專利名稱：Tivozanib和坦羅莫司的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域?yàn)樗幬?，腫瘤學(xué)，酪氨酸激酶抑制劑，VEGF受體抑制劑，mTOR抑制齊U，和制藥。
背景技術(shù)：
Tivozanib (也被稱為AV-951和KRN951)是一種有效的和選擇性的VEGF受體1、2和3的小分子抑制劑。Tivozanib展現(xiàn)出對(duì)于所有三種受體皮摩爾的抑制活性，以及其在臨窗前模型中展現(xiàn)出抗腫瘤活性(Nakamura等,2006, Cancer Res. 66 :9134-9142)。Tivozanib在一個(gè)272名患者的2期臨床試驗(yàn)取得了陽性暫時(shí)結(jié)果(Bhargava等,2009,ASCO Annual Meeting Proceedings,第 27 卷，第 15s 期，摘要號(hào) 5032)。與 tivozanib 在 I期和2期臨床試驗(yàn)中治療相關(guān)的最常見的副作用是高血壓和發(fā)聲困難。雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)，通常認(rèn)為是mTOR(也被稱為FRAP，RAFTl和RAP1)，其是一種充當(dāng)活化的PI3K下游的激酶。已知的mTOR的多個(gè)特異性抑制劑包括雷帕霉素，坦羅莫司，依維莫司和0SI-027。在近幾年中，坦羅莫司(T0RISEL ;也被稱為CCI-779)和依維莫司(AFINIT0R ;也被稱為RAD-001)作為腎細(xì)胞癌的單一療法已經(jīng)收到FDA上市許可。作為一種單一療法，坦羅莫司代表性的在每周時(shí)間表中通過經(jīng)脈輸注給藥。坦羅莫司的副作用嚴(yán)重，包括嚴(yán)重的過敏反應(yīng)、黑或血色的大便、小腿疼痛、胸腔疼痛、咳嗽、小便困難或疼痛、不規(guī)律心跳、發(fā)燒、寒戰(zhàn)、呼吸問題、嚴(yán)重的頭痛、嚴(yán)重的胃疼或腹瀉、粘膜潰瘍、嚴(yán)重的疲勞或虛弱、手、腳或踝腫大、以及高血糖癥狀。使用任何藥物，最佳劑量包括平衡想要的治療作用和不想要的副作用，也就是說，藥物毒性。為獲得有可接受的副作用特征的治療作用的劑量范圍被稱為治療窗。當(dāng)兩種藥物組合使用時(shí)，對(duì)于治療窗的情況會(huì)變得復(fù)雜和不可預(yù)知。兩種藥物的治療作用可以是不加成的、加成的或增效的。類似地，不想要的副作用，也就是說，藥物毒性，可以是不加成的、加成的或增效的。盡管現(xiàn)有技術(shù)包括關(guān)于含有VEGF酪氨酸激酶抑制劑和mTOR抑制劑組合療法的理論優(yōu)勢(shì)的提示，但是VEGF酪氨酸激酶抑制劑和坦羅莫司組合(combination)還是有問題的，因?yàn)槎拘缘暮喜?。迄今，沒有發(fā)現(xiàn)VEGF酪氨酸激酶抑制劑與坦羅莫司的組合在藥物的各自個(gè)體最大耐受劑量(MTDs)中的臨床耐受。例如，在2007年，Patnaik等報(bào)道了索拉非尼和坦羅莫司的組合導(dǎo)致了 “在足量的索拉非尼下嚴(yán)重的粘膜與皮膚毒性”(Patnaik等，ASCO Annual Meeting Proceedings Part I,第 25 卷，第 18S 期(6 月 20 日增刊)，2007 3512)。在2009年，Patel等，報(bào)道了在第一組群(cohort)進(jìn)行決定舒尼替尼和坦羅莫司組合治療晚期腎細(xì)胞癌的MTDs試驗(yàn)的患者中的三分之二的患者的劑量限制毒性(Patel等，2009, Clinical Genitourinary Cancer 7 :24-27)?；谶@項(xiàng)研究，Patel 等總結(jié)出“伴隨使用每周15mg的IV坦羅莫司和每天口服25mg的舒尼替尼(4周給藥，2周不給藥)是不被推薦的?！痹谝黄?009年的評(píng)論文章中，Sosman等陳述了坦羅莫司與索拉非尼組合需要減少劑量，以及坦羅莫司與舒尼替尼“一起給予是不安全的”(Sosman等,2009, Cancer 115 2368-2375，在第 2371 頁)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分基于人類臨床數(shù)據(jù)，其論證了 tivozanib，一種VEGF酪氨酸激酶抑制齊U，和坦羅莫司可以在人類癌癥患者安全地組合，每種藥物給予它們之前確定的最大耐受劑量。這個(gè)發(fā)現(xiàn)是令人驚訝的，因?yàn)橹暗难芯勘砻鱒EGF酪氨酸激酶抑制劑不能安全的與坦羅莫司聯(lián)合給藥。本發(fā)明提供了一種治療人類腫瘤患者的方法，包括對(duì)患者聯(lián)合給 藥(a)每天I. 5mg劑量的tivozanib ;和(b)每周25mg劑量的坦羅莫司。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，tivozanib是按照每天一個(gè)劑量的重復(fù)時(shí)間表給藥三周,接下來一周不給藥tivozanib。在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式中,腫瘤為腎細(xì)胞癌。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及方法(i)減小腫瘤生長和(ii)增加遭受固體腫瘤癌例如腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸瘤、和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的功效和存活率。已經(jīng)公開的方法基于組合療法，其中VEGF酪氨酸激酶抑制劑tivozanib與mTOR抑制劑坦羅莫司聯(lián)合給藥。已經(jīng)公開的方法令人驚奇的在它們各自MTD下使用tivozanib和坦羅莫司，盡管之前的研究發(fā)現(xiàn)其它VEGF酪氨酸激酶抑制劑與坦羅莫司組合是不能臨床耐受的。I.定義為了方便起見，將在說明書、實(shí)施例、以及附加的權(quán)利要求中的一些術(shù)語收集在這個(gè)部分。這里使用的，“組合療法，”表示聯(lián)合給藥tivozanib和坦羅莫司，其具體的劑量方案部分用于提供這些治療劑的聯(lián)合作用得到的有益效果。這些治療劑代表性地組合是在一個(gè)定義的時(shí)間段(例如，周或月)下進(jìn)行的。組合療法包括在并行的方式下給予治療劑，例如，治療劑可以在相同或不同的時(shí)間給藥和可以以相同的途徑或不同的途徑給藥。每種治療劑的并行給藥可以通過適當(dāng)?shù)耐緩綄?shí)現(xiàn)。例如，tivozanib可以口服給藥同時(shí)坦羅莫司是靜脈給藥。這里使用的，“藥學(xué)上可接受的”或“藥理學(xué)上可接受的”表示當(dāng)適當(dāng)?shù)南騽?dòng)物或人給藥時(shí)，分子實(shí)體和組合物不會(huì)產(chǎn)生不利的、過敏的或其他不良反應(yīng)。術(shù)語，“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延緩劑之類的。這些介質(zhì)和試劑用于藥學(xué)活性物質(zhì)的用途在現(xiàn)有技術(shù)中是熟知的。除了任何常規(guī)的介質(zhì)或試劑與活性成分不相容的范圍外，其在治療組合物中的應(yīng)用是可預(yù)期的。補(bǔ)充的活性成分也可以納入組合物中。這里使用的，“tivozanib”表示N-{2_氯_4-[ (6, 7-二甲氧基-4-喹啉基)氧
基]-苯基}-N’ -(5-甲基-3-異噁唑基)脲以及具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種治療患者中腫瘤的方法，包括對(duì)患者聯(lián)合給藥(a)每天I. 5mg劑量的tivozanib ;和(b)每周25mg劑量的坦羅莫司。
2.權(quán)利要求I的方法，其中tivozanib是按照每天一個(gè)劑量的重復(fù)時(shí)間表給藥三周，接下來一周不給藥tivozanib。
3.權(quán)利要求I的方法，其中腫瘤選自下組腎細(xì)胞癌，結(jié)直腸瘤，和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。
4.權(quán)利要求I的方法，其中腫瘤為腎細(xì)胞癌。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中tivozanib為N-{2-氯-4-[(6,7- 二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-苯基}-N’ -(5-甲基-3-異噁唑基)_脲單鹽酸鹽一水合物。
6.tivozanib和坦羅莫司的組合,用于通過每天給藥I. 5mg的tivozanib和每周給藥25mg的坦羅莫司治療腫瘤。
7.權(quán)利要求6的tivozanib和坦羅莫司的組合,其中tivozanib是按照每天一個(gè)劑量的重復(fù)時(shí)間表給藥三周，接下來一周不給藥tivozanib。
8.權(quán)利要求6或7的tivozanib和坦羅莫司的組合，其中腫瘤選自下組腎細(xì)胞癌，結(jié)直腸瘤,和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。
9.權(quán)利要求6或7的tivozanib和坦羅莫司的組合，其中腫瘤為腎細(xì)胞癌。
10.權(quán)利要求6-9任一項(xiàng)的tivozanib和坦羅莫司的組合，其中tivozanib為N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-苯基}-N’-(5-甲基_3_異噁唑基)脲單鹽酸鹽一水合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療腫瘤患者的方法。該方法包括對(duì)患者聯(lián)合給藥(a)每天1.5mg劑量的tivozanib；和(b)每周25mg劑量的坦羅莫司。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，tivozanib是按照每天一個(gè)劑量的重復(fù)時(shí)間表給藥三周，接下來一周不給藥tivozanib。該公開的方法尤其適用于腎細(xì)胞癌的治療。
文檔編號(hào)A01N43/42GK102781238SQ201080051442
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2010年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月13日
發(fā)明者J·L·瑞安, P·博哈加瓦, W·B·艾斯特維斯 申請(qǐng)人:Aveo制藥公司