專利名稱：伊馬替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及用于治療慢性粒細(xì)胞白血病藥物伊馬替尼的制備方法。
甲磺酸伊馬替尼是一種小分子酪氨酸激酶(Pmfein — fyrosihe Kinase)抑制劑。臨床主要用于治療慢性髓性白血病((Chronic mye21oid leukelllia, CML)急變期、加速期或a—干擾素治療失敗后的慢性期患者和治療不能切除和發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤 (GIST)的成人患者。伊馬替尼是由瑞士諾華公司首先研制開發(fā)的新藥，其商品名為格列衛(wèi)，是迄今為止第一個針對癌癥病因而合理設(shè)計開發(fā)的分子靶向治療藥物，它只針對癌癥細(xì)胞而不會影響正常細(xì)胞，開創(chuàng)了腫瘤分子靶向治療的時代，被譽為里程碑式的發(fā)現(xiàn)。2001年5月，格列衛(wèi)在美國獲得批準(zhǔn)上市銷售。隨后，在歐洲、日本等全世界60多個國家上市。2002年底，格列衛(wèi)又被美國FDA批準(zhǔn)作為治療慢性粒細(xì)胞白血病的一線用藥。格列衛(wèi)已經(jīng)在全球90多個國家獲得批準(zhǔn)用于所有各期Ph染色體陽性CML的一線藥物，美國 、歐盟和其它國家還批準(zhǔn)格列衛(wèi)用于Kit (⑶117) —陽性胃腸基質(zhì)瘤(GIST)患者治療。甲磺酸伊馬替尼(Imatinib)的化學(xué)名稱4一 (4一甲基哌嗪基一甲基)一N— [4一甲基一3 — [4- (3—吡啶基)嘧啶一2—氨基]一苯甲酰胺，甲磺酸伊馬替尼的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.伊馬替尼的制備方法，其特征在于過程包括以中間體(I)，即N— (4一甲基一3— 氨基一苯基)一4一(4一甲基一哌嗪一 1一基甲基)一苯甲酰胺經(jīng)過?；磻?yīng)制備中間體 (II )，即N_ (4—甲基一 3—甲酰胺一苯基)一4一( 4一甲基一哌嗪一 1一基甲基)一苯甲酰胺，中間體(II)與中間體(III)即甲磺酰一4一(3—吡啶基)一嘧啶經(jīng)過取代反應(yīng)、堿化處理，得到產(chǎn)物(IV)，即伊馬替尼，路線圖如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于中間體(I)的制備方法如下4-氯甲基苯甲酰氯與3-硝基-4-甲基苯胺氯、N-甲基哌嗪經(jīng)兩部氯代反應(yīng)得到中間體(I )。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于中間體(II)的反應(yīng)步驟為中間體(I )與碳原子數(shù)1 10的脂肪烷基或苯基或取代苯基或芐基或取代芐基的羧酸混合，加入催化劑甲酸鈉或乙酸鈉或碘單質(zhì)，加熱反應(yīng)，得到中間體(II )。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于中間體(I)與催化劑的摩爾比1 0.01 0. 5。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的羧酸是甲酸、乙酸、苯甲酸、芐基甲酸中之一。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于中間體(III)的合成方法按照下列合成步驟完成中間體(III)甲磺酰一4一(3—吡啶基)一嘧啶結(jié)構(gòu)式
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于伊馬替尼的制備方法如下將中間體(II)溶于溶劑加入堿性金屬化合物，再加入中間體(III)，堿性金屬化合物中間體(II)=I :0.5 1.5 (質(zhì)量比；Mol/Mol)，中間體(II)中間體(III) =0. 5 1. 5 :1 (質(zhì)量比；Mol/Mol)，加熱到40°C— 120°C反應(yīng)，堿性試劑處理，得產(chǎn)物伊馬替尼。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于溶劑為碳原子數(shù)Cl C6的低分子醇類，二甲基甲酰胺，乙腈，四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)、甲酸、乙酸中之一。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于堿性金屬化合物為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中之一。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于堿性試劑為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、甲胺溶液、乙胺溶液、三乙胺、氨水中之一，pH范圍8 14。
全文摘要
本發(fā)明為伊馬替尼的制備方法，解決已有制備方法成本高、收率低，對環(huán)境污染重的問題。以N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺和甲磺酰-4-(3-吡啶基)-嘧啶為關(guān)鍵中間體制備伊馬替尼，即4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺，本發(fā)明制備伊馬替尼，操作簡便，適合工業(yè)化，產(chǎn)物容易純化，收率高。
文檔編號C07D401/04GK102329300SQ20111032314
公開日2012年1月25日 申請日期2011年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月22日
發(fā)明者張效實, 胡楊洋, 陳書峰, 陳少武 申請人:成都格藍(lán)洋生物醫(yī)藥科技有限公司