專利名稱：6-甲氧基-1,2,3,4四氫喹啉-5羧酸甲酯的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-甲氧基-1，2，3，4四氫喹啉-5羧酸甲酯的合成，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
6-甲氧基-1，2，3，4四氫喹啉_5羧酸甲酯是重要的化學(xué)中間體，其母環(huán)上的酚羥基，氨基，及羧酸酯與不同的官能團(tuán)反應(yīng)產(chǎn)物廣泛用于醫(yī)藥及農(nóng)藥領(lǐng)域，尤其在新藥研發(fā)領(lǐng)域，目前此類化合物文獻(xiàn)報(bào)道很少，僅有的幾篇也存在成本高，收率低，不易純化等諸多不足。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)6-甲氧基-1，2，3，4四氫喹啉_5羧酸甲酯類化合物以往的合成方法后處理繁瑣，成本高，收率偏低等不足，發(fā)明了所述的以對(duì)甲氧基苯胺為起始原料與こ氧基甲叉取代，高溫關(guān)環(huán)，水解，脫羧，鹵代，LDA拔氫上羧酸酯最后氫化脫溴及芳環(huán)還原得到產(chǎn)物的方法，使整個(gè)過程易于操作，后處理簡(jiǎn)単，收率大大提高。所述的6-甲氧基-1，2，3，4四氫喹啉_5羧酸甲酯的合成，由(6)反應(yīng)到(7)所用的堿包含但不限于LDA，正丁基鋰，仲丁基鋰，苯基鋰等，上羧酸酯試劑包含但不限于氯甲酸甲酷，氯甲酸こ酷，碳酸ニ甲酷，氯甲酸芐酯等，所用溶劑包含但不限于四氫呋喃，甲基四氫呋喃，ニ氧六環(huán)，甲基叔丁基醚等。所述的6-甲氧基-1，2，3，4四氫喹啉-5羧酸甲酯的合成，由(7)反應(yīng)到(8)反應(yīng)溫度包含但不僅限于25攝氏度到100攝氏度，反應(yīng)溶劑包含但不限于甲醇，こ醇，四氫呋喃，ニ氧六環(huán)等，所用氫化催化劑包含但不限于鈀碳，氫氧化鈀碳，ニ氧化鉬等，所用的中和劑包含但不限于三こ胺，ニ異丙基こ基胺，三甲胺等，氫化壓力不限于I個(gè)大氣壓到250個(gè)大氣壓。上述以對(duì)甲氧基苯胺為起始原料的化學(xué)反應(yīng)路線如下
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III
具體實(shí)施例方式制備化合物(2)和(3):
起始原料(I) 246克(2摩爾)和こ氧基甲叉432克(2摩爾)混合，升溫到100度攪拌2小時(shí)得到化合物(2)，冷卻，減壓去掉生成的こ醇后升溫到250度回流2小時(shí)，冷卻，殘余液倒入I升こ酸こ酯中，攪拌待均勻后過濾，こ酸こ酯洗，烘干，得到土黃色固體371克(收率75%)。制備化合物⑷
新制備的化合物(3)247克(I摩爾)溶解在2升甲醇中，加入2N氫氧化鈉溶液2升，室溫?cái)嚢?4小時(shí)6N的鹽酸調(diào)PH到2，固體析出，過濾，水洗，烘干，得到類白色固體191g (收率 88%)。
制備化合物(5):
還原后的油狀物(4)110克(O. 5摩爾)溶解在500毫升喹啉中，回流8小吋，蒸去大部分溶劑，殘余液倒入I升冰水中，こ酸こ酯(500毫升*3)分層萃取，飽和鹽水(500毫升)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到紅棕色固體68克(收率78%)。制備化合物(6):
原料(5)52. 5克(O. 3摩爾)和103克三溴氧磷混合升溫在120度反應(yīng)24小時(shí)，冷卻，反應(yīng)液倒入200毫升冰水中，5N氫氧化鈉調(diào)PH到10，こ酸こ酯(200毫升*3)分層萃取，飽和鹽水(200毫升)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到紅棕色油狀物61克(收率85%)。制備化合物(7):
紅棕色的油狀物(6) 47. 6克(O. 2摩爾)溶解在500毫升無水四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下干冰/丙酮冷卻到零下70度，滴加事先制備好的IN的LDA溶液220毫升，控溫零下60到 零下70度，反應(yīng)2小時(shí)后再滴加氯甲酸甲酯21克(O. 22摩爾)繼續(xù)控溫反應(yīng)3小時(shí)后逐漸升至室溫，反應(yīng)液倒入I升冰水中，こ酸こ酯(500毫升*3)分層萃取,飽和鹽水(500毫升)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到的油狀物柱層析純化得38克固體(收率64%)。制備化合物(8):
原料(7)29. 6克(O. I摩爾)溶解在300毫升甲醇中，加入三こ胺11. I克(O. 11摩爾)，10%的鈀碳3克(催化量)氫氣置換三次后在高壓釜中升溫到100度60個(gè)大氣壓下攪拌24小時(shí)，冷卻，減壓去掉甲醇，殘余液倒入500水中こ酸こ酯(200毫升*3)分層萃取，飽和鹽水(200毫升)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到油狀物16. 8克(收率76%)。
權(quán)利要求
1.本專利發(fā)明了以對(duì)甲氧基苯胺為起始原料與乙氧基甲叉取代，高溫關(guān)環(huán)，水解，脫羧，鹵代，LDA拔氫上羧酸酯最后氫化脫溴及芳環(huán)還原得到6-甲氧基-1，2，3，4四氫喹啉_5羧酸甲酯的方法，使整個(gè)過程易于操作，后處理簡(jiǎn)單，收率大大提高。
2.所述的6-甲氧基-1，2，3，4四氫喹啉-5羧酸甲酯的合成，由(6)反應(yīng)到(7)所用的堿包含但不限于LDA，正丁基鋰，仲丁基鋰，苯基鋰等，上羧酸酯試劑包含但不限于氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，碳酸二甲酯，氯甲酸芐酯等，所用溶劑包含但不限于四氫呋喃，甲基四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲基叔丁基醚等。
3.所述的6-甲氧基-1，2，3，4四氫喹啉-5羧酸甲酯的合成，由(7)反應(yīng)到(8)反應(yīng)溫度包含但不僅限于25攝氏度到100攝氏度，反應(yīng)溶劑包含但不限于甲醇，乙醇，四氫呋喃，二氧六環(huán)等，所用氫化催化劑包含但不限于鈀碳，氫氧化鈀碳，二氧化鉬等，所用的中和劑包含但不限于三乙胺，二異丙基乙基胺，三甲胺等，氫化壓力不限于I個(gè)大氣壓到250個(gè)大氣壓。
全文摘要
針對(duì)6-甲氧基-1,2,3,4四氫喹啉-5羧酸甲酯以往的合成方法后處理繁瑣，成本高，收率偏低等不足，本發(fā)明公開了6-甲氧基-1,2,3,4四氫喹啉-5羧酸甲酯的合成，所述的以對(duì)甲氧基苯胺為起始原料與乙氧基甲叉取代，高溫關(guān)環(huán)，水解，脫羧，鹵代，LDA拔氫上羧酸酯最后氫化脫溴及芳環(huán)還原得到6-甲氧基-1,2,3,4四氫喹啉-5羧酸甲酯的方法，使整個(gè)過程易于操作，后處理簡(jiǎn)單，收率大大提高。
文檔編號(hào)C07D215/48GK102702098SQ201210163889
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月24日
發(fā)明者丁炬平, 余強(qiáng), 張仁延, 張福治 申請(qǐng)人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司