專利名稱：一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法。
背景技術：
鹽酸環(huán)苯扎林(cyclobenzaprinehydrochloride),化學名為 5_ (3_ 二甲氛基亞丙基)-二苯并[a，e]環(huán)庚三烯鹽酸鹽，是美國Merck公司研發(fā)的肌肉松馳劑。該藥在臨床上用于緩解肌肉痙攣及其伴隨的骨骼肌劇烈疼痛，而不干擾肌肉的正常功能，連續(xù)多年列入 T0P200 中。文獻(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39 (8) =569-570)報道的鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法為用乙醇作重結晶溶劑，產(chǎn)品為淡黃色結晶，無法得到白色結晶。另有文獻(中國發(fā)明專利，CN 101260046A)報道了一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法，系先用異丙醇重結晶、再用丙酮、乙醚或四氫呋喃洗至類白色。盡管該方法可以得到類白色晶體，但該精制方法只適合按說明書附圖I所示反應路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品，即以二苯并[a，e]環(huán)庚三烯-5-酮為原料，與N，N_ 二甲氨基氯丙烷經(jīng)格氏反應、鹽酸高溫脫水、堿化、萃取、干燥、通入氯化氫氣體得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品(見說明書附圖I)。由于鹽酸環(huán)苯扎林粗品可來源于不同的反應路線，按其它反應路線(如說明書附圖2)制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品，其中含有的雜質(zhì)種類、雜質(zhì)的量同按說明書附圖I所示反應路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品并不相同，中國發(fā)明專利CN 101260046A提供的精制方法并不適合按說明書附圖2所示反應路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品的精制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法。在反應瓶中加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品和無水丙酮(每克鹽酸環(huán)苯扎林粗品對應10 40毫升丙酮)，加熱回流基本溶清后,加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品質(zhì)量5% 15%的活性 炭，加熱回流30分鐘；放冷后再加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品質(zhì)量I % 10 %的硅膠進行吸附，攪拌回流20分鐘，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫過夜。抽濾，40°C真空干燥，得白色鹽酸環(huán)苯扎林精品，純度達到99. 6%以上。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明有益之處在于I.適合按說明書附圖2所示反應路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品的精制。現(xiàn)有技術中國發(fā)明專利CN 101260046A提供的精制方法只適合按說明書附圖I所示反應路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品，并不適合按說明書附圖2所示反應路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品的精制(參見實施例I 4)。按說明書附圖2所示反應路線制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品，其中含有的雜質(zhì)種類、雜質(zhì)的量同按說明書附圖I制備得到的鹽酸環(huán)苯扎林粗品并不相同。2.減少了鹽酸環(huán)苯扎林環(huán)氧化物、二聚體副產(chǎn)物的生成。本發(fā)明用丙酮作重結晶溶劑，丙酮沸點較低(56°C)，避免了中國發(fā)明專利CN 101260046A中因異丙醇高溫、長時間回流(異丙醇沸點82°C )，鹽酸環(huán)苯扎林七元環(huán)中的雙鍵產(chǎn)生環(huán)氧化物、二聚體等問題。3.操作簡單、易于工業(yè)化?，F(xiàn)有技術中國發(fā)明專利CN 101260046A提供的精制方法系先用異丙醇重結晶，待析出晶體后過濾，再用丙酮、乙醚或四氫呋喃將過濾得到的晶體洗至類白色。該方法的問題在于當精制的鹽酸環(huán)苯扎林量較大時，由于形成鹽酸環(huán)苯扎林結晶在前，用丙酮、乙醚或四氫呋喃洗去雜質(zhì)在后，而異丙醇重結晶析出的鹽酸環(huán)苯扎林晶體會將雜質(zhì)(溶于熱異丙醇，不溶于室溫異丙醇)包裹在晶體中間，從而導致按照中國發(fā)明專利CN 101260046A提供的“用丙酮、乙醚或四氫呋喃將異丙醇重結晶析出的晶體洗至類白色”精制方法無法操作，即現(xiàn)有技術中國發(fā)明專利CN 101260046A很難工業(yè)化。而本發(fā)明采用在重結晶溶劑丙酮中加入少量的活性炭和硅膠，不存在析出的鹽酸環(huán)苯扎林結晶包裹雜質(zhì)的問題，操作易于工業(yè)化、也比中國發(fā)明專利CN 101260046A簡化、簡單。4.重結晶溶劑除去簡單。中國發(fā)明專利CN 101260046A使用異丙醇作為重結晶溶齊U，因異丙醇的沸點(82°c )、黏度(I. 9mPa · s)都較高(和丙酮相比)，除去重結晶溶劑異丙醇相對麻煩；而本發(fā)明采用丙酮作為重結晶溶劑，丙酮的沸點(56°C )、黏度(O. 3mPa · s) 都較異丙醇低許多，除去相當簡單，溶劑殘留量比較容易達到藥典規(guī)定。


圖I是中國發(fā)明專利CN 101260046A報道的精制方法中鹽酸環(huán)苯扎林粗品的合成路線。圖2是本發(fā)明報道的精制方法中使用的鹽酸環(huán)苯扎林粗品的合成路線。
具體實施例方式下列實施例有助于了解本發(fā)明，但并不構成對本發(fā)明的任何限制。實施例I.IOOOmL三口瓶中，加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品(按說明書附圖2所示反應路線制備)20克，無水異丙醇400mL，加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液自然冷卻，析出淡黃色晶體，抽濾，濾餅用丙酮洗至類白色，40°C真空干燥，得類白色鹽酸環(huán)苯扎林精品16. I克。m.p214 216°C，重結晶收率 80. 5% (HPLC 96. 2% ) 實施例2.IOOOmL三口瓶中，加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品(按說明書附圖2所示反應路線制備)20克，無水異丙醇400mL，加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液自然冷卻，析出淡黃色晶體，抽濾，濾餅用乙醚洗至類白色，40°C真空干燥，得類白色鹽酸環(huán)苯扎林精品15. 5克。m. P214 216°C，重結晶收率 77. 5% (HPLC 95. 7% ) 實施例3.IOOOmL三口瓶中，加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品(按說明書附圖2所示反應路線制備)20克，無水異丙醇400mL，加熱回流30分鐘，趁熱過濾，濾液自然冷卻，析出淡黃色晶體，抽濾，濾餅用四氫呋喃洗至類白色，40°C真空干燥，得類白色鹽酸環(huán)苯扎林精品16. O克。m. P 214 216°C，重結晶收率 80% (HPLC 96. 8% ) 實施例4.IOOOmL三口瓶中，加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品(按說明書附圖2所示反應路線制備)20克，無水丙酮500mL，加熱回流；基本溶清后(約20分鐘)，放冷，加入活性炭2克，再攪拌加熱回流30分鐘；放冷后再加入硅膠I克，升溫，回流攪拌20分鐘，趁熱過濾，濾液自然冷卻過夜。抽濾，40°C真空干燥，得白色鹽酸環(huán)苯扎林精品17. 8克。m.p 215 216°C，重結晶收率 89% (HPLC 99. 6% ) 鹽酸環(huán)苯扎林波譜數(shù)據(jù)如下: NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ :2. 28 2. 41 (m, 1H)，2. 51 2. 59(m，1H)，2· 63(s，6H)，2· 99 3. 09 (m，1H)，3. 14 3. 24 (m，1H)，5. 48 (t，J=7. OHz，1H)，6· 89 (d, J = 12. OHz，1H)，6· 94 (d, J = 12. OHz，1Η)，7· 28 7· 46 (m, 8Η)，
11.12 (br s，lH) ；ESI-MS (m/z) :276 [M+H] + (游離堿)。
權利要求
1.一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法，其特征在于按每克鹽酸環(huán)苯扎林粗品對應10 40毫升無水丙酮的量加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品和重結晶溶劑無水丙酮，加熱回流基本溶清后，加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品質(zhì)量5% 15%的活性炭，加熱回流30分鐘，然后再加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品質(zhì)量1% 10%的硅膠進行吸附，攪拌回流20分鐘；趁熱過濾，濾液冷卻至室溫；過濾，得鹽酸環(huán)苯扎林白色結晶。
全文摘要
本發(fā)明公開一種鹽酸環(huán)苯扎林的精制方法，屬于醫(yī)藥領域。按每克鹽酸環(huán)苯扎林粗品對應10～40毫升無水丙酮的量加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品和重結晶溶劑無水丙酮，加熱回流基本溶清后，加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品質(zhì)量5％～15％的活性炭，加熱回流30分鐘；放冷后再加入鹽酸環(huán)苯扎林粗品質(zhì)量1％～10％的硅膠進行吸附，攪拌回流20分鐘，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫過夜；抽濾，40℃真空干燥，得白色鹽酸環(huán)苯扎林精品，純度達到99.6％以上。
文檔編號C07C209/84GK102976955SQ201210541028
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月14日 優(yōu)先權日2012年12月14日
發(fā)明者陳軍, 姚成 申請人:南京工業(yè)大學