16（17）烯孕甾11α羥基選擇性氧化方法
【專利摘要】16（17）烯孕甾11α羥基選擇性氧化方法，以孕甾-4，16（17）-雙烯-3，20-雙酮-11α-羥基為底物在液態(tài)氯代烷中與二甲基亞砜、活化劑進行反應(yīng)，反應(yīng)后加入堿將PH調(diào)節(jié)至8.5-10，得到孕甾-4，16（17）-雙烯-3，11，20-三酮。
【專利說明】16 (17)烯孕留11 α羥基選擇性氧化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一種16 (17)烯孕留11 α羥基選擇性氧化方法【背景技術(shù)】:
[0002]孕留11 α羥基氧化為11酮基是皮質(zhì)激素常見的反應(yīng)，在對留體激素的合成研究中人們發(fā)現(xiàn)，分子結(jié)構(gòu)的化學(xué)修飾，如某些基團的引入可以大大增加藥物的療效，減少副作用，并能改變作用的專屬性。例如在留體結(jié)構(gòu)中引入的C一 11含氧功能團就是藥物具有抗炎作用和糖代謝作用所必不可缺的，其中11 β-羥基是抗炎藥物必須的基團，目前研制的高效皮質(zhì)激素類藥物幾乎無一例外地含有11 β -羥基。因此，留體化合物分子中11 β -羥基的引入在留體藥物化學(xué)中占有極為重要的地位。而由于單純的微生物轉(zhuǎn)化法和化學(xué)法引入
11β -羥基還無法達到工業(yè)化生產(chǎn)，因此用微生物轉(zhuǎn)化法引入Ila-羥基，再用化學(xué)合成法將11 a -羥基轉(zhuǎn)化為11 β -羥基的方法是目前國內(nèi)外甾體合成中引入11 β -羥基最常用的方法。其中氧化還原法是其中較為常見的一種合成方法，氧化還原法分為氧化、還原兩個步驟，氧化步驟是將Ila-羥基氧化為11-酮基，多使用三氧化鉻進行氧化，還原步驟國內(nèi)一般采用對3、20酮進行保護后再立體選擇性還原的方法得到11 β -羥基。尤其是在制備潑尼松系列、潑尼松龍系列、甲潑尼龍系列藥物上，更便于采用這種方法，例如CN200810059713.X、CN201210070704.7。
[0003]將11 α-羥基氧化為11-酮基使用醋酸、三氧化鉻進行氧化，反應(yīng)較為強烈，而如果孕留的其他位置存在雙鍵則也易被氧化，產(chǎn)生雜質(zhì)，三氧化鉻反應(yīng)后會產(chǎn)生極為細小的氫氧化鉻，呈現(xiàn)泥狀，極為難易濾除，更重要的是由于無法根除鉻離子，造成氧化產(chǎn)物的顏色為綠色和重金屬超標，反復(fù)精制也無法去除。 [0004]孕甾-4，16-雙烯-3，11，20-三酮是合成孕甾皮質(zhì)激素的中間體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了避免鉻離子的影響，我們通過不斷地研究，發(fā)現(xiàn)以孕甾_4，16 (17)-雙烯-3，20-雙酮-11 a -羥基為底物在液態(tài)氯代烷中與二甲基亞砜、活化劑進行反應(yīng)，反應(yīng)后加入堿將PH調(diào)節(jié)至8.5-10，可以選擇性氧化Ila-羥基，而對16 (17)烯不發(fā)生氧化反應(yīng)，高收率的得到孕甾-4,16(17)-雙烯-3，11，20-三酮，避免鉻離子氧化的缺點，并且可以得到較好的收率，同時發(fā)現(xiàn)如果將底物、液態(tài)氯代烷、二甲基亞砜、活化劑與堿同時加入，該反應(yīng)無法高收率得到孕留_4，16 (17)-雙烯-3，11，20-三酮，既可能是16 (17)烯發(fā)生了一定的氧化反應(yīng)也可能是堿提前加入造成了對反應(yīng)的抑制作用，從而無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]一種制備孕甾_4，16(17)-雙烯-3，11，20-三酮的合成工藝，其特征在以孕甾_4，16 (17)-雙烯-3，20-雙酮-11 a -羥基為底物在液態(tài)氯代烷中與二甲基亞砜、活化劑進行反應(yīng)，反應(yīng)后加入堿將PH調(diào)節(jié)至8.5-10，得到孕甾-4，16 (17)-雙烯-3，11，20-三酮。
[0007]所述液態(tài)氯代烷為二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷中的一種或幾種，優(yōu)選為二氯甲烷、氯仿中的一種或幾種。[0008]所述活化劑為二環(huán)己基碳二亞胺、草酰氯、醋酸酐、三氟醋酸酐、五氧化二磷、二氯磷酸苯酯、乙酰氯、苯甲酰氯、鹵氣或N-氯代琥珀酰亞胺中的一種或幾種，優(yōu)選為二氯化磷酸苯酯、N-氯代琥珀酰亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺中的一種或幾種，更優(yōu)選為二氯化磷酸苯酯和N-氯代琥珀酰亞胺或二氯化磷酸苯酯和二環(huán)己基碳二亞胺。
[0009]所述的制備方法，反應(yīng)溫度為-30至10°C，優(yōu)選為-20至10°C。
[0010]所述的制備方法，反應(yīng)配比為孕甾-4-烯-3，20-雙酮-1la，17α-雙羥基:二甲基亞砜:活化劑的重量比為1: (0.5-3): (0.5-3)。
[0011]所述的制備方法，反應(yīng)得到孕留-4，16(17)-雙烯-3，11，20-三酮后可以采用蒸發(fā)法、蒸發(fā)置換溶劑重結(jié)晶法、蒸發(fā)置換溶劑稀釋法得到孕留_4，16 (17)-雙烯-3，11，20-三酮的固體。
[0012]反應(yīng)式:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種制備孕甾-4，16 (17)-雙烯-3，11，20-三酮的合成工藝，其特征在以孕甾-4，16 (17)-雙烯-3，20-雙酮-11 α -羥基為底物在液態(tài)氯代烷中與二甲基亞砜、活化劑進行反應(yīng)，反應(yīng)后加入堿將PH調(diào)節(jié)至8.5-10，得到孕甾-4，16 (17)-雙烯-3，11，20-三酮。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于液態(tài)氯代烷為二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于液態(tài)氯代烷為二氯甲烷、氯仿中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于活化劑為二環(huán)己基碳二亞胺、草酰氯、醋酸酐、三氟醋酸酐、五氧化二磷、二氯磷酸苯酯、乙酰氯、苯甲酰氯、鹵氣或N-氯代琥珀酰亞胺中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于活化劑為二氯化磷酸苯酯、N-氯代琥珀酰亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于活化劑為二氯化磷酸苯酯和N-氯代琥珀酰亞胺，或為二氯化磷酸苯酯和二環(huán)己基碳二亞胺。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為-30至10°C。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為-20至10°C。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)配比為孕留-4-烯-3，20-雙酮-11α，17 α-雙羥基:二甲基亞砜:活化劑的重量別為1:(0.5-3): (0.5_3)。
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)得到孕甾-4，16(17)-雙烯-3，11，20-三酮后可以采用蒸發(fā)法、蒸`發(fā)置換溶劑重結(jié)晶法、蒸發(fā)置換溶劑稀釋法得到孕留_4，16(17)-雙烯-3，11，20-三酮的固體。
【文檔編號】C07J13/00GK103864875SQ201210543279
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月13日
【發(fā)明者】孫亮, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司