專利名稱：蛋氨酸或氧化蛋氨酸修飾的克林沙星及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學和藥學領域，涉及一種克林沙星衍生物及其在制藥方面的應用。
背景技術：
克林沙星(Clinafloxacin)，化學名為7- (3-氣基-I-卩比略燒基)_1_環(huán)丙基_6_氟-8-氯-1,4- 二氫-4-氧代-3- 喹啉羧酸,是美國沃納-蘭博(Warner-Lambert)藥物公司開發(fā)的第四代喹諾酮類抗菌藥，在國外已完成三期臨床評價，曾經由于具有優(yōu)秀的廣譜抗菌活性尤其是對革蘭氏陽性菌、厭氧菌和肺炎支原體具有高活性而倍受關注，但因臨床使用發(fā)現(xiàn)存在嚴重的毒性問題而停止研發(fā)。此外，克林沙星在制藥方面還存在溶解性較差、溶液不穩(wěn)定等問題。如何通過結構改造使克林沙星在保持優(yōu)秀廣譜抗菌活性的同時提高溶解性和增加穩(wěn)定性，是值得研究的課題。發(fā)明人在前期研究工作中發(fā)現(xiàn)，蛋氨酸修飾的克林沙星的三氟乙酸鹽，化學名為7- (3- (2-氨基-4-(甲硫基)丁酰氨基)-I-吡咯烷基)-I-環(huán)丙基-6-氟-8-氯-I，4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的三氟乙酸鹽(即本發(fā)明中所述化合物TM1-1)，對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和沙門菌的抑菌活性與克林沙星基本相當，且在多種常用溶劑如二甲亞砜、二氯甲烷、三氯甲烷、水、乙酸乙酯中的溶解性較克林沙星明顯增大，溶液穩(wěn)定性也有一定提高。但該化合物結構中含有甲硫基，其中硫原子易被中等或強氧化劑氧化，化學穩(wěn)定性不高，而且該化合物具有一定的不良氣味，不容易被人群所接受。

發(fā)明內容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術問題在于對蛋氨酸修飾的克林沙星的三氟乙酸鹽進行結構改造，以獲得抗菌活性接近或更優(yōu)、穩(wěn)定性更好的克林沙星衍生物。為解決上述技術問題，本發(fā)明提供如下技術方案I、蛋氨酸或氧化蛋氨酸修飾的克林沙星，為式I所示化合物
權利要求
1.蛋氨酸或氧化蛋氨酸修飾的克林沙星，為式I所示化合物
2.根據(jù)權利要求I所述的蛋氨酸或氧化蛋氨酸修飾的克林沙星，其特征在于，所述X為SO2, Y 為 H · HCl。
3.權利要求I所述的蛋氨酸或氧化蛋氨酸修飾的克林沙星在制備抗菌藥物中的應用。
4.根據(jù)權利要求3所述的應用，其特征在于，所述抗菌藥物為抗金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、沙門菌和大腸埃希菌中任一種或多種混合的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種蛋氨酸或氧化蛋氨酸修飾的克林沙星，為式I所示化合物，式中X為SO或SO2，Y為叔丁氧羰基(Boc)或H·HZ，HZ為HCl或三氟乙酸(TFA)；或者X為S，Y為H·HCl；這些化合物對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性菌如大腸埃希菌、沙門菌和銅綠假單胞菌等都有一定的抑菌活性，其中化合物TM2-1(X為S，Y為H·HCl)和TM2-3(X為SO2，Y為H·HCl)對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和沙門菌的抑菌活性與克林沙星接近，優(yōu)于已知化合物TM1-1(X為S，Y為H·TFA)；化合物TM2-3結構中的S為最高氧化態(tài)，化學穩(wěn)定性高；本發(fā)明的克林沙星衍生物可以用于制備抗菌藥物，能夠為感染疾病的臨床治療提供更多高效、安全的備選藥物，滿足臨床治療的多方面需求。
文檔編號C07D401/04GK102633774SQ201210086238
公開日2012年8月15日 申請日期2012年3月28日 優(yōu)先權日2012年3月28日
發(fā)明者徐興然, 楊大成, 楊艷, 肖國君, 范莉, 趙愛珍, 陳力 申請人:西南大學, 重慶金邦動物藥業(yè)有限公司