可用于治療神經(jīng)退化性疾病的1,2,4-噻二唑-5-基哌嗪衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式一種IA化合物。本發(fā)明也涉及所述式IA化合物用于治療特征為細(xì)胞毒性TAU錯(cuò)折疊和/或聚集的某些神經(jīng)退化性病癥的用途。
【專利說明】可用于治療神經(jīng)退化性疾病的1 ’ 2, 4-噻二唑-5-基哌嗪衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及芳基噻二唑及其用于治療特征為細(xì)胞毒性TAU錯(cuò)折疊和/或聚集的某些神經(jīng)退化性病癥的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]TAU是能夠結(jié)合且因此穩(wěn)定和界定微管結(jié)構(gòu)并在神經(jīng)元中起作用的蛋白。通過TAU的磷酸化來調(diào)節(jié)TAU與微管的結(jié)合；控制TAU的磷酸化狀態(tài)并因此調(diào)節(jié)TAU與微管結(jié)合親和力的若干TAU磷酸化位點(diǎn)及其相應(yīng)的激酶已被鑒定。
[0004]Tau病變的特征是通過TAU單體的自聚反應(yīng)形成的高度磷酸化的TAU的不可溶的聚集體或聚合物。
[0005]TAU聚集的一個(gè)重要方面是其相關(guān)的細(xì)胞毒性，該細(xì)胞毒性降低了神經(jīng)元的完整性和功能性并最終導(dǎo)致疾病癥狀。通過解析TAU中家族性突變，TAU在疾病發(fā)作中的直接作用已被明確確立，所述突變顯示是造成極早和有時(shí)侵入性形式的Tau病變的原因。此類突變包括直接或間接促進(jìn)神經(jīng)毒性聚集的TAU的氨基酸序列的改變。
[0006]阿爾茨海默病(Alzheimer' s disease)是這些疾病中最為人知的，在該疾病中TAU蛋白以神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)的形式沉積于神經(jīng)元內(nèi)。它們首次以人名AloisAlzheimer(其患者之一患有此病癥)描述。
[0007]目前對(duì)Tau病變(包括阿爾 茨海默病)使用的治療僅提供癥狀的益處(symptomatic benefit)而不影響潛在的神經(jīng)退化。
[0008]W02007/090617公開了用于治療α -共核蛋白病的取代的1，2，4_噻二唑衍生物，所述α -共核蛋白病為例如帕金森病(Parkinson' s disease)、彌漫性路易體病(Lewybody disease)、創(chuàng)傷性腦損傷、肌萎縮側(cè)索硬化、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、哈-斯二氏綜合征(Hallervorden-Spatz syndrome)、唐氏綜合征(Down syndrome)、神經(jīng)軸性營養(yǎng)不良、多系統(tǒng)萎縮和阿爾茨海默病。
[0009]旨在抑制細(xì)胞毒性TAU錯(cuò)折疊和/或聚集以延遲或停止疾病進(jìn)展的治療目前還不可行。因此，需要靶向有害TAU錯(cuò)折疊和/或聚集的潛在分子機(jī)制的新療法，以減少患有諸如阿爾茨海默病(AD)的Tau病變的患者中的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和/或變性。
[0010]發(fā)明概述
[0011]本發(fā)明的第一方面涉及式IA化合物
[0012]
, rs\ r~\ /c2—(r2)。
(R )n JL》-N N—X
八N廠 WIA
[0013]其中
[0014]R1是氫；低級(jí)烷基；被鹵素取代的低級(jí)烷基；鹵素；低級(jí)烷氧基；被鹵素取代的低級(jí)烷氧基；或氰基；[0015]R2是氫；低級(jí)烷基；被鹵素取代的低級(jí)烷基；鹵素；低級(jí)烷氧基；或是被鹵素取代的低級(jí)烷氧基；
[0016]C1是苯基；苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；噻吩-2-基；吡嗪-2-基；噠嗪4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；四氫-2H-吡喃-4-基；或環(huán)烷基;
[0017]C2是苯基；苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊稀;批口定-2-基;批口定-3-基;批口定-4-基；嚷吩-2-基；吡嗪-2-基；噠嗪4-基；嘧啶-5-基；哌啶-1基；四氫-2H-吡喃-4-基；或環(huán)烷基;
[0018]X 是-CH2- ；-CH2-CHR- ;-CH2-CH2-CH2- -CH2C (O) - ;_CHR，-CH2-；
【權(quán)利要求】
1.一種式IA化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式IA化合物，其中Cl選自:苯基；吡啶-2-基；批啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基趣嗪-4-基；或嘧啶-5-基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的式IA化合物，其中C2選自:苯基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；吡嗪-2-基；四氫-2Η-吡喃-4-基；或環(huán)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式IA化合物，其中Cl和C2均為苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式IA化合物，所述化合物是 1-(2, 4- 二氯-芐基)-4-(3-對(duì)-甲苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪 1-苯乙基-4-(3-對(duì)-甲苯基_[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪 1-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4-(3-對(duì)-甲苯基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-哌嗪 1-(2-甲基-芐基)-4-(3-對(duì)-甲苯基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-哌嗪 1-[3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- (2-甲基-芐基)-哌嗪 1-[3-(3-甲氧基-苯基)_[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-(2-甲基-芐基)_哌嗪 1-[3_(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌 嗪l-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(3_甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(3_甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-對(duì)-甲苯基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-哌嗪 1-[3_(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(3_甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-對(duì)-甲苯基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-哌嗪 1-[3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (3-氟-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2- (3-氯-苯基)-乙基]-4- [3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪 1-[3-(4-氯-苯基)_[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-(2-間-甲苯基-乙基)-哌嗪 1-[3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-4- [3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪 1-[3-(4_氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-(2-對(duì)-甲苯基-乙基)-哌嗪 1-[3_(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
1-[3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (2-氟-苯基)-乙基]-哌嗪1-[2- (2-氯-苯基)-乙基]-4- [3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪1-[3-(3，5_ 二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[3- (3-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪 1-[3_(4-氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2-(3_甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(2_甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(3_甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3_三氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[3- (2-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪 1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4_甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[3_(3-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌 嗪 1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(2_甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[3-(3，5_ 二氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪1-[3_(4-氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪1-[3_(3-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2-(3_甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(4_甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪1-[3_(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-哌嗪1-[3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (3-異丙氧基_苯基)_乙基]-哌嗪1-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[3- (4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌 嗪 2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1_(4_甲氧基-苯基)_乙酮 2-{4-[3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇 1-[3-(4_氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3-(4_氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪1-[3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪1-[3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪1-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (4-甲氧基-苯基)-烯丙基]-哌嗪 2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1_(3_甲氧基-苯基)_乙酮 2-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3_甲氧基-苯基)-乙醇2-{4- [3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮2-{4- [3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙醇 1-[3-(4_氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪l-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-氟-2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3- (4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3- (4-氟-2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪1-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基甲基]-4-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪 1-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3_ 二氟甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4_ 二氟甲氧基-苯基)_乙基]-哌嗪1-[3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (4-異丙氧基_苯基)_乙基]-哌嗪1-[3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2- (4-甲氧基-苯基)-丙基]-哌嗪 1-[3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (4-甲氧基-苯基)_1_甲基-乙基]-哌嗪4-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈 1-[3-(4_氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪3-(5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈 1-[3-(3-氯-苯基)_[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪 1-[3-(3-氟-苯基)_[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪 1-[3_(3-氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3- (3-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-4- [3- (3-氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪 1-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-4- [3- (3-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪 1-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-4- [3- (3-氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪 1-[3- (3-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- (2-甲基-芐基)-哌嗪 1-[3- (3-氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- (2-甲基-芐基)-哌嗪 1-[3-(3，4- 二氟-苯基)_[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪 1-[3-(3，4_ 二氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙 基]-哌嗪1-[3- (3，4- 二氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-哌 嗪1-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-4- [3- (3，4- 二氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑 _5_ 基]-哌嗪 1-[3- (3，4- 二氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- (2-甲基-芐基)-哌嗪 4- [5- (4-苯乙基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]噻二唑-3-基]-苯甲腈 3-[5- (4-苯乙基-哌嗪-1-基)-[1，2，4]噻二唑-3-基]-苯甲腈 4-(5- {4-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} -[1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈3-(5- {4- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} -[1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈4-(5- {4-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} -[1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈3-(5- {4- [2- (4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} - [1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈 4-{5- [4- (2-甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-[1，2，4]噻二唑-3-基}-苯甲腈 3-{5- [4- (2-甲基-芐基)-哌嗪-1-基]-[1，2，4]噻二唑-3-基}-苯甲腈 1-[3- (4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3- (3-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-4-[3_(3，4- 二氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪3-(5- {4-[2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} -[1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈4-(5- {4-[2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} -[1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈 1-[3_(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3- (3-氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3- (3-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪 4- (5- {4- [2- (3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} - [1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈 1-[3_(4-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3_(3-氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3- (3，4- 二氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪 4-(5- {4- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} - [1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈。 5-(4-(3-苯丙基)哌嗪-1-基)-3-(對(duì)-甲苯基)-1，2，4_噻二唑 5- (4- (3，4- 二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3- (3-氟苯基)-1, 2，4-噻二唑和3-(3，4-二氟苯基)-5-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4_噻二唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式IA化合物，其中Cl或C2至少之一是吡淀~2~基、批淀-3-基或批淀~4~基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式IA化合物，所述化合物是: 1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-哌嗪1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-哌嗪1-[3-(4_氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶_4_基)-乙基]-哌嗪 1-[3-(4_氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶_3_基)-乙基]-哌嗪 1-[3-(3_氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶_4_基)-乙基]-哌嗪 1-[3-(3_氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(2-甲氧基-吡啶_4_基)-乙基]-哌嗪 1-[3-(5_氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3-(3_氯-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶_3_基)-乙基]-哌嗪 1-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)_[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(4_氟-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪 1-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(4_氯-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪 1-[3-(3_氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(6-甲氧基-吡啶_3_基)-乙基]-哌嗪 1-[3- (3，4- 二氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (6-甲氧基-吡啶 _3_ 基)-乙基]-哌嗪 1-[3- (3，4- 二氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-哌嗪 4-(5-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)_乙基]-哌嗪-1-基}_[1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈3-(5-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基}_[1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈 4-(5-{4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)_乙基]-哌嗪-1-基}_[1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈 3-(5-{4-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)_乙基]-哌嗪-1-基}_[1，2，4]噻二唑-3-基)-苯甲腈 1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪 1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪 1-[3- (4-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-4- [3- (4-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]噻二唑 _5_ 基]-哌嗪 1-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-4- [3- (5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]噻二唑 _5_ 基]-哌嗪 1-[3-(4_氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3-(5_氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[3-(4-氯-吡啶-2-基)_[1，2，4]噻二 唑-5-基]-4-[2-(2_ 甲氧基-吡啶-4-基)_乙基]-哌嗪 1-[3- (4-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- (2-甲基-芐基)-哌嗪 1-[3- (5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- (2-甲基-芐基)-哌嗪 1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4-苯乙基-哌嗪 1-[3- (5-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-4- [3- (5-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑 _5_ 基]-哌嗪 1-[3-(5-氯-吡啶-3-基)_[1，2，4]噻二 唑-5-基]-4-[2-(2_ 甲氧基-吡啶-4-基)_乙基]-哌嗪 1-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]_4-[2_(3，4- 二氟-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2-(3，4_ 二氟-苯基)-乙基]-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[3- (5-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (3-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-(2-甲基-芐基)-4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪1-[3- (5-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- (2-甲基-芐基)-哌嗪1-[3- (5-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪。3- (4-氯吡啶-2-基)-5- (4- (3，4- 二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噻二唑 3-(4-氯吡啶-2-基)-5-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4_噻二唑 3- (5-氯吡啶-3-基)-5- (4- (3，4- 二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噻二唑 3-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶_4_基)乙基)哌嗪_1_基)-1,2, 4-噻二唑 5- (4- (4-氯苯乙基)哌嗪-1-基)-3- (2-氯吡啶-4-基)-1，2，4-噻二唑3- (2-氯吡啶-4-基)-5- (4-苯乙基哌嗪-1-基)-1, 2，4-噻二唑3- (2-甲基嘧啶-4-基)-5- (4-苯乙基哌嗪-1-基)-1, 2，4-噻二唑和5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1，2，4_ 噻二唑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式IA化合物，其中C2是環(huán)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的式IA化合物，所述化合物是 1-(2-環(huán)己基-乙基)-4- [3- (3，4- 二氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪 1-(2-環(huán)己基-乙基)-4- [3- (3-氟-苯基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪 3- (4-氯苯基)-5- (4- (2-環(huán)己基乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噻二唑和 3-(3-氯苯基)-5-(4-(2-環(huán)己基乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噻二唑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式IA化合物，其中C2是哌啶-1基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的式IA化合物，所述化合物是3-(5-氯吡啶-3-基)-5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4_噻二唑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式IA化合物，其中C2是四氫-2H-吡喃-4-基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的式IA化合物，所述化合物是 3-(3，4-二氟苯基)-5-(4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噻二唑 3-(3-氯苯基)-5-(4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噻二唑 3- (5-氯吡啶-3-基)-5- (4- (2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪_1_基)-1，2，4-噻二唑和 3-(4-氯苯基)-5-(4-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4-噻二唑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式IA化合物，其中Cl是噠嗪-4-基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式IA化合物，所述化合物是 3-(6-甲基噠嗪-4-基)-5- (4-苯乙基哌嗪-1-基)-1, 2，4-噻二唑5- (4- (4-氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3- (6-甲基噠嗪-4-基)-1，2，4-噻二唑5- (4- (3，4- 二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3- (6-`甲基噠嗪-4-基)-1, 2，4-噻二唑5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基噠嗪-4-基)-1，2，4_噻二唑或 5-(4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(6-甲基噠嗪-4-基)-1，2，4_噻二唑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的式IA化合物，其中Cl是嘧啶-5-基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的式IA化合物，所述化合物是3-(2-甲基嘧啶-5-基)-5- (4-苯乙基哌嗪-1-基)-1, 2，4-噻二唑 5-(4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑 5- (4- (4-氯苯乙基)哌嗪-1-基)-3- (2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，4-噻二唑 5- (4- (4-氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3- (2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，4-噻二唑 5- (4- (3，4- 二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-3- (2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，4-噻二唑或 5-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1，2，4_ 噻二唑。
18.一種用于根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的式Al化合物的制備方法，所述方法包括 將式
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物，其根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法制備。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-17或19中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
21.—種藥劑，其含有根據(jù)權(quán)利要求1-17或19中任一項(xiàng)所述的一種或多種化合物及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-17或19中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥劑，其用于治療選自以下的疾病:阿爾茨海默病、匹克病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、進(jìn)行性核上性麻痹、額顳葉性癡呆和帕金森癥(與染色體17連鎖，F(xiàn)TDP-17)。
【文檔編號(hào)】C07D417/12GK103619825SQ201280030881
【公開日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2012年6月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月1日
【發(fā)明者】赫拉德·格利菲恩, 馬蒂亞斯·內(nèi)特科文, 卡特林·普林森, 哈森·拉特尼, 瓦爾特·維菲安 申請(qǐng)人:瑞敏德股份有限公司