專利名稱：具有抗癌活性及雙光子生物顯影功能的類順鉑配合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗癌活性的化合物及其制備方法，具體地說是一種具有高的抗癌活性，且具有雙光子活體細(xì)胞顯影功能的類順鉬配合物及其合成方法。
背景技術(shù)：
由于雙光子熒光具有激發(fā)能量低(近紅外)、光損傷小、穿透性強(qiáng)等特點(diǎn)，使得雙光子熒光顯微成像技術(shù)得到廣泛應(yīng)用。在生物學(xué)中對于細(xì)胞、基因等微觀物質(zhì)的研究通常要借助顯微鏡來觀察，但由于光線不夠強(qiáng)或放大倍數(shù)有限等原因，有時仍不易清楚的觀察， 如癌細(xì)胞的裂變、DNA的復(fù)制等。如果具有雙光子吸收特性的物質(zhì)進(jìn)入活細(xì)胞，在作用部位發(fā)熒光，顯微鏡下便能清楚的看到細(xì)胞內(nèi)部的變化，且對細(xì)胞的光損傷小。2008年Anthony W. Parker小組報道了一種具有雙光子激發(fā)熒光且光穩(wěn)定性好的二價鉬配合物(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，2008，105，16071-16076)，通過引入與生物分子相結(jié)合的不同功能基團(tuán)，調(diào)節(jié)其在可見區(qū)的藍(lán)綠光到橙光之間的發(fā)光波段。由于雙光子吸收特性，一方面有效減少了對生物體的損害，另一方面在近紅外區(qū)的光對生物體有良好的穿透性和高度的空間選擇性。因此該化合物在雙光子細(xì)胞顯影方面有很好的應(yīng)用價值。 同年，麻省理工大學(xué)Stephen J. Lippard課題組報道了一種用于運(yùn)輸抗癌藥物的化合物 (J. Am. Chem. Soc. 2008，130，11467-11476)，化合物含有抗癌作用的順鉬部分和將化合物帶到細(xì)胞表面的葉酸衍生物長鏈部分。Pt的另一端通過酰胺鍵連接到單層碳納米管上，作為一個運(yùn)輸通道，使化合物通過內(nèi)吞作用進(jìn)入到癌細(xì)胞內(nèi)部，釋放具有抗癌作用的順鉬部分。 釋放出順鉬后的有機(jī)基團(tuán)在細(xì)胞內(nèi)部，可以發(fā)出熒光，因此，該化合物既具有抗癌活性同時具有生物細(xì)胞顯影作用。但是顯影基團(tuán)不具有雙光子吸收特性，對生物細(xì)胞損傷較大，而且合成較為復(fù)雜，使其應(yīng)用受到限制。申請人:對既具有抗癌活性、又具有雙光子生物細(xì)胞顯影功能的配合物進(jìn)行了國內(nèi)外范圍內(nèi)的檢索，結(jié)果見下表Uwww. google, com 網(wǎng)檢索結(jié)果(2011/10/13)
權(quán)利要求
1. 一種具有抗癌活性及雙光子生物顯影功能的類順鉬配合物，其特征在于有以下結(jié)構(gòu)式
2.如權(quán)利要求1所述的類順鉬配合物的制備方法，以對硝基苯胺為起始原料，包括配體和類順鉬配合物合成的化學(xué)過程以及萃取、分離、濃縮和提純，其特征在于所述的化學(xué)過程有以下六個步驟(1)中間體M1-4-硝基_(4'-乙氧基苯)苯胺的合成對硝基苯胺與對碘苯乙醚于DMSO溶劑中在碳酸鉀、L-脯氨酸和碘化亞銅存在條件下及氮?dú)獗Ｗo(hù)下于85-115 攪拌反應(yīng)8-10小時，對硝基苯胺與碳酸鉀、L-脯氨酸和碘化亞銅的質(zhì)量比依次為 1 1. 1-1. 5、1 0. 1-0. 2 和 1 0. 05-0. 1 ；(2)中間體M2-4-((4'-乙氧基苯基)(4"-硝基苯基)氨基)苯甲醛的合成中間體Ml與對氟苯甲醛于DMSO溶劑中在碳酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑存在條件下于85-95°C攪拌反應(yīng)70-75小時，中間體Ml與碳酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比依次為 1 0. 5-0. 9 和 1 0. 05-0. 09 ；(3)中間體M3-4-(4'_( 二乙基氨基)-(E)_苯乙烯基)-N-(4"-乙氧基苯基)-N-(4"‘-硝基苯基)苯胺的合成中間體M2與(對二乙胺基芐基)(三苯基)膦碘化物在叔丁醇鉀存在條件下于研缽中研磨反應(yīng)10-20min，中間體M2與叔丁醇鉀的質(zhì)量比為1 0. 5-0. 6 ；(4)中間體M4-4-(4‘ _( 二乙基氨基)-(E)_苯乙烯基)-N-(4"-乙氧基苯基)-N-(4"‘-氨基苯基)苯胺的合成中間體M3投入乙醇中并加熱回流后加Pd/C催化劑攪拌均勻，然后滴加還原劑85%水合胼攪拌反應(yīng)10-20分鐘，中間體M3與Pd/C的質(zhì)量比為1 0. 15-0. 25 ；(5)配體L的合成中間體M4與2-吡啶甲醛在乙醇溶劑中回流反應(yīng)2-4小時；(6)類順鉬配合物[Pt(L)Cl2]的合成配體L與K2 [PtCl4]在乙腈和水的混合溶劑中回流反應(yīng)14-18小時，乙腈和水的體積混合比為1 1。
全文摘要
一種具有抗癌活性及雙光子生物顯影功能的類順鉑配合物，其特征在于有以下結(jié)構(gòu)式本配合物抗癌活性高，是傳統(tǒng)順鉑的2倍，同時又是一種細(xì)胞顯影的雙光子吸收材料，且對細(xì)胞無損傷，可用于活體細(xì)胞檢測和抗癌機(jī)理的研究。
文檔編號C07F15/00GK102516313SQ20111036721
公開日2012年6月27日 申請日期2011年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月18日
發(fā)明者吳杰穎, 張志文, 梁云科, 田玉鵬, 肖陸飛, 胡桂菊 申請人:安徽大學(xué)