專利名稱：一種埃索美拉唑鈉化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的埃索美拉唑鈉化合物及其制備方法，包含所述化合物的藥物組合物以及它們在制備用于治療胃食管反流疾病及糜爛性反流性食管炎藥物中的用途。
背景技術(shù)：
胃食管腔因過度接觸(或暴露于)胃液而引起的臨床胃食管反流癥和食管黏膜損傷的疾病稱為胃食管反流病(GERD)。胃食管反流及其并發(fā)癥的發(fā)生是多因素的，其中包括食管本身抗反流機(jī)制的缺陷，如食管下括約肌功能障礙和食管體部運(yùn)動(dòng)異常等；此外還包括食管外諸多機(jī)械因素的功能紊亂。在胃壁細(xì)胞的管池及分泌小管的細(xì)胞膜上分布著氫-鉀三磷酸腺苷酶(ATPase)， 該酶介導(dǎo)胃酸分泌的最終途徑，能將細(xì)胞外的K+泵入細(xì)胞內(nèi)，而將H+泵出細(xì)胞外，H+進(jìn)而與Cl—結(jié)合形成胃酸。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)通過非競爭性不可逆的對抗作用，抑制胃壁細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)子泵，產(chǎn)生相較H2受體阻滯劑更強(qiáng)、更持久的抑酸效應(yīng)。目前臨床上常用的此類藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、半托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等。埃索美拉唑是奧美拉唑的S異構(gòu)體，即S-5-甲氧基-2-[[[4_甲氧基-3，5_ 二甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑，是第一個(gè)純左旋的光學(xué)異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑。目前，埃索美拉唑鈉已用于治療胃食管反流疾病，其藥物凍干粉制劑用于治療糜爛性反流性食管炎。CN94190335.4中公開了埃索美拉唑的若干種鹽及其制備方法。此外，不同晶型的埃索美拉唑鈉也有所公開，例如公開于專利W02006/001755的晶型B和公開于專利W02006/001753 中的晶型 C、E、H。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人在制備S-5-甲氧基-2-[[[4_甲氧基_3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑鈉的過程中意外地得到了埃索美拉唑鈉倍半水合物。實(shí)驗(yàn)證明，這種新水合物的純度和光學(xué)純度都很高；穩(wěn)定性良好，尤其是對溫度和濕度的穩(wěn)定性良好，且易于運(yùn)輸和貯存；并且，其制備工藝簡單、重復(fù)性好?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了一種埃索美拉唑鈉倍半水合物(文中還稱為“倍半水合埃索美拉唑鈉化合物”、“倍半埃索美拉唑鈉化合物”、或“S-5-甲氧基-2-[[[4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑鈉倍半水合物”)，以及所述化合物的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和該藥物組合物在制備用于治療胃食管反流疾病及糜爛性反流性食管炎藥物中的用途。具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案如下一方面，本發(fā)明提供一種埃索美拉唑鈉水合物，所述水合物為以如下化學(xué)式所示的埃索美拉唑鈉倍半水合物
權(quán)利要求
1.一種埃索美拉唑鈉水合物，所述埃索美拉唑鈉水合物為以如下化學(xué)式所示的埃索美拉唑鈉倍半水合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑鈉水合物，其特征在于，所述水合物使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射圖具有以下以2 0角度表示的峰6. 151±0. 2°、15.627±0.2°和24. 783±0. 2°。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑鈉水合物，其特征在于，所述水合物使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射圖還具有以下以2 0角度表示的峰12. 195±0.2°、18. 006±0. 2° 和 26. 566±0. 2° ； 優(yōu)選地,所述水合物使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射圖還具有以下以2 0角度表示的峰10. 159±0. 2。、15.112±0.2。、27. 769±0. 2。和 28. 769±0. 2。。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3所述的埃索美拉唑鈉水合物，其特征在于，所述水合物使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射圖具有以下以2 0角度表示的峰
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的埃索美拉唑鈉水合物，其特征在于，以重量百分比計(jì)，測定所述水合物的水分含量為5. 0% 9. 0% ； 優(yōu)選地，在所述水合物的差示熱量掃描圖譜中，在107 110°C之間有兩個(gè)最大吸熱峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的埃索美拉唑鈉水合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟 1)將埃索美拉唑加入到重量為8 10倍量的非水溶劑中溶解； 2)在15 20°C下，向步驟I)得到的溶液中加入氫氧化鈉并溶解，其中所述氫氧化鈉的加入量與所述埃索美拉唑的摩爾比為1:1; 3)將反應(yīng)溫度提高至20 25°C，攪拌并析出晶體，離心分離； 4)使步驟3)得到的晶體在35 50°C下真空干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中的非水溶劑為甲基異丙基酮和/或甲基異丁基酮； 優(yōu)選地，所述步驟2)中加入氫氧化鈉水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中將反應(yīng)溫度提高至 25 0C ； 優(yōu)選地，所述步驟4)中使步驟3)得到的晶體在40°C下真空干燥，優(yōu)選在40°C下真空干燥3小時(shí)。
9.一種藥物組合物,其包含根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的埃索美拉唑鈉水合物以及任選的藥用載體； 優(yōu)選地，所述藥物組合物為口服制劑或胃腸外給藥制劑的形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的埃索美拉唑鈉水合物和/或根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備用于治療胃食管反流疾病及糜爛性反流性食管炎藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種以如下化學(xué)式所示的S-5-甲氧基-2-[[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉的倍半水合物，所述化合物的X-射線粉末衍射圖具有以下以2θ角度表示的峰6.151±0.2°、15.627±0.2°和24.783±0.2°。本發(fā)明還提供所述化合物的制備方法、含有該化合物的組合物及其在制造治療胃食管反流疾病及糜爛性反流性食管炎藥物中的應(yīng)用。該化合物純度和光學(xué)純度都很高，具有良好的穩(wěn)定性，尤其是對溫度和濕度的穩(wěn)定性良好，易于運(yùn)輸和貯存。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102964335SQ20121045846
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月13日
發(fā)明者凌元敏 申請人:凌元敏