專(zhuān)利名稱(chēng)：一種坦西莫司的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于坦西莫司的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
坦西莫司(Temsirolimus, CCI-779)是mTOR抑制劑類(lèi)藥物中首個(gè)申請(qǐng)用于治療癌癥的產(chǎn)品，適用于晩期腎細(xì)胞癌的治療。坦西莫司被批準(zhǔn)作為初步治療失敗的晩期腎細(xì)胞癌患者的一線(xiàn)用藥，同時(shí)亦可作為轉(zhuǎn)移的原代腎細(xì)胞癌(RCC)的ー線(xiàn)和ニ線(xiàn)治療藥。其III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示:與a-干擾素(目前治療腎細(xì)胞癌的常規(guī)藥物)療法相比，坦西莫司可將中位生存期延長(zhǎng)3-6個(gè)月(増加50%)，其能夠顯著延長(zhǎng)癌癥患者生存期的藥物。研究還表明，坦西莫司對(duì)治療復(fù)發(fā)性外套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)效果顯著，其能有效延長(zhǎng)患者的總生存期(12-14月)。坦四莫司的合成都用雷帕霉素為原料，美國(guó)專(zhuān)利US5362718首次報(bào)道了坦西莫司
的合成方法，其合成路線(xiàn)如下
ァ、^OH 廣"O'Z廣"OH
0YlV-O0VK-OH
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c|jQCa ん。K aJ0° Me0'V Benzene Q^0 Xj^O^TTLqh
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雷_霉素
丄丨丨|凡J l^lnJ該合成方法的缺點(diǎn)是反應(yīng)沒(méi)有區(qū)域選擇性，會(huì)產(chǎn)生28-酯化雷帕霉素和28，40- ニ酯化雷帕霉素的副產(chǎn)物，從而產(chǎn)物的分離純化有較大難度，且總收率僅為20%。美國(guó)專(zhuān)利US627983采用區(qū)域選擇性合成方法制備坦西莫司，其合成路線(xiàn)如下所
示
權(quán)利要求
1.坦西莫司的制備方法，包括如下步驟 1)將2，2-ニ(羥甲基)丙酸和有機(jī)堿依次加入有機(jī)溶劑中，然后在冰水浴條件下向反應(yīng)液中加入氯硅烷R1R2R3SiCl,升至室溫反應(yīng)得化合物I :
2.如權(quán)利要求I所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟I)所說(shuō)的有機(jī)溶劑為N，N-ニ甲基甲酰胺、ニ氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、こ酸こ酷、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或ニ甲苯。
3.如權(quán)利要求2所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟I)的有機(jī)溶劑為ニ氯甲烷。
4.如權(quán)利要求I所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟I)使用的有機(jī)堿為ニこ胺、三こ胺、N，N- ニ異丙基こ胺、吡啶、2，6- ニ甲基吡啶、2，6- ニこ基吡啶、2、6_ ニ叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或4- (N，N-ニ甲氨基)卩比啶。
5.如權(quán)利要求4所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟I)使用的有機(jī)堿為三こ胺。
6.如權(quán)利要求I所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟I)中有機(jī)堿與氯硅烷R1R2R3SiCl的摩爾比為I :1 2 :1。
7.如權(quán)利要求I所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟I)中氯硅烷R1R2R3SiCl與2，2- ニ(羥甲基)丙酸的摩爾比為2 :廣4 :1。
8.如權(quán)利要求I所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟2)中有機(jī)溶劑是指N，N-ニ甲基甲酰胺、ニ氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、こ酸こ酷、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或ニ甲苯。
9.如權(quán)利要求8所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟2)中有機(jī)溶劑是指ニ氯甲烷。
10.如權(quán)利要求I所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟2)中P為こ?；蚬柰镾iR’ R”R”’保護(hù)基團(tuán)，R’、R”和R”’各自獨(dú)立地為氫、CrC6鏈狀烷烴、苯基、芐基或?qū)灼S基，但不同時(shí)為氫。
11.如權(quán)利要求I所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟2)使用的堿為三こ胺。
12.如權(quán)利要求I所述的坦西莫司的制備方法，其特征在干步驟2)使用的堿與.2.4,6-三氯苯甲酰氯的摩爾比為I: I 2: I。
13.如權(quán)利要求I所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟2)中化合物I與.2.4,6-三氯苯甲酰氯的摩爾比為I: I I. 5:1。
14.如權(quán)利要求I所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟2)的反應(yīng)溫度為-20°C 20°C。
15.如權(quán)利要求I所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟3)中反應(yīng)溶劑為丙酮。
16.如權(quán)利要求I所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟3)中使用的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸以及一水合對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽、樟腦磺酸、氯化鋅或三氯化鉄。
17.如權(quán)利要求16所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟3)中使用的酸為鹽酸或一水合對(duì)甲苯磺酸。
18.如權(quán)利要求16所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟3)中使用的酸與化合物C的摩爾比為2 =TlO :1。
19.如權(quán)利要求16所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟3)中鹽酸、硫酸、磷酸的濃度為0. I曠2N。
20.如權(quán)利要求I所述的坦西莫司的制備方法，其特征在于步驟3)的反應(yīng)溫度為-10°C 10°C。
全文摘要
本發(fā)明屬于坦西莫司的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明中坦西莫司的制備方法包括如下步驟1)將2,2-二(羥甲基)丙酸、有機(jī)堿和氯硅烷加入有機(jī)溶劑中反應(yīng)得化合物Ⅰ；2)將化合物Ⅰ和堿溶于有機(jī)溶劑中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，反應(yīng)后將反應(yīng)液加入化合物A和4-(N，N-二甲氨基)吡啶的有機(jī)溶劑中，反應(yīng)生成化合物B；3)化合物B與酸反應(yīng)得坦西莫司。本發(fā)明的制備方法相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，制備路線(xiàn)短、收率高，且操作簡(jiǎn)單、成本低廉，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D498/18GK102796115SQ20121016824
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2012年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月25日
發(fā)明者楊智亮, 王國(guó)平, 侯建 申請(qǐng)人:上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司, 上?，F(xiàn)代制藥海門(mén)有限公司