝膠、含水液體、粉末和噴霧，和/或涉及制備和使用所述裝置和組合物的方法。[0017]在一個實施方案中，本發(fā)明提供了載體，例如，繃帶或其它的傷口敷料，其包含一定量的血管收縮劑和一定量的分離的纖維蛋白或產(chǎn)生纖維蛋白的組分、例如分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶、任選的吸附劑或吸收劑、任選的防腐劑諸如抗微生物劑、任選的局部止痛劑或麻醉劑或任選的組分的任何組合。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了載體，其包含一定量的血管收縮劑和一定量的吸收劑、任選的一定量的分離的纖維蛋白或產(chǎn)生纖維蛋白的組分、任選的防腐劑、任選的局部止痛劑或麻醉劑或任選的組分的任何組合?！皞诜罅稀卑ㄈ魏慰伤幱玫膫诟采w物或載體基質(zhì)、例如薄膜，其包括半滲透性的或半-閉塞性質(zhì)的那些，諸如聚氨酯共聚物、丙烯酰胺類、丙烯酸酯類、石蠟、多糖、塞璐玢和羊毛脂；和水膠體，其包括羧甲纖維素、明膠、果膠的蛋白質(zhì)成分，和復(fù)合多糖體，其包括阿拉伯膠、瓜爾膠和刺梧桐樹膠。這些材料可以以軟質(zhì)泡沫形式使用，或者，作為供選擇項，在聚氨酯中配制，或者作為進一步的供選擇項，配制為粘膠團、諸如聚異丁烯；淀粉或丙二醇；其通常包含約80%至約90%的水，且傳統(tǒng)上與交聯(lián)聚合物(諸如聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酰胺、丙二醇)一起配置為薄片、粉末、糊劑和凝膠；泡沫，諸如多糖，其由親水的開孔的接觸面和疏水的閉孔的聚氨酯組成，和其它的材料，其包括細(xì)孔(pine mesh)紗布、涂覆石臘和羊毛脂的紗布、涂覆聚乙二醇的紗布、針織纖維膠、人造纖維，及聚酯和纖維素-樣多糖諸如藻酸鹽，其包括藻酸鈣，其可配制為纖維的無紡復(fù)合材料或紡成紡織的復(fù)合材料。
[0018]在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于促進凝血、由此控制出血的裝置。所述裝置包含紗布基層，例如，形成紡織或無紡紗布的棉纖維素，以及布置在紗布基層上的本發(fā)明的組合物。當(dāng)將所述裝置應(yīng)用于出血的傷口上時，至少組合物的部分組分與血液接觸以引起止血作用。在另一個實施方案中，繃帶具有柔性基層和封固其上的紗布基層。
[0019]根據(jù)其它的方面，本發(fā)明提供了傷口敷料，諸如可以應(yīng)用于出血傷口以促進凝血、由此控制出血的繃帶。在一個實施方案中，所述繃帶包含基層，封固在基層上的網(wǎng)眼和保持在網(wǎng)眼上的本發(fā)明的組合物。所述網(wǎng)眼數(shù)量眾多，排列以限定允許血液流入網(wǎng)眼以及流入本發(fā)明的組合物的 開孔，由此產(chǎn)生凝血作用。
[0020]在一個實施方案中，貼劑繃帶包含吸收纖維墊，其由固定條支撐并位于固定條的中央，所述纖維墊具有涂布于其表面和/或包埋其中的本發(fā)明的組合物，且所述固定條具有粘合面使纖維墊與表面緊密連接?？噹Э芍糜谇锌诨騻谏弦杂美w維墊覆蓋傷口，從而允許纖維墊吸收來自傷口的血流，并允許固定條的粘合面粘附皮膚并將繃帶保持在原位。繃帶可在封閉的無菌貯器或容器等中提供。
[0021]在一個實施方案中，本發(fā)明提供了可以應(yīng)用于出血傷口以凝血并控制出血的止血海綿。所述海綿包含基層和布置于基層的第一面上的或分散于基層中的本發(fā)明的止血組合物。其它類型的海綿具有第一和第二基層。本發(fā)明的止血組合物應(yīng)用于第一基層，且第二基層置于止血組合物上。當(dāng)該海綿用于治療出血傷口時，應(yīng)用海綿引起至少一部分的止血材料通過至少一種基層與血液接觸。所述止血海綿可包含薄膜和摻入薄膜中的本發(fā)明的止血組合物；基層、布置于基層上的本發(fā)明的止血組合物和布置在本發(fā)明的止血組合物上的薄膜；或夾在兩種基層之間的本發(fā)明的止血組合物。
[0022]因此，所述組合物可以以固體形式使用(例如，保持在網(wǎng)眼中或薄膜中)，或其可以以粉末形式使用(例如，沉積在纖維性基層上以形成紗布或海綿)。
[0023]在一個實施方案中，本文公開的活性劑的組合大大增強凝血、抑制微生物感染和/或加速傷口愈合，且可與覆蓋物或載體(載體)、諸如繃帶、棉紗布等組合。在一個實施方案中，隨后用適合的傷口覆蓋物或敷料覆蓋本發(fā)明的組合物治療的傷口。在另一個實施方案中，傷口覆蓋物或敷料浸透或涂覆有干粉末形式的本發(fā)明的組合物，并將其應(yīng)用于傷口。因此，本發(fā)明還可以與傷口覆蓋物、敷料和保護材料、諸如繃帶、棉紗布等一起應(yīng)用。
[0024]本發(fā)明還涉及套盒，其包含一個或多個具有用于本發(fā)明的組合物的多種組分的容器或包裝。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物裝在一個容器中，所述容器以使得組合物的無水性質(zhì)保持至打開容器時的方式進行設(shè)計。本發(fā)明的套盒還可以包含具有多種應(yīng)用于傷口的適合的粉末或噴霧劑、液體或含水介質(zhì)的容器。在一個實施方案中，粉末、噴霧劑或液體或含水介質(zhì)以無菌形式提供。本發(fā)明的套盒還可以包含傷口覆蓋物、敷料或其它的傷口或手術(shù)部位保護材料，例如，直至包裝或容器打開使用時保持無菌形式的材料。
[0025]在一個實施方案中，所述套盒包含敷料，其包含在墊的表面內(nèi)和/或上包含本發(fā)明的組合物的墊。在一個實施方案中，所述墊由多孔的泡沫組成，其足夠開放以允許粉末自由流動以填充所述多孔泡沫的空隙。所述開放的空隙可以是無規(guī)則的(如泡沫空調(diào)過濾器)或者構(gòu)成通道。所述通道可以阻止組合物在需要前發(fā)生混合。所述通道可以是圓孔或幾何形狀。無規(guī)則開放泡沫的周邊較小的多孔邊界可用于包含組合物?？梢栽O(shè)計所述墊以使得側(cè)壓可以壓緊泡沫或通道，并使組合物在倒轉(zhuǎn)應(yīng)用時保持在原位。
[0026]在另一個實施方案中，套盒包含具有墊的敷料，所述墊具有垂直于墊的平面的纖維，其中所述纖維可以保持并釋放本發(fā)明的組合物?？梢蕴峁┧龇罅暇哂谢虿痪哂姓w泡沫或織物或基層背襯(backing)。敷料可預(yù)載有本發(fā)明的組合物。敷料可以具有以下設(shè)計:其中所述纖維在應(yīng)用于傷口或手術(shù)部位期間和/或之后保持與敷料相連。
[0027]在一個實施方案中，套盒包含具有植絨(flocked)墊的傷口敷料，其中所述墊具有泡沫(例如，聚氨酯)部 分和植絨纖維部分。在一個實施方案中，所述泡沫部分是如上文所述的多孔泡沫。在該實施方案中，本發(fā)明的組合物可以負(fù)載于與纖維側(cè)相對的泡沫側(cè)，然后組合物可移動或流動通過泡沫并至纖維上。所述纖維可以與泡沫部分連接，且可以由例如藻酸鈣制備。所述纖維可以是紡織或無紡材料。所述纖維可以由任何適合的材料諸如棉花、羊毛等構(gòu)成。在一個實施方案中，所述纖維由天鵝絨織物構(gòu)成。所述纖維可以用本發(fā)明的組合物涂覆或植絨。任選地，所述纖維可以由可溶解材料(例如，聚乙烯醇)或生物可降解材料(例如，淀粉、藻酸鈣、多糖等)構(gòu)成。在一個實施方案中，所述纖維可以由可以溶于溶液諸如鹽水溶液的材料構(gòu)成。在另一個實施方案中，所述纖維自身不溶于溶液中，但與墊部分通過自身可以溶于溶液中的物質(zhì)或材料連接。這使得溶液能接觸已應(yīng)用于其中血液已凝固并形成痂的部位的敷料，其中所述纖維溶解或所述連接溶解，然后敷料的墊部分可以容易地移除而不使痂脫落傷口。
[0028]本發(fā)明的組合物可在基本無水的條件下儲存。本發(fā)明的組合物可以以無菌形式提供。
[0029]本發(fā)明的組合物還可以包含另外的任選的提供抗微生物、止痛或麻醉、增加的吸收和/或增加的傷口愈合性質(zhì)的化合物或活性劑。
[0030]典型施用的本發(fā)明的組合物的組分的劑量或量可以容易地測定，且將取決于多種因素、諸如傷口的大小和類型、傷口中存在的血液和液體的量和患者的身體特征以及患者正在接受的其它的藥物或治療。[0031 ] 本發(fā)明的組合物易于使用和應(yīng)用于傷口，可能不引起刺激或變應(yīng)性反應(yīng)，且吸收傷口滲出物(其減少傷口部分的氣味為和微生物活動)，且因此還可用于治療其中表明停止或減緩血液從傷口、切口或醫(yī)學(xué)治療部位流出的損害、創(chuàng)傷、損傷、切口和/或燒傷。
[0032]在應(yīng)用本發(fā)明的組合物例如噴霧劑或凝膠之后，傷口可暴露于空氣中，傷口可任選地覆蓋繃帶或其它的適合的傷口覆蓋物，例如，包含本發(fā)明的組合物的覆蓋物。
[0033]示例性組合物
[0034]本文公開了適用于出血傷口以促進止血的止血裝置和止血劑。在一個實施方案中，止血劑一般包括吸收劑諸如基于二氧化硅的材料，當(dāng)與出血傷口接觸時，可以通過吸收血液的至少部分液相最小化或停止血流，由此促進凝血。在一個實施方案中，本發(fā)明的吸收劑與其它材料混合或者與其它材料聯(lián)合使用以提供另外的凝血功能和/或改善的功效，所述其它材料包括血管收縮劑和任選的在傷口部位提供抗菌環(huán)境或提供補充凝血功能的功能的活性劑，其包括但不限于藥物活性組合物、諸如抗生素、抗真菌劑、抗微生物劑、抗炎劑、止痛劑、抗組胺藥(例如，西咪替丁、馬來酸氯苯那敏(chloropheniramine maleate)、鹽酸苯海拉明和鹽酸異丙嗪)、含銀或銅離子的化合物、前述各項的組合等?？梢該饺胍蕴峁┝硗獾闹寡δ艿钠渌牟牧习箟难?、氨甲環(huán)酸、蘆丁和凝血酶。還可添加在傷口部位具有期望作用的植物性活性劑。
[0035]在一個實施方案中，基層是限定基質(zhì)的能吸收的紗布材料。制備基層可使用的其它的材料包括紡織物、非-紡織物、紙(例如，牛皮紙等)和纖維素材料(例如，棉球、棉棒等形式的棉)，其它材料諸如人造纖維/聚酯纖維素混合物等也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0036]在一個實施方案中，將本發(fā)明的組合物紡絲為基層的纖維。例如，包含有效量的硫酸鋁和莫來石且任選地 包含其它的成分諸如纖維蛋白、局部麻醉劑和/或防腐劑的組合物可被紡絲為能吸收的薄織物\紙產(chǎn)品的纖維。然后可將該產(chǎn)品用于傷口清潔中及吸去由小切口或擦傷產(chǎn)生的血液。其還可用于繃帶或其它的傷口敷料中以促進凝血、提供麻醉作用和/或提供防腐作用。
[0037]在一個實施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其包含有效量的硫酸鋁和莫來石，任選地具有分離的纖維蛋白或分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶，且還任選地具有局部麻醉劑和/或防腐劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含吸收劑(例如莫來石)和血管收縮劑(例如，硫酸鋁或咖啡因)。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含吸收劑(例如莫來石)、血管收縮劑(例如，硫酸鋁或咖啡因)和局部(例如，表面)麻醉劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含吸收劑(例如莫來石)、血管收縮劑(例如，硫酸鋁或咖啡因)、局部麻醉劑和防腐劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含吸收劑(例如莫來石)、血管收縮劑(例如，硫酸招或咖啡因)、分離的纖維蛋白原(fibrinogin)和分離的凝血酶(或分離的纖維蛋白)。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含吸收劑(例如莫來石)、血管收縮劑(例如，硫酸鋁或咖啡因)、分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶(或分離的纖維蛋白)和局部麻醉劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含吸收劑(例如莫來石)血管收縮劑(例如，硫酸鋁或咖啡因)、分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶(或分離的纖維蛋白)、局部麻醉劑和防腐劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了具有本發(fā)明的組合物的繃帶、凝膠或噴霧劑。
[0038]在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物具有血管收縮劑(例如，硫酸鋁或咖啡因)和局部(例如，表面)麻醉劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物具有血管收縮劑(例如，硫酸鋁或咖啡因)、局部麻醉劑和防腐劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物具有血管收縮劑(例如，硫酸鋁或咖啡因)、分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶(或分離的纖維蛋白)。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物具有血管收縮劑(例如，硫酸鋁或咖啡因)、分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶(或分離的纖維蛋白)和局部麻醉劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物具有血管收縮劑(例如，硫酸鋁或咖啡因)、分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶(或分離的纖維蛋白)、局部麻醉劑和防腐劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了具有本發(fā)明的組合物的繃帶、凝膠或噴霧劑。
[0039]在一個實施方案中，吸收劑(例如莫來石)和血管收縮劑(例如，硫酸鋁和/或咖啡因)的比例以體積計為1:1或2:1。在一個實施方案中，組合物中使用了吸收劑(例如莫來石)、血管收縮劑(例如，硫酸鋁和/或咖啡因)、加局部麻醉劑、諸如利多卡因、丁卡因或苯佐卡因或丙胺卡因，例如，在其中一個制劑中吸收劑與血管收縮劑范圍比例為1:1至2:1，且具有有效量的局部麻醉劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物中使用了吸收劑(例如莫來石)、血管收縮劑(例如，硫酸鋁和/或咖啡因)、局部麻醉劑諸如利多卡因、丁卡因或苯佐卡因和抗微生物劑諸如硫酸新霉素、多粘菌素B、桿菌肽鋅、普莫卡因或丙胺卡因。在一個實施方案中，組合物中使用了吸收劑(例如莫來石)、血管收縮劑(例如，硫酸鋁和/或咖啡因)和分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶(或分離的纖維蛋白)，例如，在其中一個制劑中吸收劑與血管收縮劑范圍比例為1:1至2:1，且具有有效量的纖維蛋白。在一個實施方案中，組合物中使用了吸收劑、血管收縮劑、分離的纖維蛋白原和凝血酶(或分離的纖維蛋白)和局部麻醉劑諸如利多卡因、丁卡因或苯佐卡因或丙胺卡因，其中制劑中吸收劑與血管收縮劑范圍比例為1:1至2: 1，且具有有效量的纖維蛋白和局部麻醉劑。在一個實施方案中，組合物包含吸收劑(例如莫來石)、血管收縮劑(例如，硫酸鋁和/或咖啡因)、分離的纖維蛋白原和分離的凝血酶(或分離的纖維蛋白)、局部麻醉劑諸如利多卡因、丁卡因或苯佐卡因或丙胺卡因， 且使用了抗微生物防腐劑諸如硫酸新霉素、多粘菌素B、桿菌肽鋅或普莫卡因。示例性的制劑中吸收劑與血管收縮劑范圍比例為1:1至2:1，且具有有效量的纖維蛋白、局部麻醉劑和防腐劑。
[0040]在一個實施方案中，當(dāng)直接應(yīng)用于小切口或擦傷時，為遞送治療劑，可使用粉末以快速凝血。在一個實施方案中，粉末可使用噴霧劑形式。在一個實施方案中，將粉末紡絲為粘著的繃帶或紗布中的墊的纖維。其它的物質(zhì)也可紡絲為粘著的繃帶或紗布中的墊的纖維中或紙(如用于凝血的薄紙)的纖維(添加至面紙或與用于面部吸油的那些類似的更小的薄紙)。在一個實施方案中，可使用粘合劑(例如，甘油)將組分粘合于粘著的繃帶中的墊。在一個實施方案中，將物質(zhì)添加至防腐劑分配裝置或組合物(凝膠、液體或噴霧劑)中。在一個實施方案中，將粉末壓縮為棒形式或與一次性敷料器包裝在一起的模具。在一個實施方案中，組合物可使用撳鈕棉條(snap q-tip)形式(在中間有塑料管，撳鈕將物質(zhì)釋放至棉頭用于應(yīng)用)。
[0041]為制備本發(fā)明的組合物，將各個組分組合以產(chǎn)生組合物。所述組分可使用任何不負(fù)面影響各組分的功能性且在組合物中提供均一的或幾乎均一的組分的方法進行組合，諸如但不限于在剪力下或在攪拌下混合。組合物中使用的各組分具有藥用或醫(yī)用可接受的純度。[0042]實施例:包含高嶺土的組合物
[0043]實施例1:高嶺十和硫酸鋁
[0044]使用含高嶺土(即娃酸招氫氧化物(aluminum silicate hydroxide))和硫酸招的混合物的粉末組合物進行測試，其中高嶺土和硫酸鋁以1:1的比例(以體積計)存在。使用保險刀片在人受試者的右手和左手食指造大小和深度相似的切口。將粉末組合物應(yīng)用于繃帶，然后將繃帶置于左手食指的切口上。將不包含粉末組合物的空白繃帶置于右手食指的切口上。I分鐘后移除兩條繃帶，并目測檢查切口。I分鐘后，應(yīng)用了包含粉末組合物的繃帶的左手食指上的切口完全停止出血。然而，在同樣長的時間后，應(yīng)用了沒有粉末組合物的繃帶的右手食指上的切口繼續(xù)流血。通過將粉末組合物應(yīng)用于人受試者的膝蓋和腿上的切口也得到相似的結(jié)果。
[0045]通過將包含以體積計1:1比例的高嶺土和硫酸鋁的混合物的粉末組合物不使用繃帶直接應(yīng)用于人受試者的切口進行進一步的測試。該進一步的測試顯示不使用繃帶應(yīng)用粉末組合物對停止切口出血和促進傷口愈合也有效。
[0046]為測定可吸收水分的其它粉末組合物對停止切口出血是否會有效，將面粉(flour)樣品應(yīng)用于人受試者的切口。該測試顯示面粉的應(yīng)用對停止切口出血無效。
[0047]還分別使用高嶺土和硫酸鋁治療人受試者的切口進行測試。意外地發(fā)現(xiàn)高嶺土和硫酸鋁的組合在治愈傷口方面比這些組分單獨使用顯著更有效。而不希望被理論所束縛，據(jù)信高嶺土和硫酸鋁的組合協(xié)同作用來停止血流(通過從傷口移除血液、收縮血管并刺激凝血連鎖以發(fā)生凝血)。
[0048]實施例:包含莫來石 的組合物
[0049]以下實施例涉及包含莫來石和硫酸鋁的組合物。這些實施例中使用的莫來石具有式Al6O13Si2,且從Sigma-Aldrich Corp., St.Louis,密蘇里州，美國獲得。硫酸招從Chemistrystore.com Inc., Cayce,南卡羅來納州，美國獲得。以下實施例中報道的莫來石和硫酸鋁的百分比、諸如50%莫來石和50%硫酸鋁為以體積計報道的百分比。特別地，為制備50%莫來石和50%硫酸鋁的混合物，使用相等體積的各組分。使用約3大湯匙的體積或約44.4mL的各組分制備小批量的50%莫來石和50%硫酸鋁的混合物。將這些小批量組合以制備約18大湯匙或約266.4mL的大批量。
[0050]為制備各混合物，起初用手通過匙將莫來石和硫酸鋁和混在一起，然后置于密封的容器中，并攪動約I分鐘。目測檢測各混合物以確認(rèn)其基本上均勻。
[0051]實施例2:莫來石和硫酸鋁
[0052]使用包含莫來石和硫酸鋁的組合物的粉末進行測試。測試三種不同的組合物:組合物1，其包含25%莫來石和75%硫酸鋁；組合物2，其包含50%莫來石和50%硫酸鋁；和組合物3，其包含75%莫來石和25%硫酸鋁。通過將粉末組合物應(yīng)用至動物受試者(兔子和大鼠)的切口進行測試。切口長度各自為lcm，且使用外科手術(shù)刀制成。將各切口切至出血沿切口的長持續(xù)發(fā)生的深度。各切口制好后，將切口吸干一次，然后啟動定時器時鐘。然后將粉末組合物應(yīng)用于切口。使用足夠量的粉末組合物覆蓋整個切口。發(fā)現(xiàn)1/16 (0.0625)茶匙的粉末組合物或約0.308mL是足夠的，雖然預(yù)期可根據(jù)切口的大小和深度使用更多或更少的量。測定從定時器時鐘啟動至出血停止的時間。通過目測測定出血停止。
[0053]還在動物受試者(兔子和大鼠)進行對照測試。在對照測試中，在各切口制成后，將切口吸干一次，然后啟動定時器時鐘。測定從定時器時鐘啟動至出血停止的時間。通過目測測定出血停止。在對照測試中，沒有組合物應(yīng)用于切口。
[0054]三個組合物中的每個對快速停止較小切口出血均有效。在最短時間內(nèi)引起出血停止的組合物是組合物2，其包含50%莫來石和50%硫酸鋁。當(dāng)將組合物2應(yīng)用于較小的切口時，出血平均在17秒內(nèi)停止。通常，當(dāng)應(yīng)用組合物2時出血幾乎立即停止，但因為啟動定時器時鐘僅在組合物應(yīng)用之前，所以時間的測定量包括應(yīng)用組合物所需的時間。與之相反，當(dāng)進行對照測試時，出血平均在I分34秒內(nèi)停止。因此，該測試結(jié)果顯示當(dāng)使用組合物2時與對照測試相比，治愈速度改善82%。
[0055]因此，該測試顯示含莫來石和硫酸鋁的組合物顯著縮短了停止較小的切口出血所需的時間。在測試的組合物中，停止切口出血最迅速的組合物是包含以體積計1:1比例的莫來石和硫酸鋁的組合物。 而不希望被理論所束縛，據(jù)信莫來石和硫酸鋁的組合協(xié)同作用來停止血流(通過從傷口移除水分、收縮血管并刺激凝血連鎖以發(fā)生凝血)。
[0056]3:莫來石/會目.合奪勿)(寸比1?[購可得的lhifl^KStyDtic Powder)
[0057]進行測試以對比根據(jù)本發(fā)明制備的莫來石/硫酸鋁組合物與商購可得的止血粉。莫來石/硫酸鋁組合物為含50%莫來石和50%硫酸鋁的粉末組合物。商購可得的止血粉為KWlk Stop?止血粉，其標(biāo)明用于動物，且可從Gimborn Pet Specialties, Atlanta,喬
治亞州，美國獲得。通過將粉末組合物應(yīng)用于動物受試者(兔子和大鼠)的切口進行測試。切口長度各自為1cm，且使用外科手術(shù)刀制成。將各切口切至沿切口的長方向持續(xù)發(fā)生出血的深度。各切口制好后，將切口吸干一次，然后啟動定時器時鐘。然后將粉末組合物應(yīng)用于切口。使用足夠量的粉末組合物覆蓋整個切口。發(fā)現(xiàn)1/16 (0.0625)茶匙的粉末組合物或約0.308mL是足夠的，雖然預(yù)期可根據(jù)切口的大小和深度使用更多或更少的量。測定從定時器時鐘啟動至出血停止的時間。通過目測測定出血停止。
[0058]還在使用Kwik Stop?止血粉治療的相同動物上進行對照測試。在對照測試中，在各切口制成后，將切口吸干一次，然后啟動定時器時鐘。測定從定時器時鐘啟動至出血停止的時間。通過目測測定出血停止。在對照測試中，沒有組合物應(yīng)用于切口。
[0059]在最短時間內(nèi)引起出血停止的組合物是莫來石/硫酸鋁組合物。當(dāng)將該組合物應(yīng)
用于較小的切口時，出血平均在17秒內(nèi)停止。與之相反，當(dāng)將Kwik Stop?.止血粉應(yīng)用于較小的切口時，出血平均在35秒內(nèi)停止。當(dāng)進行對照測試時，出血平均在48秒內(nèi)停止。因此，該測試結(jié)果顯示當(dāng)使用組合物2時與Kwik Stop?.止血粉相比，治愈速度改善51%。
該測試結(jié)果還顯示與對照測試相比，當(dāng)使用Kwik Stop?止血粉時治愈速度改善27%，且當(dāng)使用組合物2時治愈速度改善65%。
[0060]實施例4:使用莫來石/硫酸鋁組合物改善持續(xù)性愈合(Healing Over Time)
[0061]進行測試以測定與商購可得的止血粉相比根據(jù)本發(fā)明制備的莫來石/硫酸鋁組合物是否會改善持續(xù)性愈合。莫來石/硫酸鋁組合物是含50%莫來石和50%硫酸鋁的粉末
組合物。商購可得的止血粉為Kwik Stop?止血粉，其標(biāo)明用于動物，且可從Gimborn Pet
Specialties, Atlanta,喬治亞州，美國獲得。
[0062]通過將粉末組合物應(yīng)用于動物受試者(兔子)背部上的切口進行測試。切口長度各自為1cm，且使用外科手術(shù)刀制成。將各切口切至沿切口的長方向持續(xù)發(fā)生出血的深度。將足夠量的粉末組合物應(yīng)用于切口以覆蓋整個傷口。發(fā)現(xiàn)1/16 (0.0625)茶匙的粉末組合物或約0.308mL是足夠的，雖然預(yù)期可根據(jù)切口的大小和深度使用更多或更少的量。還進行對照測試，其中沒有組合物應(yīng)用于動物(兔子)受試者背部上的切口。然后對動物受試者進行14天的觀測期，并監(jiān)控愈合副作用，包括排出物、挫傷(bruising)、腫脹、傷口部位溫度增加和紅斑。
[0063]觀測到的愈合副作用如下。在對照測試中，在第一天出現(xiàn)非常輕微的腫脹，且在第一天至第十天出現(xiàn)輕微的紅斑。在其中應(yīng)用Kwik Stop?止血粉的測試中，在第二天至第七天出現(xiàn)輕微的腫脹，且在第一天至第八天出現(xiàn)輕微的紅斑。在其中應(yīng)用莫來石/ 5方酸鋁組合物的測試中，在第一天出現(xiàn)非常輕微的腫脹和輕微的紅斑。因此，與Kwik Stop? H:
血粉相比和與對照測試的結(jié)果相比，莫來石/硫酸鋁組合物減少愈合副作用的持續(xù)時間。
[0064]實施例5:使用莫來石/硫酸鋁組合物停止主動脈出血.[0065]進行測試以測定根據(jù)本發(fā)明制備的莫來石/硫酸鋁組合物是否會對停止主動脈的切口的出血有效。莫來石/硫酸鋁組合物為含50%莫來石和50%硫酸鋁的粉末組合物。通過將粉末組合物應(yīng)用于兔子的耳動脈的切口、并測定停止活動性出血所需的時間來進行莫來石/硫酸鋁組合物的測試。經(jīng)由橫切面切割耳動脈以產(chǎn)生切口。對傷口不施加壓力。使用足夠量的粉末組合物覆蓋整個切口。發(fā)現(xiàn)1/16 (0.0625)茶匙的粉末組合物或約0.308mL是足夠的，雖然預(yù)期可根據(jù)切口的大小和深度使用更多或更少的量。通過啟動定時器時鐘、將粉末組合物應(yīng)用至傷口、20秒后吸干傷口、再應(yīng)用粉末組合物以及當(dāng)來自動脈的活動性出血停止時停止時鐘來測定時間量。從時鐘啟動至活動性出血停止時的時間總量(通過目測所測定)為2分15秒。 因此，該測試發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的莫來石/硫酸鋁組合物能作用于嚴(yán)重傷口的凝血。
[0066]為進行比較，還進行使用纖維蛋白的測試。所述纖維蛋白為商購可得的粉末形式的凍干的纖維蛋白。通過將凍干的纖維蛋白應(yīng)用于兔子的耳動脈的切口、并測定停止活動性出血所需的時間來進行纖維蛋白測試。經(jīng)由橫切面切割耳動脈以產(chǎn)生切口。對傷口不施加壓力。使用足夠量的粉末組合物覆蓋整個切口。發(fā)現(xiàn)1/16 (0.0625)茶匙的粉末組合物或約0.308mL是足夠的，雖然預(yù)期可根據(jù)切口的大小和深度使用更多或更少的量。通過吸干傷口、啟動定時器時鐘、將纖維蛋白應(yīng)用至傷口以及當(dāng)來自動脈的活動性出血停止時停止時鐘來測定時間量。從時鐘啟動至活動性出血停止時測定的時間總量(通過目測所測定)為I分24秒。
[0067]在如上文討論的纖維蛋白測試中，纖維蛋白在測試期間保持在傷口上，而在莫來石/硫酸鋁測試中，因為組合物被移除且再應(yīng)用，所以在測試期間組合物不保持在傷口上。因此，盡管在莫來石/硫酸鋁測試中測定的時間更長，但測試顯示莫來石/硫酸鋁組合物在凝結(jié)來自主動脈的血液方面的功效與纖維蛋白的功效相似。這些結(jié)果是有意義的，因為測試中使用的纖維蛋白價格為測試中使用的莫來石/硫酸鋁組合物的1000多倍。
[0068]實施例6:莫來石/硫酸鋁/纖維蛋白組合物的應(yīng)用
[0069]進行測試以測定將纖維蛋白添加至本發(fā)明的莫來石/硫酸鋁組合物中是否會改善組合物的功效。莫來石/硫酸鋁組合物為含50%莫來石和50%硫酸鋁的粉末組合物。將凍干形式的纖維蛋白以1:1的比例(以體積計)加入該組合物中，得到含25%莫來石、25%硫酸鋁和50%纖維蛋白的組合物。沒有添加纖維蛋白的莫來石/硫酸鋁組合物和具有添加纖維蛋白的莫來石/硫酸鋁組合物均進行測試。通過將粉末組合物應(yīng)用至動物受試者(兔子和大鼠)上的較小的切口進行測試。切口長度各自為lcm，且使用外科手術(shù)刀制成。將各切口切至出血沿切口的長持續(xù)發(fā)生的深度。各切口制好后，將切口吸干一次，然后啟動定時器時鐘。然后將粉末組合物應(yīng)用于切口。使用足夠量的粉末組合物覆蓋整個切口。發(fā)現(xiàn)1/16 (0.0625)茶匙的粉末組合物或約0.308mL是足夠的，雖然預(yù)期可根據(jù)切口的大小和深度使用更多或更少的量。測定從定時器時鐘啟動至活動性出血停止的時間。通過目測測定出血停止。
[0070]兩種組合物在快速停止較小的切口的出血方面均有效。當(dāng)將沒有添加纖維蛋白的莫來石/硫酸鋁組合物應(yīng)用于較小的切口時，出血平均在17秒內(nèi)停止。當(dāng)將具有添加纖維蛋白的莫來石/硫酸鋁組合物應(yīng)用于較小的切口時，出血平均在13秒內(nèi)停止。因此，向莫來石/鋁組合物添加纖維蛋白沒有顯著改善停止較小的切口出血的功效。
[0071]還進行測試以測定將纖維蛋白添加至莫來石/硫酸鋁組合物是否會改善持續(xù)性愈合。莫來石/硫酸鋁組合物為含50%莫來石和50%硫酸鋁的粉末組合物。將凍干形式的纖維蛋白以1:1的比例(以體積計)加入該組合物中，得到含25%莫來石、25%硫酸鋁和50%纖維蛋白的組合物。沒有添加纖維蛋白的莫來石/硫酸鋁組合物和具有添加纖維蛋白的莫來石/硫酸鋁組合物均進行測試。通過將粉末組合物應(yīng)用至動物受試者(兔子)背上的切口進行測試。然后觀測動物受試者的愈合副作用，其包括排出物、挫傷、腫脹、傷口部位溫度增加和紅斑。
[0072]在沒有添加纖維蛋白的莫來石/硫酸鋁組合物的測試中，在第一天出現(xiàn)非常輕微的腫脹、輕微的紅斑。在第一天后沒有觀察到愈合副作用。在具有添加纖維蛋白的莫來石/硫酸鋁組合物的測試中 ，在第一天和第二天觀察到排出物和腫脹，且在第一天至第三天觀察到紅斑。因此，與具有添加纖維蛋白的組合物相比，當(dāng)使用沒有添加纖維蛋白的莫來石/硫酸鋁組合物時愈合副作用更少。
[0073]將所有的出版物、專利和專利申請引入本文作為參考。雖然前述說明書中，已經(jīng)就其某些優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明，并且為了說明的目的描述了許多細(xì)節(jié)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員會明白本發(fā)明允許另外的實施方案，本文某些細(xì)節(jié)可以作相當(dāng)大的變化而不背離本發(fā)明的原則。
【權(quán)利要求】
1.用于傷口愈合的組合物，其包含: 一定量的莫來石，其中所述量對促進凝血形成有效。
2.權(quán)利要求1的組合物，其為粉末形式。
3.權(quán)利要求1的組合物，其為氣霧劑形式。
4.權(quán)利要求1的組合物，其為凝膠形式。
5.權(quán)利要求1的組合物，將其涂布于載體上。
6.權(quán)利要求1的組合物，其還包含凝血劑。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述凝血劑為纖維蛋白。
8.權(quán)利要求1的組合物,其還包含血管收縮劑。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述血管收縮劑為硫酸鋁。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中莫來石和硫酸鋁以體積計以1:1的比例存在。
11.權(quán)利要求8的組合物，其還包含凝血劑。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述凝血劑為纖維蛋白。
13.權(quán)利要求1的組合物，其還包含局部麻醉劑。
14.權(quán)利要求1的組合物，其還包含抗微生物劑。
15.促進凝血形成的方法，其包括: 將哺乳動物皮膚上的傷口與權(quán)利要求1的組合物接觸。
16.在無菌包裝中的套盒，其包含一個或多個容器，所述容器包含權(quán)利要求1的組合物。
17.止血裝置，其包含: 基層；和 一定量的莫來石，其中所述量對促進凝血形成有效。
18.權(quán)利要求17的止血裝置，其還包含血管收縮劑。
19.權(quán)利要求18的止血裝置，其中所述血管收縮劑為硫酸鋁。
20.權(quán)利要求17的止血裝置，其還包含凝血劑。
【文檔編號】C07K14/745GK104023741SQ201280044207
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月12日
【發(fā)明者】M·沃萊特, S·沃萊特 申請人:普羅蒂吉生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司