專利名稱：依帕司他粗品的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的提純方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種依帕司他粗品的精制方法。
背景技術(shù)：
依帕司他于1992年在日本首次上市，是一種羧酸類的可逆性非競爭型的醛糖還原酶抑制劑，對糖尿病并發(fā)癥有明顯療效。而糖尿病導(dǎo)致的眼、腎、神經(jīng)、血管和心臟、器官的慢性并發(fā)癥，是患者最終發(fā)生失明、下肢壞疽、尿毒癥、腦中風或心肌梗死、甚至威脅生命的直接原因。
現(xiàn)已知某些代謝通路及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展過程中起著十分重要的作用。如在正常情況下，細胞內(nèi)的葡萄糖僅約5%進入多元醇通道，而在糖尿病狀態(tài)下，多元醇通道激活，約30%的葡萄糖進入此通道，可引起細胞內(nèi)NADPH耗竭，間接激活 DAG-PKC信號通路，弓I起滲透應(yīng)激，肌醇代謝障礙和細胞膜Na+-K+-ATP酶活性的降低。而依帕司他可對多元醇通道進行干預(yù)，并經(jīng)臨床證實其是治療糖尿病并發(fā)癥的一個安全高效的藥物。
通過對文獻的調(diào)研，現(xiàn)有技術(shù)中普遍達到總雜質(zhì)在O. 3%左右的依帕斯他，而在實驗中，發(fā)現(xiàn)單個溶劑無法獲得總雜質(zhì)小于O. 1%的高純度依帕斯他。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種依帕司他粗品的精制方法。通過本發(fā)明技術(shù)方案可獲得高純度依帕斯他，且所采用的各種溶劑原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，收率較高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
為了解決上述問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為本發(fā)明提供一種依帕司他粗品的精制方法，所述精制方法包括以下步驟a、一次精制首先將依帕司他粗品溶解于溶劑四氫呋喃中，加熱至50 70°C使依帕司他粗品完全溶解，完全溶解后停止加熱，然后緩慢加入溶劑異丙醚，加入后有少量紅色固體析出，繼續(xù)加熱至50 70°C，使紅色固體完全溶解后停止加熱，自然冷卻析晶5 6h，析晶后進行過濾，過濾后得到依帕司他濕品，將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，干燥后得到初次精制后的依帕司他；所述依帕司他粗品與溶劑四氫呋喃二者之間加入量的比例為Ig :1 IOml ;所述依帕司他粗品與溶劑異丙醚二者之間加入量的比例為Ig 3 15ml ；b、二次精制將步驟a初次精制后的依帕司他加入溶劑四氫呋喃，加熱至50 70°C使依帕司他完全溶解，完全溶解后停止加熱，然后緩慢加入溶劑石油醚，加入石油醚后有少量紅色固體析出，繼續(xù)加熱至50 70°C，使其紅色固體完全溶解后停止加熱，自然冷卻析晶5 6h，析晶后進行過濾，過濾后得到依帕司他濕品，將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，干燥后得到依帕司他精制品；所述初次精制后的依帕司他與加入的溶劑四氫呋喃二者之間加入量的比例為Ig :1 IOml ;所述初次精制后的依帕司他與溶劑石油醚二者之間加入量的比例為Ig :1 8ml。
根據(jù)上述的依帕司他粗品的精制方法，步驟a中所述依帕司他粗品與溶劑四氫呋喃二者之間加入量的比例為Ig :2 4ml ;所述依帕司他粗品與溶劑異丙醚二者之間加入量的比例為Ig 6 8ml。
根據(jù)上述的依帕司他粗品的精制方法，步驟a中所述將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，其干燥溫度為50 150°C，干燥時間為I 10h。
根據(jù)上述的依帕司他粗品的精制方法，步驟b中所述初次精制后的依帕司他與加入的溶劑四氫呋喃二者之間加入量的比例為Ig :2 4ml ;所述初次精制后的依帕司他與溶劑石油醚二者之間加入量的比例為Ig :2 4ml。
根據(jù)上述的依帕司他粗品的精制方法，步驟b中所述將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，其干燥溫度為50 150°C，干燥時間為I 10h。
根據(jù)上述的依帕司他粗品的精制方法，步驟b所述依帕司他精制品的純度彡 99. 9%。
本發(fā)明的積極有益效果I、本發(fā)明技術(shù)方案通過將依帕司他粗品經(jīng)過兩次精制，即分別經(jīng)過四氫呋喃和異丙醚進行初次精制，再經(jīng)過四氫呋喃和石油醚進行二次精制，使其依帕司他粗品進行兩次精制處理，使其精制后的最終產(chǎn)品依帕司他的純度大于99. 9%。
2、通過本發(fā)明技術(shù)方案可獲得高純度依帕斯他，且精制過程中所采用的各種溶劑原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，收率較高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
四

圖I:依帕司他普通產(chǎn)品的圖譜；圖2 :采用四氫呋喃和異丙醚對依帕斯他普通產(chǎn)品一次精制后的圖譜；說明依帕司他粗品經(jīng)過四氫呋喃和異丙醚精制后，除去高效液相色譜儀中保留位置位于14min前后的雜質(zhì)峰；圖3 :依帕司他粗品經(jīng)過四氫呋喃和石油醚精制后的圖譜；說明依帕司他粗品經(jīng)過四氫呋喃和石油醚精制后，除去高效液相色譜儀中保留位置位于5min左右的雜質(zhì)峰；圖4 :依帕司他粗品依次采用四氫呋喃+異丙醚、四氫呋喃+石油醚精制后的圖譜；即本發(fā)明所得依帕司他精制品的圖譜。
五具體實施例方式以下結(jié)合實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例I :本發(fā)明依帕司他粗品的精制方法，該精制方法的詳細步驟如下a、一次精制首先將依帕司他粗品IOg溶解于溶劑四氫呋喃30ml中，加熱至55 65°C 使依帕司他粗品完全溶解，完全溶解后停止加熱，然后緩慢加入溶劑異丙醚70ml，加入后有少量紅色固體析出，繼續(xù)加熱至55 65°C，使紅色固體完全溶解后停止加熱，自然冷卻析晶5h，析晶后進行過濾，過濾后得到依帕司他濕品，將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，干燥溫度為100°C,干燥時間為Ih,干燥后得到初次精制后的依帕司他8. Og,其收率為 80. 0% ；b、二次精制將步驟a初次精制后的依帕司他8. Og加入溶劑四氫呋喃24ml，加熱至55 65°C使依帕司他完全溶解，完全溶解后停止加熱，然后緩慢加入溶劑石油醚16ml，加入石油醚后有少量紅色固體析出，繼續(xù)加熱至55 65°C，使其紅色固體完全溶解后停止加熱，自然冷卻析晶5h，析晶后進行過濾，過濾后得到依帕司他濕品，將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，干燥溫度為100°c,干燥時間為Ih,干燥后得到依帕司他精制品6. Og,其收率為75. 0%。
實施例2:本發(fā)明依帕司他粗品的精制方法，該精制方法的詳細步驟如下a、一次精制首先將依帕司他粗品IOg溶解于溶劑四氫呋喃40ml中，加熱至50 55°C 使依帕司他粗品完全溶解，完全溶解后停止加熱，然后緩慢加入溶劑異丙醚80ml，加入后有少量紅色固體析出，繼續(xù)加熱至50 55 °C，使紅色固體完全溶解后停止加熱，自然冷卻析晶5. 5h，析晶后進行過濾，過濾后得到依帕司他濕品，將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，干燥溫度為90°C，干燥時間為2h，干燥后得到初次精制后的依帕司他8. lg，其收率為 81. 0% ；b、二次精制將步驟a初次精制后的依帕司他8. Ig加入溶劑四氫呋喃32. 4ml，加熱至50 55°C 使依帕司他完全溶解，完全溶解后停止加熱，然后緩慢加入溶劑石油醚32. 4ml，加入石油醚后有少量紅色固體析出，繼續(xù)加熱至50 55°C，使其紅色固體完全溶解后停止加熱，自然冷卻析晶5. 5h，析晶后進行過濾，過濾后得到依帕司他濕品，將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，干燥溫度為90°C，干燥時間為2h，干燥后得到依帕司他精制品6. 3g，其收率為 77. 8%。
實施例3:本發(fā)明依帕司他粗品的精制方法，該精制方法的詳細步驟如下a、一次精制首先將依帕司他粗品IOg溶解于溶劑四氫呋喃20ml中，加熱至65 70°C 使依帕司他粗品完全溶解，完全溶解后停止加熱，然后緩慢加入溶劑異丙醚60ml，加入后有少量紅色固體析出，繼續(xù)加熱至65 70°C，使紅色固體完全溶解后停止加熱，自然冷卻析晶6h，析晶后進行過濾，過濾后得到依帕司他濕品，將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，干燥溫度為120°C,干燥時間為Ih,干燥后得到初次精制后的依帕司他8. 22g,其收率為 82. 2% ；b、二次精制將步驟a初次精制后的依帕司他8. 22g加入溶劑四氫呋喃16. 5ml，加熱至65 70V 使依帕司他完全溶解，完全溶解后停止加熱，然后緩慢加入溶劑石油醚24. 7ml，加入石油醚后有少量紅色固體析出，繼續(xù)加熱至65 70°C，使其紅色固體完全溶解后停止加熱，自然冷卻析晶6h，析晶后進行過濾，過濾后得到依帕司他濕品，將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，干燥溫度為120°C，干燥時間為lh，干燥后得到依帕司他精制品6. 5g，其收率為 79. 1%。
權(quán)利要求
1.一種依帕司他粗品的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括以下步驟 a、一次精制首先將依帕司他粗品溶解于溶劑四氫呋喃中，加熱至50 70°C使依帕司他粗品完全溶解，完全溶解后停止加熱，然后緩慢加入溶劑異丙醚，加入后有少量紅色固體析出，繼續(xù)加熱至50 70°C，使紅色固體完全溶解后停止加熱，自然冷卻析晶5 6h，析晶后進行過濾，過濾后得到依帕司他濕品，將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，干燥后得到初次精制后的依帕司他； 所述依帕司他粗品與溶劑四氫呋喃二者之間加入量的比例為Ig :1 IOml ;所述依帕司他粗品與溶劑異丙醚二者之間加入量的比例為Ig 3 15ml ； b、二次精制 將步驟a初次精制后的依帕司他加入溶劑四氫呋喃，加熱至50 70°C使依帕司他完全溶解，完全溶解后停止加熱，然后緩慢加入溶劑石油醚，加入石油醚后有少量紅色固體析出，繼續(xù)加熱至50 70°C，使其紅色固體完全溶解后停止加熱，自然冷卻析晶5 6h，析晶后進行過濾，過濾后得到依帕司他濕品，將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，干燥后得到依帕司他精制品； 所述初次精制后的依帕司他與加入的溶劑四氫呋喃二者之間加入量的比例為Ig 1 IOml ;所述初次精制后的依帕司他與溶劑石油醚二者之間加入量的比例為Ig 1 8ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的依帕司他粗品的精制方法，其特征在于步驟a中所述依帕司他粗品與溶劑四氫呋喃二者之間加入量的比例為Ig :2 4ml ;所述依帕司他粗品與溶劑異丙醚二者之間加入量的比例為Ig 6 8ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的依帕司他粗品的精制方法，其特征在于步驟a中所述將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，其干燥溫度為50 150°C，干燥時間為I 10h。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的依帕司他粗品的精制方法，其特征在于步驟b中所述初次精制后的依帕司他與加入的溶劑四氫呋喃二者之間加入量的比例為Ig :2 4ml ;所述初次精制后的依帕司他與溶劑石油醚二者之間加入量的比例為Ig 2 4ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的依帕司他粗品的精制方法，其特征在于步驟b中所述將過濾后得到的依帕司他濕品進行干燥，其干燥溫度為50 150°C，干燥時間為I 10h。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的依帕司他粗品的精制方法，其特征在于步驟b所述依帕司他精制品的純度彡99. 9%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種依帕司他粗品的精制方法。首先將依帕司他粗品溶解于溶劑四氫呋喃中，加熱使其完全溶解，完全溶解后停止加熱，然后加入異丙醚，加入后有少量紅色固體析出，繼續(xù)加熱使紅色固體完全溶解后停止加熱，自然冷卻析晶、過濾，過濾后干燥，得到初次精制后的依帕司他；接著加入溶劑四氫呋喃，加熱至完全溶解、停止加熱，然后緩慢加入石油醚，加入石油醚后有少量紅色固體析出，繼續(xù)使其紅色固體完全溶解后停止加熱，自然冷卻析晶、過濾，過濾后干燥，干燥后得到依帕司他精制品。通過本發(fā)明可獲得高純度依帕斯他，且所采用的各種溶劑原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，收率較高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D277/36GK102977047SQ201210492078
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月28日
發(fā)明者張宏波, 張寶國, 李沁沁, 王斐, 毛影, 楊曉霞 申請人:開封明仁藥業(yè)有限公司