專利名稱：一種新型手性催化體系的設(shè)計及其在抗腫瘤藥物spisulosine(ES-285)合成中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型催化體系的設(shè)計和天然產(chǎn)物合成新方法。
背景技術(shù)：
近年來，科技的發(fā)展大大促進(jìn)了腫瘤治療的高效性，但是目前惡性腫瘤的治療主要還是依靠腫瘤化療。因此，從化學(xué)合成角度來研究開發(fā)一些具有抗腫瘤活性的天然藥物依然是藥學(xué)領(lǐng)域的熱點和難點之一。Spisulosine (ES-285)是 Reinhart 等人從日本海岸的無毒給類 Spisula polynyma分離出的天然成分(I. 9Kg蛤類只能分離出400 μ gspisulosine)。1經(jīng)研究發(fā)現(xiàn) ES-285對很多實體瘤細(xì)胞(肝，前列腺腫瘤等)都具有持續(xù)的抑制性，并且還具有良好的選擇性。2例如，Diaz-Laviada, I.等人研究發(fā)現(xiàn)，spisulosine能有效抑制前列腺腫瘤細(xì)胞 PC-3和LNCaP增殖，IC50值可以降低至I μ M。3由于spisulosine抗腫瘤細(xì)胞增殖的高效性而普通分離的低效性又無法滿足醫(yī)藥的需求，其快速簡潔的化學(xué)合成激起很多科技工作者的關(guān)注。CuadroS，R.等人從二芐基馬來酸酯出發(fā)經(jīng)五步反應(yīng)合成得到了目標(biāo)化合物spisulosine。4Ferreira,F.等人從磺酰亞胺出發(fā)經(jīng)過六步反應(yīng)合成得到了 ES285. 5Shaw, A. K.等人從Garner’ s醒出發(fā)經(jīng)過八步反應(yīng)得到了目標(biāo)產(chǎn)物spisulosine。6綜上所述，目前具有抗腫瘤活性的spisulosine的化學(xué)合成所面臨的最大問題就是合成路線長(基本都在五步以上)，所用原料較昂貴，所用條件比較苛刻(如_78°C )，這給工業(yè)生產(chǎn)操作帶來了極大的麻煩，并且增加了生產(chǎn)成本，極大地限制了上述技術(shù)的廣泛應(yīng)用。因此，開發(fā)研究路徑簡單、 產(chǎn)率高、生產(chǎn)成本低的生產(chǎn)工藝是一項亟待解決并具有重大應(yīng)用價值的科技難題。Spisulosine (化合物 I)分子式C18H39NO,相對分子質(zhì)量:285. 51，CAS 196497-48-0，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種催化劑體系，所述催化劑體系包括(其中組分a，組分b和組分c的摩爾比為 1:1:1):a.配體(R)-2- ((2-(羥基二苯基甲基)吡咯-I-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4)，(S)-2-((2-(羥基二苯基甲基)吡咯-I-基)_甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4')或⑶-2-((2-(羥基二苯基甲基)吡咯-I-基)_甲基)-6-甲基-苯酚(化合物 13);其他在酚環(huán)上含有不同類型取代基(如甲基，氯，溴，甲氧基等)的配體也是可行的；b.路易斯酸，即各種+2價的銅鹽，包括 CuCl2、Cufc2、CuS04、Cu (OAc)2Xu (0H)2、Cu (NO3)2 以及它們的任意混合物；其中優(yōu)選地使用CuBr2 ；c.堿，即各種無機堿和有機堿，包括Na2CO3' Cs2CO3' K2CO3> NaOH, t-BuOK、t-BuONa、 t-BuOLi、Et3N以及它們的任意比例混合物，其中優(yōu)選地使用Cs2C03。
2.權(quán)利要求I所述的催化劑體系，其中所述配體的結(jié)構(gòu)式為
3.權(quán)利要求I或2所述的催化劑體系用于催化Henry反應(yīng)的應(yīng)用，其中具體反應(yīng)體系包括①十六醒(化合物2),醒的量可以為O.lmmol-20mmol,優(yōu)選地O. 5mmol-10mmol ;或其它芳香醒如苯甲醒(Immol-IOmmol),脂肪醒如正己醒(IOmmol)；②權(quán)利要求I所述的催化劑體系，催化劑體系的各種物質(zhì)加入量均相同，相當(dāng)于醛的摩爾數(shù)的1-30% ；③硝基乙烷，硝基乙烷加入量為醛的5-15倍當(dāng)量，或各種取代的硝基烷烴，如硝基甲燒、苯基硝基乙燒、硝基丙燒，硝基乙醇等；④溶劑，溶劑的加入量使醛的濃度為O.1-0. 8mol/L，反應(yīng)溶劑可以是四氫呋喃、乙醚等醚類溶劑、甲醇、乙醇等醇類溶劑及它們的任意比例混合，優(yōu)選的溶劑選擇四氫呋喃；待反應(yīng)物①-④加入完畢后，在-20攝氏度到25攝氏度下進(jìn)行攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時間為 12-96h，等反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取，然后有機相干燥，減壓下蒸干溶劑，柱層析即可得化合物3或者其他anti- (S，R)-硝基醇。
4.權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中所述苯甲醛(化合物11)和正已醛(化合物12)的結(jié)構(gòu)式分別為
5.使用權(quán)利要求I所述的催化劑體系合成Spisulosine (ES-285)的方法,所述方法包括下述步驟首先，以化合物2為起始原料，在有機相中經(jīng)權(quán)利要求I所述的催化劑體系催化得到化合物3 ;然后，化合物3經(jīng)過氫化還原制得目標(biāo)化合物I (反應(yīng)方案I)反應(yīng)方案I.化合物I的合成路線。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中具體反應(yīng)體系包括①十六醒(化合物2),醒的量可以為O.lmmol-20mmol,優(yōu)選地O. 5mmol-10mmol ；②權(quán)利要求I所述的催化劑體系，催化劑體系的各種物質(zhì)加入量均相同，相當(dāng)于醛的摩爾數(shù)的1-30% ；③硝基乙烷，硝基乙烷加入量為醛的5-15倍當(dāng)量，或各種取代的硝基烷烴，如硝基甲燒、苯基硝基乙燒、硝基丙燒，硝基乙醇等；④溶劑，溶劑的加入量使醛的濃度為O.1-0. 8mol/L，反應(yīng)溶劑可以是四氫呋喃、乙醚等醚類溶劑、甲醇、乙醇等醇類溶劑及它們的任意比例混合，優(yōu)選地溶劑選擇四氫呋喃；待反應(yīng)物①-④加入完畢后，在-20攝氏度到25攝氏度下進(jìn)行攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時間為12-96h (例如48h);等反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取，然后有機相干燥，減壓下蒸干溶劑，用硅膠進(jìn)行柱層析即可得化合物3或者其他anti-(S，R)-硝基醇；取適量(O. 5-10mmol)化合物3 (例如，5mmol)，加入適量(l_25mL)甲醇(例如15mL)， 加入10%當(dāng)量(O. 05-lmmol)的Pd/C催化劑(例如O. 5mmol)，反應(yīng)體系在10-30攝氏度下(例如25攝氏度)進(jìn)行10-20h (例如12h);反應(yīng)完成后，過柱分離即可得到抗腫瘤藥物 spisulosine (ES-285)化合物 I。
7.合成權(quán)利要求I所述的催化劑體系中的配體的方法，其中反應(yīng)體系包括①化合物5，化合物5的量可以為lmmol-20mol;化合物5也可以換成相反構(gòu)型的L-脯氨醇即化合物5’ ；②化合物6，加入量為5的一當(dāng)量；化合物6為水楊醛衍生物，其他衍生物如水楊醛(化合物7)，2_羥基-5-甲基-苯甲醛(化合物8)，2_羥基-3-氯-苯甲醛(化合物9)，2_羥基-3-甲基-苯甲醛(化合物10)也是可以的；③溶劑，溶劑可以是甲醇、乙醇等醇類溶劑，也可以是乙醚、四氫呋喃等醚類溶劑；溶劑使化合物5的濃度為O. 2-1. 4mol/L ；加完以上所需物質(zhì)后，等化合物5完全消失后，加入一個當(dāng)量的還原劑(LiBH4、NaBH4* 者KBH4) 15-30攝氏度(例如25攝氏度)下反應(yīng)5_10h (例如5h);待反應(yīng)完畢后，用乙酸乙酯萃取，然后有機相干燥，減壓下蒸干溶劑，柱層析即可得到配體4或者其類似衍生物。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述化合物4的合成路線如下
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述化合物5’和化合物7-10的結(jié)構(gòu)式如下
全文摘要
本發(fā)明提供一種新型的催化劑體系，其包括a.配體(R)-2-((2-(羥基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4)，(S)-2-((2-(羥基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4′)或(S)-2-((2-(羥基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-甲基-苯酚(化合物13)；b.路易斯酸，該催化劑體系所用的路易斯酸是各種+2價的銅鹽，包括CuCl2、CuBr2、CuSO4、Cu(OAc)2、Cu(OH)2、Cu(NO3)2以及它們的任意混合物；c.堿，該催化體系所用的堿是各種無機堿和有機堿，包括Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、t-BuOK、t-BuONa、t-BuOLi、Et3N以及它們的任意比例混合物。本發(fā)明還提供所述催化劑體系用于催化Henry反應(yīng)以合成1，2-氨基醇的應(yīng)用以及使用所述催化劑體系來合成抗腫瘤藥物spisulosine(ES-285)的新方法。
文檔編號C07C201/12GK102600897SQ20121004025
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月22日
發(fā)明者徐坤, 查正根, 汪志勇, 賴國銀 申請人:中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)