專利名稱：一種埃索美拉唑及其鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備埃索美拉唑及其鈉鹽、鎂鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽的新方法。奧美拉唑是第一個上市的質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)，主要通過細胞色素P450的同工酶系統(tǒng)CYF2C19和CYP3A4代謝，而CYF2C19基因存在多態(tài)性，有兩種表型快速代謝(EM)型和慢代謝(PM)型，其中亞洲人中12% -22%屬PM型。(R)-奧美拉唑主要由CYP2C19代謝為非活性物質，而(S)-奧美拉唑更多地由CYP3A4代謝，且代謝速率很慢，因此，在PM人群中的奧美拉唑最大血藥濃度與EM者相比約高7倍，這種差異會導致對不同患者間的療效有巨大差異。奧美拉唑是R型和S型兩種光學異構體1 1的混合物，而埃索美拉唑是單一的 S型異構體，肝臟首過效應較低。R型異構體主要由CYP2C19代謝，其代謝為非活性物質的速率快，而S型異構體更多地由CYP3A4代謝，對CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，故血漿中活性藥物濃度高而持久，藥物之間相互影響小，生物利用度和血漿濃度較奧美拉唑或R 型異構體為高，半衰期延長為池以上。因此，藥效比奧美拉唑高而持久。此外，埃索美拉唑夜間酸抑制能力強，藥效呈現(xiàn)時間劑量依賴性。單次口服血藥濃度達峰時間為1 池，血濃度峰值隨劑量而相應增高，表觀分布容積為與血漿蛋白結合率為97%。老年人、腎功能不全和輕中度肝功能不全患者的血漿濃度，時間曲線下面積與正常人相似，所以不需調整劑量。 嚴重肝功能不全的患者需相應減量。對健康志愿者研究發(fā)現(xiàn)，埃索美拉唑比蘭索拉唑或雷貝拉唑抑酸作用更強，而對細胞色素P450的抑制能力弱于奧美拉唑和其他的R型異構體。 此外，本品在小腸內吸收，口服后吸收比較一致，個體差異少，對療效的預測性好，也是優(yōu)于奧美拉唑之處。埃索美拉唑化學名稱為(S)-5-甲氧基-2-[[(4_甲氧基-3，5_ 二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑，其化學結構式為
權利要求
1. 一種埃索美拉唑及其鹽的制備方法，對奧美拉唑硫醚進行氧化制得，其特征在于，所述氧化劑采用手性樟腦磺 嗪類化合物，結構式如下
2.根據(jù)權利要求1所述的埃索美拉唑及其鹽的制備方法，其特征在于，所述氧化為不對稱氧化。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的埃索美拉唑及其鹽的制備方法，其特征在于，所述氧化劑與奧美拉唑硫醚的用量摩爾比為1 0.5 5。
4.根據(jù)權利要求3所述的埃索美拉唑及其鹽的制備方法，其特征在于，步驟如下首先將奧美拉唑硫醚溶于溶劑中，加入堿性試劑，先在室溫下攪拌30 90分鐘，調節(jié)溫度為-30 200°C，加入氧化劑，攪拌反應0. 5 20小時。
5.根據(jù)權利要求4所述的埃索美拉唑及其鹽的制備方法，其特征在于，所述堿性試劑與奧美拉唑硫醚的用量摩爾比為1 0. 5 10。
6.根據(jù)權利要求4或5所述的埃索美拉唑及其鹽的制備方法，其特征在于，所述堿性試劑為下列物質中的一種或任意兩種或幾種的任意比例混合無機堿有氫化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉；有機堿有三乙胺、吡啶、2-甲基喹啉、二環(huán)己基胺、二環(huán)己基胺、 三乙烯二胺、1，8_ 二氮雜二環(huán)-雙環(huán)(5，4，0)-7-十一烯、四丁基溴化銨或N，N-二異丙基乙胺。
7.根據(jù)權利要求6所述的埃索美拉唑及其鹽的制備方法，其特征在于，所述堿性試劑為1，8-二氮雜二環(huán)-雙環(huán)(5，4，0)-7-i烯或氫氧化鈉。
8.根據(jù)權利要求4所述的埃索美拉唑及其鹽的制備方法，其特征在于，所述溶劑為下列物質中的一種或任意兩種或幾種的任意比例混合水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、 乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、丙酮、丁酮、乙醚、四氫呋喃、乙腈、丙腈或二甲基甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備埃索美拉唑及其鈉鹽、鎂鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽的新方法，其方法為對奧美拉唑硫醚進行氧化制得，所述氧化劑采用手性樟腦磺啞嗪類化合物。制備步驟如下首先將奧美拉唑硫醚溶于溶劑中，加入堿性試劑，先在室溫下攪拌30～90分鐘，調節(jié)溫度為-30～200℃，加入氧化劑手性樟腦磺啞嗪類化合物，攪拌反應0.5～20小時，制得埃索美拉唑。本發(fā)明無需添加手性配體和金屬化合物，避免在反應中引入重金屬，且參與氧化反應的手性樟腦磺啞嗪類化合物可以循環(huán)利用，顯著提高了氧化劑的使用率，并顯著降低了生產(chǎn)成本，制得的埃索美拉唑純度高、收率高。
文檔編號C07D401/12GK102329302SQ201110325048
公開日2012年1月25日 申請日期2011年10月22日 優(yōu)先權日2011年10月22日
發(fā)明者劉強 申請人:劉強