專利名稱：一種2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6_異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法。
背景技術(shù)：
羅素伐他汀(Rosuvastatin)是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑,是用于調(diào)節(jié)血脂的他汀類藥物，也是目前最強效的降脂藥物之一。羅素伐他汀的合成方法主要有兩種，一是通過多取代的嘧啶甲醛(羅素伐他汀母核)與手性側(cè)鏈的季膦鹽，經(jīng)Wittig反應(yīng)縮合得 至IJ，另一是將羅素伐他汀母核制成季膦鹽，與手性側(cè)鏈的醛經(jīng)Wittig反應(yīng)縮合得到。因而，羅素伐他汀母核是合成過程中的關(guān)鍵中間體之一。合成羅素伐他汀母核的最常用方法是采用對氟苯甲醛、異丁酰乙酸酯和S-甲基異硫服硫酸鹽為原料合成得到2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-3,6- 二氫喃啶-5-羧酸甲酯，該中間體進(jìn)一步氧化芳構(gòu)化反應(yīng)成2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯。之后連續(xù)進(jìn)行氧化、取代、酰胺化、還原就得到羅素伐他汀母核[EP0521471 ；W0 03097614 ；W0 2007074391 ；W0 2008059519 ；CN 101955463]。在氧化芳構(gòu)化反應(yīng)中一般都采用化學(xué)計量的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)或大量過量的MnO2作為氧化劑。盡管氧化芳構(gòu)化的反應(yīng)收率較高，但是該反應(yīng)的后處理比較麻煩，會產(chǎn)生大量的廢物，而且DDQ和MnO2均為高毒性物質(zhì)，對環(huán)境的危害較大。近年來，由于日益嚴(yán)格的環(huán)境要求，因此，有必要對這一步氧化芳構(gòu)化反應(yīng)進(jìn)行工藝改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種使用氧氣作為終端氧化劑，采用催化的方法對2-甲硫基-4- (4-氟苯基)-6-異丙基-3，6- 二氫嘧啶-5-羧酸甲酯進(jìn)行氧化芳構(gòu)化反應(yīng)合成2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯的方法。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種如式I所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6_異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，所述的方法為式II所不的2-甲硫基-4- (4-氟苯基)-6-異丙基-3，6- 二氫喃啶-5-羧酸甲酯、式III所示的2，3- 二氯-5，6- 二氰基苯醌、式IV所示的亞硝酸酯以物質(zhì)的量比為I 0.01-0. 10 0.05-0. 15加入有機溶劑中混合，在氧氣氣氛下，在50-100°C溫度下攪拌反應(yīng)20 30小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理制備得到如式I所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-喃唳-5-羧酸甲酯；
權(quán)利要求
1.一種如式I所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于所述的方法為式II所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-3，.6- ニ氫嘧啶-5-羧酸甲酷、式III所示的2，3- ニ氯-5，6- ニ氰基苯醌、式IV所示的亞硝酸酯以物質(zhì)的量比為I : 0.01-0.10 0.05-0. 15加入有機溶劑中混合，在氧氣氣氛下，在.50-100°C溫度下攪拌反應(yīng)20 30小吋，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理制備得到如式I所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基一嘧啶-5-羧酸甲酯；
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的式II所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基_3，6- ニ氫嘧啶-5-羧酸甲酷、式III所示的2，3- ニ氯-5，6- ニ氰基苯醌、式IV所示的亞硝酸酷的物質(zhì)的量比為I O. 02-0. 07 O. 08-0. 12。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述有機溶劑為甲苯、氯苯、1，2-ニ氯こ烷或環(huán)己烷。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述有機溶劑的質(zhì)量用量為2-甲硫基-4- (4-氟苯基)-6-異丙基-3，6- ニ氫嘧啶-5-羧酸甲酯質(zhì)量的3-15倍。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于反應(yīng)在常壓到O.5MPa的氧氣氣氛下進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述后處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在常壓下加入固體NaHSO3和活性炭攪拌后過濾，濾液濃縮后得固體即為所述.2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酷。
7.如權(quán)利要求6所述的2方法,其特征在于所述固體NaHSO3的質(zhì)量用量為式III所示的2,3- ニ氯-5,6- ニ氰基苯醌的質(zhì)量的1-3倍。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述活性炭的質(zhì)量用量為式III所示的2，.3-ニ氯-5,6- ニ氰基苯醌的質(zhì)量的2-5倍。
9.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述按以下步驟進(jìn)行式II所示的2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-3，6- ニ氫嘧啶-5-羧酸甲酷、式III所示的2，3- ニ氯-5，.6_ ニ氰基苯醌、式IV所示的亞硝酸酯以物質(zhì)的量比為I : 0.01-0.10 0.05-0. 15加入有機溶劑中混合，在常壓到O. 5MPa的氧氣氣氛下，在50-100°C溫度下攪拌反應(yīng)24小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在常壓下加入固體NaHSO3和活性炭攪拌后過濾，濾液濃縮得固體即為所述2-甲硫基-4- (4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯；所述的有機溶劑為甲苯、氯苯、1，2- ニ氯こ烷或環(huán)己烷；所述有機溶劑質(zhì)量用量為2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基_3，6- ニ氫嘧啶-5-羧酸甲酯質(zhì)量的3-15倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，所述的方法為2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-3，6-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯與2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、亞硝酸酯以物質(zhì)的量比為1∶0.01-0.10∶0.05-0.15在有機溶劑中混合，在常壓到0.5MPa的氧氣氣氛下，在50-100℃溫度下反應(yīng)24小時。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物后處理得到2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-5-羧酸甲酯。本發(fā)明操作簡便，減少了有毒物DDQ的用量，經(jīng)過簡單的后處理，就可得到純度較高的產(chǎn)物。整個反應(yīng)過程顯著減少了污染物。
文檔編號C07D239/38GK102633727SQ201210094449
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月1日
發(fā)明者唐振權(quán), 胡信全, 莫衛(wèi)民 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)