專利名稱：一種鹽酸阿替卡因的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的方法，具體地說，涉及一種鹽酸阿替卡因的制備方法。
背景技術(shù)：
局部麻醉藥是在外科臨床中廣泛使用的一類藥物。盡管目前臨床上可供選擇的局麻藥品種不少，但隨著人們對健康需求和生活質(zhì)量要求的不斷提高，對局部麻醉藥的使用提出了更高的要求，療效好，副作用低，使用安全方便，能適應(yīng)不同部位和不同手術(shù)麻醉的需要。口腔專用局部注射麻醉劑復方鹽酸阿替卡因注射液是目前國內(nèi)市場上供應(yīng)的唯一口腔專用局部麻醉劑。阿替卡因與利多卡因同屬酰胺類局部注射麻醉劑。與其它局部麻醉藥相比，鹽酸阿替卡因的主要特點是麻醉起效時間快；對組織浸潤性強，不須阻滯麻醉； 麻醉效能高，安全范圍大，麻醉持續(xù)時間適宜；過敏的發(fā)生率較低，對心血管系統(tǒng)的影響也較小，毒副作用低。鹽酸阿替卡因的制備工藝最初由德國Farlwerke Hoechst公司開發(fā)。在該工藝中， 中間化合物B的合成是先將中間化合物A分離純化后，再進行中間化合物B的合成，操作繁瑣，成本增加。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸阿替卡因的制備方法，其特征在于，其包括步驟1)使巰基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈在甲醇鈉和甲醇的混合溶液中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值為7并滴加過氧化氫，然后再向反應(yīng)體系中滴加濃鹽酸，減壓濃縮得中間化合物B ；2)將中間化合物B溶解于含吡啶的二氯甲烷中，滴加α-氯代丙酰氯，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)洗滌、干燥和減壓濃縮得中間化合物C ；3)將中間化合物C用二甲亞砜溶解并滴加到含正丙胺的二甲亞砜溶液中，在室溫下反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，與冰水混合，用乙酸乙酯提取，干燥，減壓濃縮得油狀物，然后用丙酮溶解該油狀物，并用濃鹽酸調(diào)PH值為5-6，結(jié)晶，過濾，干燥得鹽酸阿替卡因粗品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其還包括鹽酸阿替卡因粗品的精制步驟， 具體為將步驟幻的鹽酸阿替卡因粗品用無水乙醇溶解，加入活性炭脫色，過濾后向濾液中加入丙酮，析出的晶體經(jīng)抽濾，干燥，得精制鹽酸阿替卡因。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其包括步驟1)使36-39mol巰基乙酸甲酯和37-40mol2-甲基丙烯腈在11-14L甲醇鈉和甲醇的混合溶液中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值為7并滴加30 %過氧化氫4-7L，然后再向反應(yīng)體系中滴加濃鹽酸2-5L，減壓濃縮得中間化合物B ；2)將18-21mol中間化合物B溶解于含55-58mol吡啶的M-27L二氯甲烷中，滴加 α -氯代丙酰氯37-40mol，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)洗滌、干燥和減壓濃縮得中間化合物 C；3)將中間化合物C10-13mol用3-6L 二甲亞砜溶解并滴加到含M-27mol正丙胺和 1-4L 二甲亞砜的溶液中，在室溫下反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，與冰水混合，用乙酸乙酯提取，干燥，減壓濃縮得油狀物，然后用丙酮溶解該油狀物，并用濃鹽酸調(diào)PH值為5-6，結(jié)晶，過濾， 干燥得鹽酸阿替卡因粗品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，其包括步驟1)使37.15mol巰基乙酸甲酯和38. 15mol 2-甲基丙烯腈在12. 5L甲醇鈉和甲醇的混合溶液中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值為7并滴加30%過氧化氫5. 5L，然后再向反應(yīng)體系中滴加濃鹽酸3. 5L，減壓濃縮得中間化合物B ；2)將19.28mol中間化合物B溶解于含56. 40mol吡啶的25L 二氯甲烷中，滴加α -氯代丙酰氯38. 50mol，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)洗滌、干燥和減壓濃縮得中間化合物C ；3)將中間化合物C11. 86mol用4. 5L 二甲亞砜溶解并滴加到含25. 49mol正丙胺和2L 二甲亞砜的溶液中，在室溫下反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，與冰水混合，用乙酸乙酯提取，干燥，減壓濃縮得油狀物，然后用丙酮溶解該油狀物，并用濃鹽酸調(diào)PH值為5-6，結(jié)晶，過濾，干燥得鹽酸阿替卡因粗品。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸阿替卡因的制備方法，其是將起始原料巰基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈在甲醇鈉和甲醇的混合溶液中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH7并滴加過氧化氫，然后再向反應(yīng)體系中滴加濃鹽酸，減壓濃縮得中間化合物B；將化合物B溶解于含吡啶的二氯甲烷中，滴加α-氯代丙酰氯，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)洗滌、干燥和濃縮后得中間化合物C；用二甲亞砜溶解化合物C并滴加到含正丙胺的二甲亞砜溶液中，于室溫下反應(yīng)，產(chǎn)物與冰水混合，用乙酸乙酯提取，干燥，濃縮得油狀物，用丙酮溶解，并用濃鹽酸調(diào)pH5-6，結(jié)晶，過濾，干燥，得鹽酸阿替卡因粗品。本方法易于操作，分離純化方便，產(chǎn)物收率高，產(chǎn)品純度大于99％，工業(yè)污染少，適用于規(guī)模化生產(chǎn)。
文檔編號C07D333/38GK102321067SQ20111021642
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月28日
發(fā)明者孫鵬, 朱學娟, 李保琴, 馬其勝 申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司