吉非替尼中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明保護了一種吉非替尼中間體化合物（I）。利用化合物（I）制備吉非替尼可避免硝化反應(yīng)。
【專利說明】吉非替尼中間體
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種具有抗增殖活性的喹唑啉衍生物吉非替尼的中間體化合物，及其利用該中間體化合物制備吉非替尼的方法。
【背景技術(shù)】:
[0002]吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。對于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。在體內(nèi)，吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞衍生系的腫瘤生長，并提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。吉非替吉尼2002年在日本上市，用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)，之后在歐洲、加拿大、韓國、東南亞、巴西、中國等國家和地區(qū)上市。2010年國家藥監(jiān)局正式批準吉非替尼用于一線治療局部晚期、轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)。
[0003]吉非替尼(N-(3_氯-4-氟苯胺基)-7_甲氧基-6-(3-嗎啉-4-丙氧基)喹唑
啉_4_胺)的結(jié)構(gòu)式如下式所不:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.化合物(I)，結(jié)構(gòu)如下式所示:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物(I)，其特征是: X=Br或Cl ;R為6個碳以下飽和烴基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物(I)，其特征是: X=Br或Cl ;R為3個碳以下飽和烴基。
4.一種如權(quán)利要求1至3所述的化合物(I)的制備方法，其特征是:
5.—種如權(quán)利要求4所述的化合物(I)的制備方法，其特征是: 步驟1: 當(dāng)X=Br時，由化合物I制備化合物2，方法有兩種: 方法1:化合物I與溴素在非質(zhì)子有機溶劑中-5飛。C下反應(yīng)得到化合物2 ； 方法2:化合物I與NBS在非質(zhì)子有機溶劑中在自由基引發(fā)劑存在下3(T40°C下反應(yīng)； 當(dāng)X=Cl時: 化合物I與NCS在非質(zhì)子有機溶劑中在自由基引發(fā)劑存在下2(T30°C下反應(yīng)； 上述非質(zhì)子有機溶劑選自四氯化碳、乙腈、三氯甲烷、CH2C12、CH3CH2Cl2, ClCH2CH2Cl,自由基引發(fā)劑選自偶氮二異庚腈或偶氮二異丁腈； 通過步驟I得到的化合物2利用乙酸乙酯/正己烷(1/廣1/7，體積比)混合溶劑進行重結(jié)晶； 步驟2:弱堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、三乙胺、吡啶；反應(yīng)溫度優(yōu)選85°C ;反應(yīng)溶劑選自DMF、DMSO和THF。
6.一種利用如權(quán)利要求1至3所述的化合物(I)制備吉非替尼中間體(II)的制備方法，其特征是反應(yīng)路線如下:
7.如權(quán)利要求6所述的一種利用如權(quán)利要求1至3所述的化合物(I)制備吉非替尼中間體(II)的制備方法，其特征是:堿性無機鹽選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、磷酸氫二鉀。
8.如權(quán)利要求6所述的一種利用如權(quán)利要求1至3所述的化合物(I)制備吉非替尼中間體(II)的制備方法，其特征是:非質(zhì)子有機溶劑選自四氯化碳、三氯甲烷、CH2Cl2,CH3CH2Cl2, ClCH2CH2Cl, DMF, DMSO, THF0
9.如權(quán)利要求6所述的一種利用如權(quán)利要求1至3所述的化合物(I)制備吉非替尼中間體(II)的制備方法，其特征是:一價銅鹽選自氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅。
10.如權(quán)利要求7所述的一種利用如權(quán)利要求1至3所述的化合物(I)制備吉非替尼中間體5的制備方法，其特征是:堿性無機鹽優(yōu)選磷酸氫二鉀、磷酸鉀，有機溶劑優(yōu)選DMF和DMSO，反應(yīng)溫度優(yōu)選80°C`。
【文檔編號】C07D239/90GK103864719SQ201210544804
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月13日
【發(fā)明者】李巖峰, 李金祿, 王淑麗 申請人:天津金耀集團有限公司