專利名稱：一種小檗堿靜電復(fù)合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)中一種小檗堿靜電復(fù)合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
小檗堿，英文名Berberine，中文別名黃連素、小蘗堿、小檗鹼，一種常見(jiàn)的異喹啉生物堿，它存在于小檗科等四個(gè)科十個(gè)屬的許多植物中。1826年Μ.-E.夏瓦利埃和G.佩爾坦從Xanthoxylonclava樹(shù)皮中首次獲得。小檗堿為一種季銨生物堿，對(duì)溶血性鏈球菌，金黃色葡萄球菌，淋球菌和弗氏、志賀氏痢疾桿菌等均有抗菌作用，并有增強(qiáng)白血球吞噬作用，對(duì)結(jié)核桿菌、鼠疫菌也有不同程度的抑制作用，對(duì)大鼠的阿米巴菌也有抑制效用。小檗堿在動(dòng)物身上有抗箭毒作用，并具有末梢性的降壓及解熱作用。小檗堿的鹽酸鹽(俗稱鹽酸黃連素)已廣泛用于治療胃腸炎、細(xì)菌性痢疾等，對(duì)肺結(jié)核、猩紅熱、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定療效。大量的研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿具有多重藥理學(xué)作用如用于代謝異常的糖尿 病及其并發(fā)癥的治療、高血脂癥的治療、及心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療等。陰離子表面活性劑自身具有一定的親水性和親酯性，具有增強(qiáng)其他物質(zhì)的溶解度和跨膜能力的作用。膽固醇硫酸酯鈉與兩性霉素B形成的復(fù)合物提高了兩性霉素B的溶解度，大量文獻(xiàn)報(bào)道了表面活性劑作為吸收促進(jìn)劑應(yīng)用口服吸收差的藥物以提高其生物利用度。目前研究表明，由于小檗堿溶解度低，生物膜透過(guò)性差，口服吸收不佳，造成其生物利用度極低，嚴(yán)重限制了小檗堿在某些重大疾病中的應(yīng)用。已有部分文獻(xiàn)報(bào)道使用吸收促進(jìn)劑來(lái)提高小檗堿的生物利用度。大多數(shù)的吸收促進(jìn)劑具有一定的細(xì)胞毒作用，對(duì)胃腸道粘膜或細(xì)胞膜造成一定程度的損傷，腸道內(nèi)毒素和其他化學(xué)物質(zhì)可能被吸收進(jìn)入血液循環(huán)而致副反應(yīng)，且吸收促進(jìn)劑本身的體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)及長(zhǎng)期毒性尚不清楚，目前實(shí)際應(yīng)用促進(jìn)劑的產(chǎn)品較少。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，將具有吸收促進(jìn)作用的陰離子表面活性劑與荷正電的季銨型生物堿小檗堿通過(guò)靜電作用復(fù)合形成的小檗堿復(fù)合物來(lái)提高其口服生物利用度，擴(kuò)大小檗堿的藥用價(jià)值的相關(guān)研究和應(yīng)用未見(jiàn)報(bào)道。因此，研制開(kāi)發(fā)一種小檗堿靜電復(fù)合物及其制備方法一直是亟待解決的新課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種小檗堿靜電復(fù)合物及其制備方法，本發(fā)明通過(guò)陰離子表面活性劑與小檗堿或小檗堿鹽復(fù)合組成靜電復(fù)合物，提高小檗堿的生物利用度。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種小檗堿靜電復(fù)合物，該靜電復(fù)合物由陰離子表面活性劑與小檗堿或小檗堿鹽復(fù)合組成，陰離子表面活性劑與小檗堿或小檗堿鹽的摩爾比為1:0. 5-10 ;所述的陰離子與小檗堿鹽的摩爾比為1:1 ;所述的陰離子表面活性劑是指烷基硫酸鹽或磺酸鹽、脂肪酸鹽中的一種或幾種；所述烷基硫酸鹽是膽固醇硫酸酯鈉、十二烷基硫酸鈉、去氧膽酸鈉中的一種或幾種，烷基磺酸鹽是指庚烷磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉中的一種或幾種，脂肪酸鹽是癸酸鈉、庚酸鈉中的一種或幾種；所述的小檗堿是指季銨形式的小檗堿，所述的小檗堿鹽是指小檗堿的無(wú)機(jī)酸鹽，所述的小檗堿及小檗堿鹽的來(lái)源為化學(xué)合成或中藥中提?。凰龅男￠迚A的無(wú)機(jī)酸鹽是指小檗堿鹽酸鹽、小檗堿硫酸鹽或小檗堿硫酸氫鹽；將該小檗堿靜電復(fù)合物制成藥劑學(xué)上的任何一種劑型；將該小檗堿靜電復(fù)合物制成口服劑型；該制備方法包括如下步驟將小檗堿或小檗堿鹽溶于蒸餾水或乙醇中成飽和溶液，將不溶于水的陰離子表面活性劑溶于乙醇，將溶于水的陰離子表面活性劑溶于水中；在磁力攪拌下，將陰離子表面活性劑滴加至小檗堿飽和溶液中；繼續(xù)攪拌或超聲或加熱回流10-60分鐘，析出沉淀，離心，清洗并收集沉淀物，真空干燥或冷凍干燥，即得小檗堿靜電復(fù)合物。本發(fā)明的要點(diǎn)在于小檗堿靜電復(fù)合物的摩爾比及制備方法。其原理是小檗堿屬于季銨型異喹啉類生物堿，呈強(qiáng)堿性，荷正電，同時(shí)陰離子表面活性劑的親水部分荷負(fù)電，在溶液中正負(fù)電荷因靜電引力而相互結(jié)合；又由于小檗堿和陰離子表面活性劑各自的親水部分被疏水的基團(tuán)取代，致使因靜電復(fù)合的化合物的水溶性降低而析出沉淀，從而促使反應(yīng)向生成復(fù)合物的方向進(jìn)行；大量沉淀析出，離心，清洗并收集沉淀，真空或冷凍干燥，最終制得小檗堿靜電復(fù)合物?！N小檗堿靜電復(fù)合物及其制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有將小檗堿制成小檗堿 靜電復(fù)合物增加小檗堿的生物膜透過(guò)能力，提高小檗堿的口服生物利用度，在糖尿病及其并發(fā)癥、高血脂癥等重大的代謝異常的慢性疾病中發(fā)揮其顯著的治療作用等優(yōu)點(diǎn)，將廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)中。


下面結(jié)合附圖及實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。圖I是以小檗堿與膽固醇硫酸酯鈉制成的摩爾比1:1的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)式。圖2是以小檗堿與十二烷基硫酸鈉制成的摩爾比1:1的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)式。圖3是小檗堿及其膽固醇硫酸酯和去氧膽酸復(fù)合物血藥濃度-時(shí)間曲線圖。圖4是小檗堿及小檗堿十二烷基硫酸酯復(fù)合物的藥時(shí)曲線圖。
具體實(shí)施例方式參照附圖，圖3是小檗堿及其膽固醇硫酸酯和去氧膽酸復(fù)合物血藥濃度-時(shí)間曲線圖。I表示小檗堿膽固醇硫酸酯復(fù)合物；2表示小檗堿去氧膽酸酯復(fù)合物；3表示小檗堿鹽酸鹽出表示時(shí)間(小時(shí));A表示血藥濃度(ng/mL)。圖4是小檗堿及小檗堿十二烷基硫酸酯復(fù)合物的藥時(shí)曲線圖。I表示小檗堿鹽酸鹽；2表示小檗堿十二烷基硫酸酯復(fù)合物；H表示時(shí)間(小時(shí))；A表示血藥濃度(ng/mL)。實(shí)施例一精密稱取小檗堿鹽酸鹽二水合物I. 0002克溶于500mL的蒸餾水中，配成小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液；精密稱取膽固醇硫酸酯鈉I. 2007克，溶于240mL無(wú)水乙醇中；在磁力攪拌的條件下，將膽固醇硫酸酯鈉乙醇溶液滴加至小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液中，且小檗堿與膽固醇硫酸酯鈉的摩爾比為I: I,繼續(xù)攪拌30分鐘，沉淀全部析出，離心,清洗并收集沉淀，冷凍干燥即得小檗堿膽固醇硫酸酯的靜電復(fù)合物。實(shí)施例二精密稱取小檗堿鹽酸鹽二水合物I. 0004克溶于500mL的蒸餾水中，配成小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液；精密稱取十二烷基硫酸鈉O. 7076克，溶于20mL的蒸餾水中；在磁力攪拌下，將十二烷基硫酸鈉的水溶液滴加至小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液中，且小檗堿與十二烷基硫酸鈉的摩爾比為1: 1，繼續(xù)攪拌40分鐘，沉淀全部析出，離心，清洗并收集沉淀，冷凍干燥即得小檗堿十二烷基硫酸酯的靜電復(fù)合物。實(shí)施例三精密稱取小檗堿鹽酸鹽二水合物I. 0005克溶于500mL的蒸餾水中，配成小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液；精密稱取去氧膽酸鈉O. 9446克，溶于20mL蒸餾水水中；在磁力攪拌的條件下，將去氧膽酸鈉的水溶液滴加至小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液中，且小檗堿與去氧膽酸鈉的摩爾比為I: I，繼續(xù)攪拌50分鐘，沉淀全部析出，離心，清洗并收集沉淀，冷凍干燥即得小檗堿去氧膽酸酯的靜電復(fù)合物。實(shí)施例四精密稱取小檗堿鹽酸鹽二水合物I. 0001克溶于500mL的蒸餾水中，配成小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液；精密稱取去氧膽酸鈉O. 4823克，溶于IOmL蒸餾水水中；在磁力攪拌的條件下，將去氧膽酸鈉的水溶液滴加至小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液中，且去氧膽酸鈉與小檗堿的摩爾比為1:0. 5，繼續(xù)超聲30分鐘，沉淀全部析出，離心，清洗并收集沉淀，真空干燥即得小檗堿去氧膽酸酯的靜電復(fù)合物。實(shí)施例五精密稱取小檗堿鹽酸鹽二水合物I. 0004克溶于500mL的蒸餾水中，配成小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液；精密稱取癸酸鈉O. 1229克，溶于4mL的蒸餾水中；在磁力攪拌的條件下，將癸酸鈉的水溶液滴加至小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液中，且癸酸鈉與小檗堿的摩爾比為1: 3，繼續(xù)超聲30分鐘，沉淀全部析出，離心，清洗并收集沉淀，冷凍干燥即得小檗堿十二烷基硫酸酯的靜電復(fù)合物。實(shí)施例六精密稱取小檗堿鹽酸鹽二水合物I. 0002克溶于500mL的蒸餾水中，配成小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液；精密稱取去氧膽酸鈉O. 1929克，溶于5mL蒸餾水水中；在磁力攪拌的條件下，將去氧膽酸鈉的醇溶液滴加至小檗堿鹽酸鹽的飽和乙醇溶液中，且去氧膽酸鈉與小檗堿的摩爾比為1:5，繼續(xù)加熱50°C水浴回流60分鐘，因復(fù)合物可溶于乙醇中，故滴加蒸餾水至沉淀全部析出，離心，清洗并收集沉淀，真空干燥即得小檗堿去氧膽酸酯的靜電復(fù)合物。實(shí)施例七精密稱取小檗堿鹽酸鹽二水合物I. 0004克溶于500mL的蒸餾水中，配成小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液；精密稱取癸酸鈉O. 0461克，溶于4mL的蒸餾水中；在磁力攪拌的條件下，將去癸酸鈉的水溶液滴加至小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液中，且癸酸鈉與小檗堿的摩爾比為1:8，繼續(xù)攪拌40分鐘，沉淀全部析出，離心，清洗并收集沉淀，冷凍干燥即得小檗堿癸酸酯的靜電復(fù)合物。實(shí)施例八精密稱取小檗堿硫酸氫鹽2. 1652克，溶于520mL的蒸餾水中，配成飽和溶液；精密稱取十~■燒基硫酸納O. 4401克，溶于IOmL的蒸懼水中，在磁力攬祥的條件下，將十_■燒基硫酸鈉的水溶液滴加至小檗堿硫酸氫鹽的飽和溶液中，且癸酸鈉與小檗堿硫酸氫鹽的摩爾、比為1:10，繼續(xù)超聲30分鐘，沉淀全部析出，離心，清洗并收集沉淀，真空干燥即得小檗堿十二烷基硫酸酯的靜電復(fù)合物。實(shí)施例九精密稱取小檗堿硫酸鹽2. 1651克，溶于520mL蒸餾水中，配成飽和溶液；精密稱取癸酸鈉O. 1875克和去氧膽酸鈉O. 4908克溶于IOmL水中；在磁力攪拌的條件下，將表面活性劑溶液滴加至小檗堿硫酸鹽的飽和溶液中，且癸酸鈉、去氧膽酸鈉和小檗堿硫酸鹽的摩爾比為O. 5:0. 5: 2，繼續(xù)攪拌40分鐘，沉淀全部析出，離心，清洗并收集沉淀，冷凍干燥即得小檗堿癸酸酯靜電復(fù)合物和小檗堿去氧膽酸酯復(fù)合物的混合物。實(shí)施例十精密稱取小檗堿硫酸氫鹽2. 1654克，溶于520mL蒸餾水中，配成飽和溶液；精密稱取癸酸鈉O. 0375克和十二烷基硫酸鈉O. 2881克，溶于IOmL蒸餾水中；在磁力攪拌的條件下，將表面活性劑溶液滴加至小檗堿硫酸氫鹽的飽和溶液中，且癸酸鈉、十二烷基硫酸鈉和 小檗堿硫酸氫鹽的摩爾比為O. 2:0. 8:4，繼續(xù)超聲30分鐘，沉淀全部析出，離心，清洗并收集沉淀，真空干燥即得小檗堿癸酸酯靜電復(fù)合物和小檗堿十二烷基硫酸酯靜電復(fù)合物的混合物。實(shí)施例^^一精密稱取小檗堿鹽酸鹽二水合物3. 0403克，溶于535mL蒸餾水中，配成飽和溶液；精密稱取去氧膽酸鈉O. 1466克和膽固醇硫酸酯鈉O. 4253克，溶于90mL無(wú)水乙醇中；在磁力攪拌的條件下，將表面活性劑溶液滴加至小檗堿鹽酸鹽的飽和溶液中，且去氧膽酸鈉、膽固醇硫酸酯鈉和小檗堿鹽酸鹽的摩爾比為O. 3:0. 7: 6，繼續(xù)加熱50°C水浴條件下回流50分鐘，沉淀全部析出，離心，清洗并收集沉淀，真空干燥即得小檗堿去氧膽酸酯靜電復(fù)合物和小檗堿膽固醇硫酸酯靜電復(fù)合物的混合物。實(shí)施例十二精密稱取小檗堿硫酸鹽2. 3041克，溶于460mL蒸餾水中，配成飽和溶液；精密稱取癸酸鈉O. 4500克、十二烷基硫酸鈉O. 4320克和去氧膽酸鈉O. 5889克溶于50mL蒸餾水中；在磁力攪拌的條件下，將表面活性劑溶液滴加至小檗堿硫酸鹽的飽和溶液中，繼續(xù)攪拌60分鐘，沉淀全部析出，離心，清洗并收集沉淀，冷凍干燥即得小檗堿癸酸酯靜電復(fù)合物、小檗堿十二烷基硫酸酯靜電復(fù)合物和小檗堿去氧膽酸酯靜電復(fù)合物的混合物。一種小檗堿靜電復(fù)合物及其制備方法的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告。一、大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與血藥濃度的測(cè)定-I。I.大鼠給藥樣品的配置(I)取羧甲基纖維素鈉O. 5g，攪拌下緩慢加入到微沸的IOOmL的蒸餾水中，繼續(xù)保持微沸和攪拌至成透明溶液，室溫靜置10小時(shí)以上，取上清液為O. 5%的羧甲基纖維素鈉溶液。(2)將小檗堿鹽酸鹽過(guò)100目篩,稱取50mg,移液管移取IOmL的O. 5%的羧甲基纖
維素鈉溶液配置小檗堿鹽酸鹽混懸給藥樣品。(3)將實(shí)施例I中制得的小檗堿膽固醇硫酸酯復(fù)合物過(guò)100目篩，按50mg小檗堿鹽酸鹽算，稱取IOSmg小檗堿膽固醇硫酸酯復(fù)合物，移液管移取IOmL的O. 5%的羧甲基纖維素鈉溶液配置小檗堿膽固醇硫酸酯復(fù)合物混懸給藥樣品。
(4)將實(shí)施例2中制得的小檗堿去氧膽酸酯復(fù)合物過(guò)100目篩，按50mg小檗堿鹽酸鹽算，稱取102mg小檗堿去氧膽酸酯復(fù)合物，移液管移取IOmL的O. 5%的羧甲基纖維素鈉溶液配置小檗堿去氧膽酸酯復(fù)合物混懸給藥樣品。2. 6只SD大鼠稱重，隨機(jī)分為三組，每組2只，第一組給予小檗堿膽固醇硫酸酯復(fù)合物混懸液，第二組給予小檗堿去氧膽酸酯復(fù)合物混懸液，第三組給予小檗堿鹽酸鹽混懸液，且均以50mg/kg的小檗堿灌胃給藥。于給藥前O時(shí)及給藥后O. 167、0. 333、0. 5、0. 75、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48小時(shí)大鼠眼眶取血。3.采用LC-MS/MS方法測(cè)定血藥濃度(I)色譜條件·色譜柱十八烷基鍵合硅膠柱·流動(dòng)相乙腈-O. 1%的甲酸水溶液，梯度洗脫，梯度表如下表1，流速O. 2ml/min。表I流動(dòng)相梯度洗脫表
權(quán)利要求
1.一種小檗堿靜電復(fù)合物，其特征在于該靜電復(fù)合物由陰離子表面活性劑與小檗堿或小檗堿鹽復(fù)合組成，陰離子表面活性劑與小檗堿或小檗堿鹽的摩爾比為1:0. 5-10。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種小檗堿靜電復(fù)合物，其特征在于所述的陰離子與小檗堿鹽的摩爾比為1:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種小檗堿靜電復(fù)合物，其特征在于所述的陰離子表面活性劑是指烷基硫酸鹽或磺酸鹽、脂肪酸鹽中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種小檗堿靜電復(fù)合物，其特征在于所述烷基硫酸鹽是膽固醇硫酸酯鈉、十二烷基硫酸鈉、去氧膽酸鈉中的一種或幾種，烷基磺酸鹽是指庚烷磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉中的一種或幾種，脂肪酸鹽是癸酸鈉、庚酸鈉中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種小檗堿靜電復(fù)合物，其特征在于所述的小檗堿是指季銨形式的小檗堿，所述的小檗堿鹽是指小檗堿的無(wú)機(jī)酸鹽，所述的小檗堿及小檗堿鹽的來(lái)源為化學(xué)合成或中藥中提取。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種小檗堿靜電復(fù)合物，其特征在于所述的小檗堿的無(wú)機(jī)酸鹽是指小檗堿鹽酸鹽、小檗堿硫酸鹽或小檗堿硫酸氫鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種小檗堿靜電復(fù)合物，其特征在于將該小檗堿靜電復(fù)合物制成藥劑學(xué)上的任何一種劑型。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種小檗堿靜電復(fù)合物，其特征在于將該小檗堿靜電復(fù)合物制成口服劑型。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種小檗堿靜電復(fù)合物的制備方法，其特征在于該制備方法包括如下步驟將小檗堿或小檗堿鹽溶于蒸餾水或乙醇中成飽和溶液，將不溶于水的陰離子表面活性劑溶于乙醇，將溶于水的陰離子表面活性劑溶于水中；在磁力攪拌下，將陰離子表面活性劑滴加至小檗堿飽和溶液中；繼續(xù)攪拌或超聲或加熱回流10-60分鐘，析出沉淀，離心，清洗并收集沉淀物，真空干燥或冷凍干燥，即得小檗堿靜電復(fù)合物。
全文摘要
一種應(yīng)用于醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)中的小檗堿靜電復(fù)合物及其制備方法，該靜電復(fù)合物由陰離子表面活性劑與小檗堿或小檗堿鹽復(fù)合組成，陰離子表面活性劑與小檗堿或小檗堿鹽的摩爾比為1:0.5-10；所述的陰離子與小檗堿鹽的摩爾比為1:1；所述的陰離子表面活性劑是指烷基硫酸鹽或磺酸鹽、脂肪酸鹽中的一種或幾種；所述烷基硫酸鹽是膽固醇硫酸酯鈉、十二烷基硫酸鈉、去氧膽酸鈉中的一種或幾種，烷基磺酸鹽是指庚烷磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉中的一種或幾種，脂肪酸鹽是癸酸鈉、庚酸鈉中的一種或幾種；所述的小檗堿及小檗堿鹽的來(lái)源為化學(xué)合成或中藥中提取。該發(fā)明將小檗堿制成小檗堿靜電復(fù)合物增加小檗堿的生物膜透過(guò)能力，提高小檗堿的口服生物利用度，在糖尿病及其并發(fā)癥、高血脂癥等重大的代謝異常的慢性疾病中發(fā)揮其顯著的治療作用。
文檔編號(hào)C07C303/24GK102702190SQ201210223709
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月2日
發(fā)明者唐星, 樊冬嬌, 汲涌 申請(qǐng)人:東北制藥集團(tuán)股份有限公司