專利名稱：使用N⁶-環(huán)戊基腺苷(CPA)、CPA衍生物或其前藥降低人眼內(nèi)壓的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
在此提供了一種使用N6-環(huán)戊基腺苷(CPA)、CPA衍生物或前藥、或CPA的角膜滲透性增強的配制品降低人眼內(nèi)壓(IOP)的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明是針對角膜可滲透性的CPA衍生物或前藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明是針對這些CPA化合物在人類受試者中用于降低和/或控制在青光眼或高眼壓(OHT)的治療中升高的或異常波動的IOP的用途。環(huán)戊基腺苷一N6-環(huán)戊基腺苷
權(quán)利要求
1.降低眼內(nèi)壓的方法，包括以下步驟向人的染病的眼睛的前房遞送有效量的式I的環(huán)戊基腺苷、或其藥學上可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求I所述的方法，包括每日施用從I到4次約O.05mg/ml到約7. Omg/ml的式I的化合物的步驟。
3.如權(quán)利要求I所述的方法,包括每日施用從I到2次約20-700μ g的式I的化合物的步驟。
4.如權(quán)利要求I所述的方法,包括每日施用從I到2次約350μ g的式I的化合物的步驟。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%。
6.如權(quán)利要求I所述的方法,其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%-20%。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低20%或更多。
8.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%持續(xù)超過3小時。
9.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%-20%持續(xù)超過3小時。
10.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低20%或更多持續(xù)超過3小時。
11.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%持續(xù)至少6小時。
12.如權(quán)利要求I所述的方法，另外包括之前、同時或按序施用第二IOP降低劑。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中該第二IOP降低劑選自β_阻斷劑、前列腺素類似物、前列酰胺、碳酸酐酶抑制劑、P激酶抑制劑、α2激動劑、縮瞳劑、離子通道調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)保護劑、A3拮抗劑、A2A激動劑、以及其組合。
14.降低眼內(nèi)壓的方法，包括以下步驟向人的染病的眼睛的前房遞送有效量的呈角膜可滲透形式的式I的環(huán)戊基腺苷、或其藥學上可接受的鹽，
15.如權(quán)利要求14所述的方法,包括每日施用從I到4次約O.05mg/ml到約7. Omg/ml的式I的化合物的步驟。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，包括每日施用從I到2次約20-700μ g的式I的化合物的步驟。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，包括每日施用從I到2次約350μ g的式I的化合物的步驟。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%-20%。
20.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低20%或更多。
21.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%持續(xù)超過3小時。
22.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%-20%持續(xù)超過3小時。
23.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低20%或更多持續(xù)超過3小時。
24.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%持續(xù)至少6小時。
25.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該角膜可滲透形式是通過遞送CPA的角膜可滲透性的納米粒子來獲得的。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中該CPA的角膜可滲透性的納米粒子小于200nm或約是200nm。
27.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該方法另外包括之前、同時或按序施用第二IOP降低劑。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中第二IOP降低劑選自β_阻斷劑、前列腺素類似物、前列酰胺、碳酸酐酶抑制劑、P激酶抑制劑、α2激動劑、縮瞳劑、離子通道調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)保護劑、A1激動劑、A3拮抗劑、A2A激動劑、以及其組合。
29.式II的化合物
30.如權(quán)利要求29所述的式II的化合物，其由以下結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
31.如權(quán)利要求30所述的式II的化合物，其由選自以下的結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表不:
32.如權(quán)利要求29所述的式II的化合物，其由以下結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
33.如權(quán)利要求32所述的式II的化合物，其由以下結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
34.如權(quán)利要求29到33中任何一項所述的化合物，其中R1選自-(C0)CH(CH3)2、-(C0)CH2C (CH3) 3、- (CO) C (CH3) 3、- (CO) (CH2) 2CH3、- (CO) CH2CH3、- (CO)苯基、或-(CO) C「C1(I 任選地支鏈脂肪族基、任選地被一個或多個羥基或其中η是1-6的-(CH2) η0Η取代的-(CO) C3-C8環(huán)烷基、任選地被一個或多個羥基或其中η是1-6的-(CH2)nOH取代的-(CO)芳基；或任選地被一個或多個羥基或其中η是1-6的-(CH2) η0Η取代的-(CO) C3-C7雜環(huán)；R2選自-H或鹵基；并且R3是-H。
35.如權(quán)利要求29到34中任何一項所述的化合物，其中R1選自-(CO)CH (CH3) 2或-(CO)(CH2) 6CH3o
36.如權(quán)利要求29到34中任何一項所述的化合物，其中R2是-H。
37.通過向人類受試者的染病的眼睛給予有效量的式II的化合物或其藥學上可接受的鹽而在該人類受試者中降低IOP以及由升高的IOP引起的相關(guān)疾病和病狀的方法，
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中該式II的化合物由以下結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
39.如權(quán)利要求37或38所述的方法，其中該式II的化合物由選自以下的結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
40.如權(quán)利要求37所述的方法，其中該式II的化合物由以下結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中該式II的化合物由以下結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
42.如權(quán)利要求37到41中任何一項所述的方法，其中R1選自-(CO)CH(CH3)2、-(CO)CH2C (CH3) 3、- (CO) C (CH3) 3、- (CO) (CH2) 2CH3、- (CO) CH2CH3、- (CO)苯基、或-(CO) C「C1(I 任選地支鏈脂肪族基、任選地被一個或多個羥基或其中η是1-6的-(CH2) η0Η取代的-(CO) C3-C8環(huán)烷基、任選地被一個或多個羥基或其中η是1-6的-(CH2)nOH取代的-(CO)芳基；或任選地被一個或多個羥基或其中η是1-6的-(CH2) η0Η取代的-(CO) C3-C7雜環(huán)；R2選自-H或鹵基；并且R3是-H。
43.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中對于該受試者的染病的眼睛，R1選自-(CO) CH (CH3) 2、- (CO) (CH2) 6CH3、- (CO) CH2C (CH3) 3、- (CO) (CH2) 3CH3、- (CO) C (CH3) 3、- (CO)(CH2) 2CH3、- (CO) CH2CH3 或-(CO)苯基。
44.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中R2是-H。
45.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中人類中由升高的IOP引起的疾病和病狀選自正常眼壓性青光眼、0ΗΤ、以及P0AG。
46.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該方法包括每日施用從I到4次約O. 05mg/ml到約7. Omg/ml的式II的化合物的步驟。
47.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該方法包括每日施用從I到2次約20-700 μ g的式II的化合物的步驟。
48.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該方法包括每日施用從I到2次約350 μ g的式II的化合物的步驟。
49.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%。
50.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%-20%。
51.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低20%或更多。
52.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%持續(xù)超過3小時。
53.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%-20%持續(xù)超過3小時。
54.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低20%或更多持續(xù)超過3小時。
55.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該染病的眼睛的IOP被降低至少10%持續(xù)至少6小時。
56.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該方法另外包括之前、同時或按序施用第二 IOP降低劑。
57.如權(quán)利要求48所述的方法，其中該第二IOP降低劑選自β_阻斷劑、前列腺素類似物、前列酰胺、碳酸酐酶抑制劑、P激酶抑制劑、α2激動劑、縮瞳劑、離子通道調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)保護劑、A1激動劑、A3拮抗劑、A2A激動劑、以及其組合。
58.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該式II的化合物的有效量是至少 20 μ g。
59.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該式II的化合物的有效量是在60μ g 與 700 μ g 之間。
60.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該式II的化合物的有效量是以單次劑量給藥的。
61.如權(quán)利要求37到42中任何一項所述的方法，其中該式II的化合物的有效量是以每日兩次的劑量給藥的。
62.眼用藥物組合物，包括式II的化合物
63.如權(quán)利要求62所述的眼用組合物，其中該式II的化合物由以下結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
64.如權(quán)利要求63所述的眼用組合物，其中該式II的化合物由選自以下的結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
65.如權(quán)利要求62所述的眼用組合物，其中該式II的化合物由以下結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
66.如權(quán)利要求65所述的眼用組合物，其中該式II的化合物由以下結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
67.如權(quán)利要求62到66中任何一項所述的眼用藥物組合物，其中R1選自-(CO)CH (CH3) 2、- (CO) CH2C (CH3) 3、_ (CO) C (CH3) 3、- (CO) (CH2) 2CH3、- (CO) CH2CH3、- (CO)苯基、或-(CO)C1-Cltl任選地支鏈脂肪族基、任選地被一個或多個羥基或其中η是1-6的-(CH2)η0Η取代的-(CO)C3-C8環(huán)烷基、任選地被一個或多個羥基或其中η是1-6的-(CH2)nOH取代的- (CO)芳基；或任選地被一個或多個羥基或其中η是1-6的-(CH2)nOH取代的-(CO)C3-C7雜環(huán)；R2選自-H或鹵基；并且R3是-H，以及藥學上可接受的載劑或賦形劑。
68.如權(quán)利要求62到67中任何一項所述的眼用藥物組合物，其中該藥學上可接受的載劑或賦形劑選自眼科學可接受的防腐劑、表面活性劑、粘度增強劑、滲透促進劑、膠凝劑、疏水性基質(zhì)、載劑、緩沖劑、氯化鈉、以及水。
69.如權(quán)利要求62到67中任何一項所述的組合物，其中所述組合物包括從約O.05mg/ml到約7mg/ml的所述式II的化合物。
70.如權(quán)利要求62到67中任何一項所述的組合物，其中所述組合物包括從約O.4mg/ml到約7mg/ml的所述式II的化合物。
71.如權(quán)利要求62到67中任何一項所述的眼用藥物組合物，其中該組合物另外包括第二 IOP降低劑。
72.如權(quán)利要求71所述的眼用藥物組合物，其中該第二IOP降低劑選自β -阻斷劑、前列腺素類似物、前列酰胺、碳酸酐酶抑制劑、P激酶抑制劑、α 2激動劑、縮瞳劑、離子通道調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)保護劑、A1激動劑、A3拮抗劑、A2A激動劑、以及其組合。
73.式II的化合物
74.如權(quán)利要求73所述的式II的化合物或式II的化合物的前藥的用途，其中該式II的化合物由以下結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
75.如權(quán)利要求74所述的式II的化合物或式II的化合物的前藥的用途，其中該式II的化合物由選自以下的結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
76.如權(quán)利要求73所述的式II的化合物或式II的化合物的前藥的用途，其中該式II的化合物由選自以下的結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
77.如權(quán)利要求76所述的式II的化合物或式II的化合物的前藥的用途，其中該式的化合物由以下結(jié)構(gòu)或其藥學上可接受的鹽表示
78.如權(quán)利要求73到77中任何一項所述的式II的化合物或式II的化合物的前藥在人類中降低和/或控制與正常眼壓性青光眼、0HT、以及POAG有關(guān)的IOP的用途，其中R1選自- (CO) CH (CH3) 2、- (CO) CH2C (CH3) 3、- (CO) C (CH3) 3、- (CO) (CH2)2CH3^ - (CO) CH2CH3^ - (CO)苯基、或-(CO) C1-Cltl任選地支鏈脂肪族基、任選地被一個或多個羥基或其中η是1-6的-(CH2)η0Η取代的-(CO)C3-C8環(huán)烷基、任選地被一個或多個羥基或其中η是1-6的-(CH2)nOH取代的- (CO)芳基；或任選地被一個或多個羥基或其中η是1-6的-(CH2)nOH取代的-(CO)C3-C7雜環(huán)；R2選自-H或鹵基；并且R3是-H。
79.式II的化合物，其中該化合物是化合物2a。
80.式II的化合物，其中該化合物是化合物2g。
81.通過向人類受試者的染病的眼睛給予有效量的化合物2a或其藥學上可接受的鹽而在該人類受試者中降低IOP以及由升高的IOP引起的相關(guān)疾病和病狀的方法。
82.通過向人類受試者的染病的眼睛給予有效量的化合物2g或其藥學上可接受的鹽而在該人類受試者中降低IOP以及由升高的IOP引起的相關(guān)疾病和病狀的方法。
83.式I的化合物在制造供降低眼內(nèi)壓用的藥物中的用途。
84.式II的化合物在制造供治療升高的IOP以及由升高的IOP引起的疾病和病狀用的藥物中的用途。
85.化合物2a在制造供治療升高的IOP以及由升高的IOP引起的疾病和病狀用的藥物中的用途。
86.化合物2g在制造供治療升高的IOP以及由升高的IOP引起的疾病和病狀用的藥物中的 用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了使用N6-環(huán)戊基腺苷(CPA)、CPA衍生物或前藥、或CPA的角膜滲透性增強的配制品降低人眼內(nèi)壓(IOP)的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及可滲透到角膜的CPA衍生物或前藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及某些化合物在人類受試者中用于降低和/或控制在青光眼或高眼壓(OHT)的治療中升高的或異常波動的IOP的用途。
文檔編號C07H19/167GK102933593SQ201180016307
公開日2013年2月13日 申請日期2011年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月26日
發(fā)明者諾曼·N·基姆, 威廉·K·麥克維卡, 托馬斯·G·麥考利, 普拉卡什·加格泰普 申請人:伊諾泰克制藥公司