氮保護(hù)的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不對(duì)稱合成方法、相關(guān)中間體及原料制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種氮保護(hù)的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)的制備方法，是將式(III)化合物與(R)-1-苯乙胺發(fā)生還原胺化反應(yīng)得到式(II)化合物，然后將式(II)化合物脫除手性輔基并在氨基上上甲基，得到氮保護(hù)的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)，其中，R為氨基保護(hù)基或氫，氨基保護(hù)基特別是通過(guò)水解或氫化可脫除的C1-4烷氧羰基、芐氧羰基或芐基。本發(fā)明的氮保護(hù)的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)的不對(duì)稱合成方法工藝合理，路線簡(jiǎn)潔，利用手性誘導(dǎo)一步還原胺化構(gòu)建了兩個(gè)手性中心，以較高的ee值得到了所要的產(chǎn)品，而且原料便宜，無(wú)廢棄異構(gòu)體排放，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】氮保護(hù)的(3R, 4R) -3-甲氨基-4-甲基哌啶的不對(duì)稱合成方法、相關(guān)中間體及原料制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物Xeljanz (tofacitinib,托法替尼)的手性中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體是指一種氮保護(hù)的(3R, 4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不對(duì)稱合成方法、相關(guān)中間體及原料制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]Xeljanz (tofacitinib, CP-690550)是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一種JAK抑制劑,用于對(duì)氨甲喋呤(MTX)治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的成人患者，于2012年11月首先在美國(guó)批準(zhǔn)上市。氮保護(hù)的(3R，4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)是合成CP-690550的關(guān)鍵中間體。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種氮保護(hù)的(3R，4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，該方法包含通過(guò)以下不對(duì)稱合成步驟，得到具有式(I)手性結(jié)構(gòu)的式(II)化合物: (1)將3-哌啶酮(III)與手性胺(R)-1-苯乙胺發(fā)生脫水反應(yīng)； (2)再還原所述的脫水產(chǎn)物得到具有式(I)手性結(jié)構(gòu)的式(II)化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，所述還原方法為催化氫化。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，所述催化氫化的催化劑為雷尼鎳。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，所述催化氫化的催化劑為鈀催化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，所述鈀催化劑為鈀碳。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，所述脫水反應(yīng)采用溶劑回流分水的方法，所述溶劑選自能夠與水形成共沸的甲苯、苯、正己燒。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，所述的氮保護(hù)的(3R，4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶⑴通過(guò)式(II)化合物N-甲基化反應(yīng)生成式(IV)化合物后再脫除手性輔基制備得到，
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對(duì)稱合成方法，其特怔在于，所述的氮保護(hù)的(3R，4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)通過(guò)式(II)化合物脫除手性輔基生成式(V)后再進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)制備得到，
9.一種化合物以及其鹽,其特征在于,所述化合物的結(jié)構(gòu)式如式(II)所示:
10.一種制備式(III)所示的3-哌啶酮的方法，其特征在于，所述的式(III)所示的3-哌啶酮通過(guò)式(VI)化合物脫除羧基酯-COOR’制備，
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物通過(guò)式(VII)化合物與碘甲烷在堿催化下進(jìn)行制備，
【文檔編號(hào)】C07D211/74GK103896826SQ201210575903
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月26日
【發(fā)明者】祁彥濤, 王博 申請(qǐng)人:上海樸頤化學(xué)科技有限公司