鹽酸氯環(huán)利嗪的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供一種更適合工業(yè)化生產(chǎn)的新的鹽酸氯環(huán)利嗪的合成工藝。本發(fā)明包含三個(gè)步驟：(1)以對(duì)氯雙苯甲烷為原料，與溴素發(fā)生溴化反應(yīng)，將對(duì)氯雙苯甲烷溴化成對(duì)氯雙苯甲烷的溴化產(chǎn)物。(2)將得到的對(duì)氯雙苯甲烷的溴化產(chǎn)物與N-甲基哌嗪發(fā)生烷基化反應(yīng)，再經(jīng)酸化成鹽可得第一次鹽酸氯環(huán)利嗪粗品。(3)將第一次鹽酸氯環(huán)利嗪粗品精制提純兩次得精制的鹽酸氯環(huán)利嗪。
【專利說(shuō)明】鹽酸氯環(huán)利嗪的合成工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一種抗過(guò)敏藥物鹽酸氯環(huán)利嗪的合成工藝，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】:
[0002]鹽酸氯環(huán)利嗪是一種抗組胺藥，適用于各種過(guò)敏性疾病，特別是蕁麻疹、枯草熱和過(guò)敏性鼻炎等。其中文別名:氟伏沙明，順丁烯二酸鹽，氯環(huán)力嗪鹽酸鹽，鹽酸氯苯甲嗪。其中文化學(xué)名為:1-(4-氯-二苯甲基)-4-甲基哌嗪鹽酸鹽；其英文化學(xué)名為1-((4-chlorophenyl) (phenyl)methyl)-4-methylpiperazine hydrochloride ;其化學(xué)結(jié)
構(gòu)式為:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種抗過(guò)敏藥物鹽酸氯環(huán)利嗪的合成工藝，其特征在于該工藝的化學(xué)反應(yīng)方程式為:




CH3




r溴素N.甲麵嗪.HCI
U 無(wú)織酸鈉





Ol

第一次鹽酸氯環(huán)利嗪粗品

CH3 精制提純C J.HCI —ClXr1O 該工藝包括以下步驟: (I)溴化反應(yīng): 將原料對(duì)氯雙苯甲烷加入反應(yīng)容器中，攪拌下緩慢滴入溴素，滴加完畢后，緩慢升溫至50~55攝氏度，然后保溫反應(yīng)5~12小時(shí)。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液降溫至室溫。然后加入無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水硫酸鈉，室溫下攪拌繼續(xù)反應(yīng)I~2小時(shí)，即可進(jìn)行過(guò)濾。過(guò)濾后的濾液即為對(duì)氯雙苯甲烷溴化產(chǎn)物粗品1_(溴(苯基)甲基)-4-氯苯，其中原料的摩爾比為:對(duì)氯雙苯甲烷:溴素:無(wú)水碳酸鈉:無(wú)水硫酸鈉=I: I~1.1: 0.1~0.2: 0.1~0.2。 (1)烷基化反應(yīng): 往反應(yīng)容器中投入N-甲基哌嗪、溶劑、無(wú)機(jī)堿，攪拌下加入對(duì)氯雙苯甲烷溴化產(chǎn)物粗品1_(溴(苯基)甲基)-4_氯苯后緩慢升溫至80~100攝氏度，然后保溫反應(yīng)12~15小時(shí)。反應(yīng)完畢后過(guò)濾，然后將濾液濃縮至原體積的0.5~0.7。將濃縮過(guò)的濾液放冷至室溫，加濃鹽酸調(diào)至pH = 3~4，靜置3~6小時(shí)，再用50%的NaOH溶液調(diào)pH至5~6，靜置3~6小時(shí)，分層收集有機(jī)相。將有機(jī)相濃縮至原體積的0.5~0.75，即得第一次鹽酸氯環(huán)利嗪粗品，其中原料的摩爾比為:N-甲基哌嗪:對(duì)氯雙苯甲烷溴化產(chǎn)物粗品1-(溴(苯基)甲基)-4_氯苯:溶劑:無(wú)機(jī)堿=I: I~1.2: 3~5: 1.1~1.5，溶劑石油醚和乙酸乙酯體積比為2: I。 (2)精制提純: 將第一次鹽酸氯環(huán)利嗪粗品溶于溶劑中，攪拌加熱至80~100攝氏度，保持回流I~2小時(shí)，然后冷卻至室溫抽濾，將濾液濃縮后的物料放置烘箱中于80~85攝氏度烘干得第二次鹽酸氯環(huán)利嗪粗品，其中第一次鹽酸氯環(huán)利嗪粗品與溶劑的摩爾比為1: 3~6。將第二次鹽酸氯環(huán)利嗪粗品再溶于溶劑中，再加入活性炭，其摩爾比為:第二次鹽酸氯環(huán)利嗪粗品:活性炭:溶劑=I: 0.2~0.4: 4~7，升溫至80~100攝氏度回流0.5小時(shí)~2小時(shí)后，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮至原體積的0.4~0.6，然后冷卻、結(jié)晶、抽濾得精制的鹽酸氯環(huán)利嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗過(guò)敏藥物鹽酸氯環(huán)利嗪的合成工藝，其特征是:步驟(1)與步驟(2)中所述的無(wú)機(jī)堿為無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水碳酸鉀中的一種，干燥劑為無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水氯化鈣中一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗過(guò)敏藥物鹽酸氯環(huán)利嗪的合成工藝，其特征是:步驟(2)中所述的溶劑為石油醚、甲基叔丁基醚、環(huán)己烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯中的一種或幾種混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗過(guò)敏藥物鹽酸氯環(huán)利嗪的合成工藝，其特征是:步驟(3)中所述的溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙醇、甲醇、二氯甲烷中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗過(guò)敏藥物鹽酸氯環(huán)利嗪的合成工藝，其特征是:步驟(I)中反應(yīng)的溫度在50~55攝氏度，`步驟(3)中的烘干溫度為80~85攝氏度。
【文檔編號(hào)】C07D295/073GK103613567SQ201210444174
【公開(kāi)日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月9日
【發(fā)明者】羅會(huì)軍, 侯明華 申請(qǐng)人:焦作福瑞堂制藥有限公司