專利名稱：作為pbr配體的三環(huán)吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外周苯并二氮雜受體(PBR)的體內(nèi)成像，特別是正電子-發(fā)射斷層X射線照相法(PET)成像。提供高親和力與PBR結(jié)合的基于吲哚的PET示蹤劑，在給予后其在腦內(nèi)具有良好的吸收，并且與PBR具有優(yōu)良的選擇性結(jié)合。本發(fā)明還提供一種可用于合成本發(fā)明的PET示蹤劑的前體化合物，以及用于合成所述前體化合物的方法。本發(fā)明的其它方面包括一種包括使用本發(fā)明的前體化合物的合成本發(fā)明的PET示蹤劑的方法、進(jìn)行所述方法的試劑盒以及進(jìn)行所述方法的自動化形式的盒(cassette)。此外，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明的PET示蹤劑的放射性藥物組合物，以及使用所述PET示蹤劑的方法。
背景技術(shù)：
外周苯并二氮雜受體(PBR)已知主要位于外周組織和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，但是它們的生理功能仍有待進(jìn)行清楚地說明。PBR也稱為易位體蛋白(TSPO)。在細(xì)胞下，PBR已知位于外線粒體膜上，說明在調(diào)節(jié)線粒體功能和在免疫系統(tǒng)中的潛在的作用。此外，假定PBR涉及細(xì)胞增殖，類固醇產(chǎn)生、鈣流動和細(xì)胞呼吸。異常的PBR表達(dá)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的炎性疾病狀態(tài)相關(guān)，包括多發(fā)硬化(Banati 等人，2001 Neuroreport ； 12 (16) :3439-42 ；Debruyne 等人，2002 Acta NeurolBelg ；102(3) : 127-35)、臘斯默森腦炎(Banati 等人，1999 Neurology ；53(9) :2199-203)、腦血管炎(Goerres 等人，2001 Am J Roentgenol ; 176 (4) : 1016-8)、抱疫腦炎(Cagnin等人，2001 Brain ； 124 (Pt 10) :2014-27)和 AIDS-相關(guān)的癡呆(Hammoud 等人，2005 JNeurovirol ；11 (4) :346-55)。同樣在CNS中，與PBR的連接文件證明為變性疾病，例如帕金森病(Gerhard等人，
2006Neurobiol Dis ；21(2) :404-12 ;0uchi 等人，2005 Ann Neurol ；57(2) :161_2)、皮層基礎(chǔ)變性(Gerhard等人,2004 Mov Disord ； 19 (10) : 1221-6)、漸進(jìn)性核上麻痹(Gerhard等人,2006 Neurobiol Dis ；21 (2) :404-12)、多發(fā)系統(tǒng)萎縮(Gerhard 等人,2003 Neurology ；61(5) :686-9)、亨廷頓舞蹈病(Pavese 等人，2006 Neurology ；66(11) :1638-43 ;Tai 等人，
2007Brain Res Bull ；72 (2-3) : 148-51)、肌萎縮側(cè)索硬化(Turner 等人，2004 NeurobiolDis ；15(3) 601-9)和阿爾茨海默病(Cagnin 等人，2001 Lancet ;358 (9283) :766 ; Yasuno等人，2008 Biol Psychiatry ;64 (10) :835-41)。多種CNS缺血性病癥已顯示與PBR的異常表達(dá)相關(guān)，包括缺血性中風(fēng)(Gerhard等人,2005 Neuro 圖像；24 (2) :591-5)、外周神經(jīng)損傷(Banati 等人，2001 Neuroreport ；12(16) :3439_42)、療癇(Sauvageau 2002 Metab Brain Dis ； 17 (I) :3-11 ;Kumar 等人，
2008Pediatr Neurol ;38(6))。PBR已假定作為生物標(biāo)記來確定創(chuàng)傷性腦損傷的破壞程度(Toyama等人，2008 Ann Nucl Med ；22(5) :417-24)，在創(chuàng)傷性腦損傷的動物模型中報(bào)道PBR的表達(dá)提高(Venneti等人，2007 Exp Neurol ；207(1) :118-27)。有趣的是，急性應(yīng)力與在腦中PBR的表達(dá)提高相關(guān),而慢性應(yīng)力與PBR的下調(diào)相關(guān)(Lehmann等人，1999 Brain Res ；851(1-2) :141-7)。膠質(zhì)瘤邊緣的描述已報(bào)道可使用[11C]PK11195來使PBR成像(Junck等人，1989 Ann Neurol ；26(6) :752-8)。PBR還與神經(jīng)性疼痛相關(guān)，Tsuda等人在患有神經(jīng)性疼痛的受試者中已觀察到激活的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(2005 TINS 28(2)第101-7頁)。在外周，PBR的表達(dá)與以下關(guān)聯(lián)肺炎癥(Branley等人,2008 Nucl. Med.Biol ；35(8) :901-9)、慢性阻塞性肺病和哮喘(Jones 等人，2003 Eur Respir J ；21(4)567-73)、炎性腸病(Ostuni 等人，2010 Inflamm Bowel Dis ; 16 (9) : 1476-1487)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(van der Laken 等人，2008 Arthritis Rheum ；58 (11) :3350-5)、初期纖維肌痛(Faggioli 等人，2004 Rheumatology ;43 (10) : 1224-1225)、神經(jīng)損傷(Durrenberger等人,2004 J Peripher Nerv Syst ；9 (I) :15-25)、動脈粥樣硬化(Fujimura 等人，2008Atherosclerosis ；201 (I) :108-111)、結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌(Deane 等人，2007Mol Cancer Res ;5⑷341-9 ；Miettinen 等人，1995 Cancer Res ；55 (12) :2691-5 ；Han等人，2003 J Recept Signal Transduct Res ;23(2_3) :225-38)、腎炎癥(Tam 等人，1999 Nephrol Dial Transplant ； 14 (7) :1658-66 ;Cook 等人，1999 Kidney Int ；55 (4)1319-26)和局部缺血-再灌注損傷(Zhang 等人，2006 J Am Coll Surg ；203(3) :353-64)。使用PBR選擇性配體(R) - [11C] PK11195的正電子發(fā)射斷層X射線照相法(PET)成像提供中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥的一般的指示。然而，(R)-[11C]PK11195已知具有高蛋白結(jié)合，并且對非特異性結(jié)合的特異性低。此外，不知道其放射性標(biāo)記的代謝物的作用，并且結(jié)合的定量需要絡(luò)合模式。因此，努力開發(fā)不遭受這些問題的PBR的體內(nèi)成像劑。一種這樣的體內(nèi)成像劑為在WO 2010/109007中描述的三環(huán)吲哚衍生物，其對PBR具有良好的親和力，優(yōu)良的腦吸收和對PBR的特異性，并且在注射后60分鐘時(shí)在腦中高比例的放射性代表母體體內(nèi)成像劑。WO 2010/109007公開了一種特別優(yōu)選的體內(nèi)成像劑為以下18F-標(biāo)記的化合物
權(quán)利要求
1.一種具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的正電子-發(fā)射斷層X射線照相法(PET)示蹤劑
2.用于制備權(quán)利要求I定義的PET示蹤劑的前體化合物，其中所述前體化合物具有式
3.權(quán)利要求2所定義的前體化合物，其中所述離去基團(tuán)選自甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
4.權(quán)利要求3所定義的前體化合物，其中所述離去基團(tuán)為甲磺酸酯。
5.制備權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)定義的式I的前體化合物的第一種方法，其中所述方法包括 (i)提供所述式I的前體化合物和式II化合物的外消旋混合物
6.權(quán)利要求5限定的方法，其中所述分離步驟包括高效液相色譜法、超臨界流體色譜法、模擬床色譜法。
7.制備權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)定義的式I的前體化合物的第二種方法，其中所述方法包括 (i)提供式III化合物
8.權(quán)利要求7限定的方法，其中提供所述式III化合物的所述步驟(i)包括(a)提供式V化合物和式VI化合物的外消旋混合物
9.權(quán)利要求7限定的方法，其中提供所述式III化合物的所述步驟(i)包括(a)提供所述式III化合物和式VIII化合物的外消旋混合物
10.權(quán)利要求9限定的方法，其中所述光學(xué)活性胺選自S-α-甲基芐基胺、R-⑴-N-(l-萘基甲基)-α-芐基胺、Ν-(2-羥基)乙基-α-甲基芐基胺和1(對-甲苯基)乙基胺。
11.權(quán)利要求7限定的方法，其中提供所述式III化合物的所述步驟(i)包括 (a)提供式IX化合物和式X化合物的外消旋混合物
12.權(quán)利要求11限定的方法，其中所述立體選擇性酶選自南極假絲酵母iCmdichiantarctica)脂肪酶B、豬肝酯酶或豬胰脂肪酶。
13.制備權(quán)利要求I定義的PET示蹤劑的方法，其中所述方法包括使權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)定義的式I的前體化合物與合適來源的18F反應(yīng)。
14.權(quán)利要求13限定的方法，其中對于所述式I的前體化合物，R1為離去基團(tuán)，并且所述合適來源的18F包括18F-氟離子和陽離子反荷離子。
15.權(quán)利要求14限定的方法，其中所述陽離子反荷離子選自銣、銫、被穴狀配體絡(luò)合的鉀以及四烷基銨鹽。
16.權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)限定的方法，所述方法為自動化的。
17.實(shí)施權(quán)利要求16限定的方法的盒，所述盒包含 i)含有權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所定義的前體化合物的容器；和 )用于使用權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)定義的合適來源的18F洗脫步驟(i)的容器的>j-U ρ α裝直。
18.權(quán)利要求17定義的盒，所述盒還包含(iii)用于除去過量18F的離子交換柱。
19.一種放射性藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求I定義的PET示蹤劑以及適于哺乳動物給予的生物相容性載體。
20.一種用于確定在受試者中PBR表達(dá)的分布和/或程度的PET成像方法，其中所述方法包括 i)給予所述受試者權(quán)利要求I定義的PET示蹤劑； )在所述受試者中使所述PET示蹤劑與PBR結(jié)合； iii)檢測18F發(fā)出的信號，該18F包含在所述結(jié)合的PET示蹤劑中； iv)產(chǎn)生表示所述信號的位置和/或量的圖像；和 V)確定在所述受試者中PBR表達(dá)的分布和程度，其中所述表達(dá)與所述信號直接相關(guān)。
21.權(quán)利要求20限定的PET成像方法，其中所述PET示蹤劑作為權(quán)利要求19定義的放射性藥物組合物給予。
22.權(quán)利要求20或權(quán)利要求21限定的PET成像方法，所述方法在所述受試者的治療方案過程期間重復(fù)實(shí)施，所述治療方案包括給予藥物以抵抗PBR病癥。
23.—種診斷其中PBR上調(diào)的病癥的方法，其中所述方法包括權(quán)利要求20或權(quán)利要求21限定的PET成像方法，以及把PBR表達(dá)的分布和程度歸因于具體的臨床圖片的另外步驟(vi)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種與已知的這種PET示蹤劑相比，具有使外周苯并二氮雜 受體(PBR)成像的改善的性質(zhì)的PET示蹤劑。本發(fā)明還提供一種可用于制備本發(fā)明的PET示蹤劑的前體化合物和用于制備所述前體化合物和所述PET示蹤劑的方法。本發(fā)明還提供了一種包含本發(fā)明的PET示蹤劑的放射性藥物組合物。還提供了使用所述PET示蹤劑和所述放射性藥物組合物的方法。
文檔編號C07D209/80GK102834379SQ201180016200
公開日2012年12月19日 申請日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月26日
發(fā)明者R.阿查納思, S.巴拉吉, S.M.費(fèi)爾韋, D.曼齊拉斯, U.莫卡帕蒂, D.奧謝亞, J.M.帕斯莫爾, B.單, W.J.特里格, H.J.瓦德斯沃思, A.M.卡達(dá)維帕蘭普穆罕默德 申請人:通用電氣健康護(hù)理有限公司