專利名稱：方法和中間體的制作方法
技術領域：
本申請涉及用于制備蛋白酶抑制劑，特別是絲氨酸蛋白酶抑制劑的方法和中間體。
背景技術：
由丙型肝炎病毒(“HCV”)引起的感染是引人注目的人類醫(yī)學問題。公認HCV是大多數非甲型和非乙型肝炎的致病因子，且估計全球人的血清陽性率為3%(A.Albertiet al., “Natural History of Hepatitis C,，，J.Hepa to logy, 31 (Suppl.1), pp.17-24 (1999))。僅在美國，可能有將近四百萬個體被感染(M.J.Alter et al.，“TheEpidemiology of Viral Hepatitis in the United States, ” Gastroenterol.Clin.North Am., 23, pp.437-455 (1994) ； M.J.Alter “Hepatitis C Virus Infection inthe United States,，，J Hepa to logy, 31 (Suppl.1), pp.88-91 (1999))。第一次暴露于HCV后，僅有大約20%的感染個體發(fā)展了急性臨床肝炎，而其他個體似乎本能地解決了感染。然而，在幾乎70%的情況下，該病毒建立了可持續(xù)數十年的慢性感染(S.1warson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis, ” FEMS MicrobiologyReviews, 14, pp.201-204 (1994) ； D.Lavanchy, “Global Surveillance and Controlof Hepatitis C, ” J.Viral Hepatitis, 6, pp.35-47 (1999))。延長的慢性感染可導致屢現(xiàn)的和進行性地惡化的肝部炎癥，其通常導致更嚴重的疾病狀態(tài)，例如硬化和肝細胞癌(M.C.Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma, ” FEMS MicrobiologyReviews, 14, pp.211-220 (1994) ； 1.Saito et.al., “Hepatitis C VirusInfection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma, ”Proc.Natl.Acad.Sc1., 87，pp.6547-6549 (1990))。不幸地是，對慢性 HCV 的導致虛弱的進展沒有廣泛有效的治療。蛋白酶抑制劑，并且特別是絲氨酸蛋白酶抑制劑，對治療HCV感染有用，如WO02/18369中所公開的。WO 02/18369還公開了制備這些化合物的方法和中間體。這些方法導致某些立體碳中心的外消旋化。參見例如第223-22頁。因此，仍然需要制備這些化合物的對映選擇性的方法。發(fā)明概述
在一個方面，本發(fā)明 提供了用于制備式1-1a或1-1b的雙環(huán)衍生物的方法和中間體，其對制備蛋白酶抑制劑有用。
權利要求
1.用于相對于式1-2 - 1-7的化合物而言對映選擇性地制備式ι-la或1-1b化合物的方法:
2.如權利要求1所述的方法，其中環(huán)A為C3_6脂環(huán)族基團。
3.如權利要求1-2所述的方法，其中環(huán)A為環(huán)丙基。
4.如權利要求1-2所述的方法，其中環(huán)A為環(huán)戊基。
5.如權利要求1-2所述的方法，其中環(huán)A為1，1-二甲基環(huán)丙基。
6.如權利要求1-2所述的方法，其中環(huán)A為:
7.如權利要求6所述的方法，其中環(huán)A為
8.如權利要求6所述的方法，其中環(huán)A為
9.如權利要求1所述的方法，其中環(huán)B為5-元雜環(huán)的環(huán)。
10.如權利要求1所述的方法，其中環(huán)B為下式的任選取代的環(huán):
11.如權利要求1所述的方法，其中環(huán)B被芳基環(huán)取代，所述芳基環(huán)被0-4個基團任選取代，所述基團各自獨立地選自烷基、齒代、烷氧基和羥基。
12.如權利要求11所述的方法，其中芳基環(huán)為苯基。
13.如權利要求11所述的方法，其中芳基環(huán)為
14.如權利要求9-13所述的方法，其中環(huán)B為下列:
15.如權利要求1-14所述的方法，其中R2為H。
16.如權利要求1-14所述的方法，其中R2為Cu脂肪族基團。
17.如權利要求1-14所述的方法，其中R2為叔丁基。
18.如權利要求1-17所述的方法，其中將式ΙΙ-a或II_b化合物羧化的步驟是在式II1-a化合物存在下進行的:
19.如權利要求18所述的方法，其中將式I1-a或I1-b化合物羧化的步驟是在式III_b化合物存在下進行的:
20.如權利要求18所述的方法，其中將式ΙΙ-a或I1-b化合物羧化的步驟是在式II1-c化合物存在下進行的:
21.如權利要求18-20所述的方法，其中R3為C3_12脂肪族基團。
22.如權利要求18-20所述的方法，其中R3為脂環(huán)族基團。
23.如權利要求18-20所述的方法，其中R3為Cu脂肪族基團。
24.如權利要求18-20所述的方法，其中R3為C^6烷基。
25.如權利要求18-20所述的方法，其中R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基和異戊基。
26.如權利要求1-20所述的方法，其中R3為異丁基。
27.如權利要求1-26所述的方法，其中Rla為氨基甲酸叔丁酯(Boc)。
28.如權利要求1-27所述的方法，其中所述羧化步驟包括用二氧化碳和鋰堿在疏質子溶劑存在下處理式II化合物。
29.如權利要求28所述的方法，其中所述疏質子溶劑為甲苯、乙酸乙酯、苯和甲基叔丁基醚。
30.如權利要求28所述的方法，其中所述疏質子溶劑為甲基叔丁基醚。
31.如權利要求28所述的方法，其中所述鋰堿為仲丁基鋰。
32.如權利要求1-31所述的方法，其中包含式1-1a和1_3化合物(外型異構體)和式1-2和1-4化合物(內型異構體)的混合物中的混合重量百分比為100重量％。
33.如權利要求32所述的方法，其中外型/內型的比例為至少60:40。
34.如權利要求32所述的方法，其中外型/內型的比例為至少80:20。
35.如權利要求32所述的方法，其中外型/內型的比例為至少90:10。
36.如權利要求32所述的方法，其中外型/內型的比例為至少95:5。
37.如權利要求32所述的方法，其中外型/內型的比例為至少97:3。
38.如權利要求32-37所述的方法，其還包括從產物混合物中除去式1-2和/或1_4化合物的部分。
39.如權利要求38所述的方法，其還包括將式1-1a或1-1b化合物結晶。
40.如權利要求38所述的方法，其還包括將式1-1a或1-1b化合物重結晶。
41.如權利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量％的比例為至少60:40。
42.如權利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量％的比例為至少80:20。
43.如權利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量%的比例為至少90:10。
44.如權利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量％的比例為至少95:5。
45.如權利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量%的比例為至少99:1。
46.如權利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量％的比例為至少99.6:0.4。
47.如權利要求38-40所述的方法，其中1-1a與1-3的重量%的比例為100:0。
48.用于制備式10化合物的方法:
49.如權利要求48所述的方法，其中R3為叔丁基。
50.如權利要求48或49所述的方法，其中式III化合物為式III_a:
51.如權利要求48所述的方法，其中式III化合物為式II1-b:
52.如權利要求48所述的方法，其中式III化合物為式II1-c:
53.如權利要求50-52所述的方法，其中R3為C3_12脂肪族基團。
54.如權利要求50-52所述的方法，其中R3為脂環(huán)族基團。
55.如權利要求50-52所述的方法，其中R3為Cu脂肪族基團。
56.如權利要求50-52所述的方法，其中R3為C^6烷基。
57.如權利要求50-52所述的方法，其中R3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基或異戊基。
58.如權利要求50-52所述的方法，其中R3為異丁基。
59.如權利要求48-58所述的方法，其中環(huán)A為:
60.如權利要求59所述的方法，其中環(huán)A為
61. 如權利要求48-60所述的方法，其中式26化合物為式26_b: 士。
62. 如權利要求48-61所述的方法，其中式10化合物為式10-a:
63. 如權利要求48-62所述的方法，其中式10化合物為式10_b:
64.如權利要求59所述的方法，其中環(huán)A為
65.如權利要求48-59和64所述的方法，其中式26化合物為式26_b:
66.如權利要求48-62所述的方法，其中式10化合物為式10_c:
67.如權利要求48-62所述的方法，其中Z2為H，并且R2為叔丁基。
68.用于制備式4化合物的方法:
69.如權利要求68所述的方法，其中所述方法被擴增為大規(guī)模生產。
70.由權利要求1-47所述的方法制備的式1-1a(I)化合物:
71.由權利要求1-47所述的方法制備的式1-1a(2)化合物:
72.由權利要求1-47所述的方法制備的式1-1a(3)化合物:
73.由權利要求1-47所述的方法制備的式1-1a(4)化合物:
74.由權利要求48-63中任一項所述的方法制備的式ΙΟ-a化合物:
75.如權利要求73所述的化合物，其中Z2為H，并且R2為叔丁基。
76.由權利要求48-59和64-67所述的方法制備的式10_c化合物:
77.如權利要求76所述的化合物，其中Z2為H，并且R2為叔丁基。
全文摘要
用于相對于式I-2–I-7的化合物而言對映選擇性地制備式I-1a或I-1b化合物的方法 。
文檔編號C07D209/54GK103108865SQ201180038292
公開日2013年5月15日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權日2010年6月3日
發(fā)明者G.J.塔諾里 申請人:弗特克斯藥品有限公司