一種利伐沙班中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利伐沙班中間體及其制備方法。該制備方法包括如下步驟：溶劑中，在堿的作用下，將化合物II與化合物III進行反應(yīng)，得到化合物I即可；所述的堿為C1～C4的烷基醇與堿金屬所形成的堿。本發(fā)明還提供了一種化合物IV的制備方法，其包括如下步驟：溶劑中，在酸性條件下，將化合物I水解得到化合物IV即可。本發(fā)明提供的利伐沙班的制備方法原料易得，成本較低，能夠適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種利伐沙班中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物中間體及其制備方法，具體涉及一種利伐沙班的中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]利伐沙班，英文名稱為Rivaroxaban,化學(xué)名稱為5_氯-N- ( { (5S) ~2~氧代-3-[4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，結(jié)構(gòu)
式如下所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種如式I所示的化合物，

2.一種如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟:溶劑中，在堿的作用下，將化合物II與化合物III進行反應(yīng)，得到化合物I即可；所述的堿為C1I4的烷基醇與堿金屬所形成的堿；
3.如權(quán)利要求2所述的如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于:所述的制備方法包括下述步驟:在5°C~25°C下，將化合物II的溶液、堿和化合物III混合后，在1O0C~50°C進行反應(yīng)，得到化合物I即可。
4.如權(quán)利要求2所述的如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為低級醇類，醚類，酮類，芳香烴，鹵代烷烴，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜和乙腈中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求2所述的如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的體積比為10: 1~ 15:1的混合溶劑。
6.如權(quán)利要求2所述的如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于:所述的C^C4的烷基醇與堿金屬所形成的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；所述的化合物II與堿的摩爾當(dāng)量比為1:(1~8)。
7.如權(quán)利要求6所述的如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于:所述的化合物II與堿的摩爾當(dāng)量比為1:(3~4)。
8.如權(quán)利要求2所述的如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于:所述的化合物II與化合物III的反應(yīng)摩爾當(dāng)量比為1:(1~2)。
9.如權(quán)利要求3所述的如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于:所述的制備方法中，將化合物II的溶液、堿和化合物III混合的溫度為5°c~10°C。
10.如權(quán)利要求3所述的如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于:所述的制備方法中，所述的反應(yīng)的溫度為20°C~30°C。
11.一種化合物IV的制備方法，其包括如下步驟:溶劑中，在酸性條件下，將化合物I水解得到化合物IV即可；
12.如權(quán)利要求11所述的化合物IV的制備方法，其特征在于:所述的酸性條件通過酸進行調(diào)配，所述的酸包括無機酸或有機酸；所述的無機酸為鹽酸或硫酸；所述的酸的濃度為 0.125mol/L~2mol/L。
13.如權(quán)利要求11所述的化合物IV的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為水。
14.如權(quán)利要求11所述的化合物IV的制備方法，其特征在于:在制備化合物IV的方法中，反應(yīng)溫度為30°C~100°C。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物IV的制備方法，其特征在于:在制備化合物IV的方法中，反應(yīng)溫度為70°C~100°C。
16.如權(quán)利要求1f15任一項所述的化合物IV的制備方法，其特征在于:在制備化合物IV的方法中，所述的化合物I由權(quán)利要求2~10任一項所述的制備方法制得，再進行所述的化合物IV的制備方法；
【文檔編號】C07D413/10GK103896933SQ201210576789
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月26日
【發(fā)明者】蔣婧章, 溫穎玲, 周偉澄 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院