專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備拉呋替丁的新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物的制備方法，特別涉及一種拉呋替丁的制備方法，屬于醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
消化系統(tǒng)疾病是一種較常見(jiàn)的多發(fā)病之一，總發(fā)病率占人口總數(shù)10% 20%，主要疾病包括急性胃炎、慢性胃炎、消化道潰瘍、功能性消化不良等。其中又以功能性消化不良和消化道潰瘍最為常見(jiàn)。目前治療消化道潰瘍的藥物主要分兩類(lèi)，即降低胃酸藥(削弱攻擊因子)，保護(hù)黏膜藥(增強(qiáng)防御因子)。其中降低胃酸藥現(xiàn)在臨床主要以質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑為主，這兩種藥物也是治療消化道潰瘍的主力，占有這個(gè)市場(chǎng)的大部分份額。保護(hù)黏膜藥這類(lèi)藥物的作用機(jī)制各不相同，但都具有保護(hù)胃黏膜細(xì)胞的作用。拉呋替丁是日本富士(Fujirebio)公司和大鵬(Taiho)公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種抗?jié)兯?，該產(chǎn)品為強(qiáng)效、長(zhǎng)效的第二代組胺H2-受體拮抗劑，具有獨(dú)特的胃保護(hù)作用。已于 2000年4月在日本上市。據(jù)文獻(xiàn)資料顯示，拉呋替丁抑制大鼠胃酸分泌的作用分別是法莫替丁的0. 1倍，西咪替丁的2. 3倍。拉呋替丁抑制胃酸分泌作用雖比法莫替丁弱，但抑制組胺、四肽胃泌素和烏拉膽堿等刺激胃酸分泌的作用較法莫替丁和西咪替丁的作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。常見(jiàn)較為簡(jiǎn)單的合成拉呋替丁的工藝已在專(zhuān)利EP 0282077，JP 1988225371 ； JP1989230556, JP 1989230576，US 4912101，Drugs Fut 1994，19 (9)，835 中報(bào)道(如圖 1 所示)，通過(guò)中間體A與B縮合得到C ；C再與酸D在縮合劑EDCD的作用下縮合得到拉呋替丁。但是目前方法制備的拉呋替丁成本大，產(chǎn)率低，不利于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于公開(kāi)一種拉呋替丁的制備方法。本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明拉呋替丁的制備方法包括如下步驟A.制備4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-1-胺稱(chēng)取 0. 2 0. 3重量份順-4-氯丁二烯-1-胺鹽酸鹽懸浮于8-12體積份二氯甲烷中，室溫下加入0. 4 0. 8體積份三乙胺，攪拌至溶液澄清，再加入8-12體積份溶有1-3重量份4_(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇的二氯甲烷或四氫呋喃溶液，室溫或回流攪拌至TLC顯示化合物4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇反應(yīng)完畢，硅膠柱層析分離，層析液為甲醇 乙酸乙酯=1 10，得化合物4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-ι-胺；B.制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸將0.3 0.4重量份2-(呋喃-2-甲基)硫乙酸溶于8-12體積份乙醇中，加入0. 0003-0. 0008重量份鉬酸銨，攪拌5_15分鐘，25°C下，加入0. 3-0. 9體積份30% H2O2，保溫反應(yīng)5-15分鐘，加入1體積份飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，硅膠柱層析分離，層析液為石油醚乙酸乙酯=1 2，得產(chǎn)物2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸；C.制備拉呋替丁室溫下將0. 3 0. 4重量份2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸溶入 18-22體積份二氯甲烷中，攪拌下加入0. 4-0. 8重量份1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽攪拌3-5小時(shí)后，再在室溫下加入溶有0. 3-0. 8重量份4-W-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺的8-12體積份二氯甲烷溶液，攪拌5-15小時(shí)， TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，硅膠柱層析分離，層析液為二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固體拉呋替丁。本發(fā)明拉呋替丁的制備方法可以?xún)?yōu)選為如下步驟A.制備4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-1-胺稱(chēng)取 0. 232重量份順-4-氯丁二烯-1-胺鹽酸鹽懸浮于10體積份二氯甲烷中，室溫下加入0. 5 體積份三乙胺，攪拌至溶液澄清，再加入10體積份溶有2重量份4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇的四氫呋喃溶液，室溫或回流攪拌至TLC顯示化合物4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇反應(yīng)完畢，硅膠柱層析分離，層析液為甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合物4- [4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺；B.制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸將0. 342重量份2_(呋喃_2_甲基)硫乙酸溶于10體積份乙醇中，加入0. 0004重量份鉬酸銨，攪拌10分鐘，25°C下，加入0. 7體積份30% H202，保溫反應(yīng)10分鐘，加入1體積份飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，硅膠柱層析分離，層析液為石油醚乙酸乙酯=1 2，得產(chǎn)物2- -呋喃甲基亞砜基)乙酸；C.制備拉呋替丁室溫下將0.376重量份2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸溶入20 體積份二氯甲烷中，攪拌下加入0. 6重量份1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽攪拌4小時(shí)后，再在室溫下加入溶有0. 5重量份444-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺的10體積份二氯甲烷溶液，攪拌10小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，硅膠柱層析分離，層析液為二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固體拉呋替丁。本發(fā)明拉呋替丁的制備方法還可以?xún)?yōu)選如下步驟A.制備4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_丁烯-1-胺稱(chēng)取0. 28重量份順-4-氯丁二烯-1-胺鹽酸鹽懸浮于9體積份二氯甲烷中，室溫下加入0. 5 體積份三乙胺，攪拌至溶液澄清，再加入11體積份溶有2. 5重量份4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇的四氫呋喃溶液，室溫或回流攪拌至TLC顯示化合物4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇反應(yīng)完畢，硅膠柱層析分離，層析液為甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合物4- [4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺；B.制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸將0. 32重量份2_(呋喃_2_甲基)硫乙酸溶于11體積份乙醇中，加入0. 0007重量份鉬酸銨，攪拌8分鐘，25°C下，加入0. 0005體積份30% H202，保溫反應(yīng)12分鐘，加入1體積份飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，硅膠柱層析分離，層析液為石油醚乙酸乙酯=1 2，得產(chǎn)物2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸；C.制備拉呋替丁室溫下將0. 35重量份2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸溶入21 體積份二氯甲烷中，攪拌下加入0.7重量份1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽攪拌3小時(shí)后，再在室溫下加入溶有0.4重量份4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z)- 丁烯-1-胺的11體積份二氯甲烷溶液，攪拌12小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，硅膠柱層析分離，層析液為二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固體拉呋替丁。本發(fā)明拉呋替丁的制備方法還可以?xún)?yōu)選如下步驟A.制備4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-1-胺稱(chēng)取 0. 22重量份順-4-氯丁二烯-1-胺鹽酸鹽懸浮于11體積份二氯甲烷中，室溫下加入0. 6 體積份三乙胺，攪拌至溶液澄清，再加入9體積份溶有2. 8重量份4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇的四氫呋喃溶液，室溫或回流攪拌至TLC顯示化合物4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2醇反應(yīng)完畢，硅膠柱層析分離，層析液為甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合物 4-W-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z)-丁烯-1-胺；B.制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸將0. 38重量份2_(呋喃_2_甲基)硫乙酸溶于9體積份乙醇中，加入0. 0006重量份鉬酸銨，攪拌8分鐘，25°C下，加入0. 0007體積份 30% H202，保溫反應(yīng)8分鐘，加入1體積份飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，硅膠柱層析分離，層析液為石油醚乙酸乙酯=1 2，得產(chǎn)物2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸；C.制備拉呋替丁室溫下將0. 38重量份2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸溶入19 體積份二氯甲烷中，攪拌下加入0.5重量份1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽攪拌5小時(shí)后，再在室溫下加入溶有0. 7重量份444-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺的11體積份二氯甲烷溶液，攪拌7小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，硅膠柱層析分離，層析液為二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固體拉呋替丁。上述發(fā)明拉呋替丁制備方法A步驟中二氯甲烷可由四氫呋喃替代。上述發(fā)明所述的重量份和體積份的關(guān)系是g/ml。本發(fā)明拉呋替丁制備方法對(duì)原有的路線做了改進(jìn)，其中未使用氫化鈉使反應(yīng)更溫和，易于操作，對(duì)于其中的中間體片段采用了無(wú)毒無(wú)害的鉬鎢金屬催化，反應(yīng)條件更加溫和，減輕了環(huán)境污染，降低了反應(yīng)成本。


圖1已報(bào)道的常見(jiàn)較為簡(jiǎn)單的合成拉呋替丁的工藝圖下述實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明但不限于本發(fā)明。實(shí)施例1 A.制備4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-1-胺稱(chēng)取 0. 232g順-4-氯丁二烯-1-胺鹽酸鹽懸浮于IOml 二氯甲烷中，室溫下加入0. 5ml三乙胺， 攪拌至溶液澄清，再加入IOml溶有2g4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇的二氯甲烷溶液，室溫或回流攪拌至TLC顯示化合物4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇反應(yīng)完畢，硅膠柱層析分離，層析液為甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合物4- -(哌啶-1-基-亞甲基) 吡啶-2-基-氧]-2 (Z)- 丁烯-1-胺 1.6g;B.制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸將0. 342g 2_(呋喃_2_甲基)硫乙酸溶于 IOml乙醇中，加入0. 0004g鉬酸銨，攪拌10分鐘，25°C下，加入0. 7ml30% H202，保溫反應(yīng) 10分鐘，加入Iml飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，硅膠柱層析分離，層析液為石油醚乙酸乙酯=1 2，得產(chǎn)物2- -呋喃甲基亞砜基)乙酸0.27g;C.制備拉呋替丁室溫下將0. 376g 2_ (2_呋喃甲基亞砜基)乙酸溶入20ml 二氯甲中，攪拌下加入0. 6gl-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽攪拌4小時(shí)后，再在室溫下加入溶有0. 5g4-[4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺的 IOml 二氯甲烷溶液，攪拌10小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，硅膠柱層析分離，層析液為二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固體拉呋替丁 0.7g。實(shí)施例二 A.制備4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-1-胺稱(chēng)取 0. 28g順-4-氯丁二烯-1-胺鹽酸鹽懸浮于9ml 二氯甲烷中，室溫下加入0. 5ml三乙胺，攪拌至溶液澄清，再加入IlmL溶有2. 5g4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇的二氯甲烷溶液，室溫?cái)嚢柚罷LC顯示化合物4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇反應(yīng)完畢，硅膠柱層析分離，層析液為甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合物4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺 2. Og ；B.制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸將0. 32g 2_(呋喃_2_甲基)硫乙酸溶于 Ilml乙醇中，加入0. 0007g鉬酸銨，攪拌8分鐘，25°C下，加入0. 0005ml30% H202，保溫反應(yīng) 12分鐘，加入Iml飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，硅膠柱層析分離，層析液為石油醚乙酸乙酯=1 2，得產(chǎn)物2- -呋喃甲基亞砜基)乙酸0.32g;C.制備拉呋替丁室溫下將0. 35g 2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸溶入21ml 二氯甲烷中，攪拌下加入0. 7gl-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽攪拌3小時(shí)后，再在室溫下加入溶有0. 4g4-[4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺的Ilml 二氯甲烷溶液，攪拌12小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，硅膠柱層析分離，層析液為二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固體拉呋替丁 0.7g。實(shí)施例三A.制備4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-1-胺稱(chēng)取 0. 22g順-4-氯丁二烯-1-胺鹽酸鹽懸浮于1 Iml 二氯甲烷中，室溫下加入0. 6ml三乙胺，攪拌至溶液澄清，再加入9ml溶有2. 8g4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇的二氯甲烷溶液，室溫或回流攪拌至TLC顯示化合物4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇反應(yīng)完畢，硅膠柱層析分離，層析液為甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合物4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺2. 5g ；B.制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸將0. 38g 2_(呋喃_2_甲基)硫乙酸溶于 9ml乙醇中，加入0. 0006g鉬酸銨，攪拌8分鐘，25°C下，加入0. 0007ml30% H202，保溫反應(yīng) 8分鐘，加入Iml飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，硅膠柱層析分離，層析液為石油醚乙酸乙酯=1 2，得產(chǎn)物2- -呋喃甲基亞砜基)乙酸0.38g;C.制備拉呋替丁室溫下將0. 38g 2- (2-呋喃甲基亞砜基)乙酸溶入19ml 二氯甲烷中，攪拌下加入0. 5gl-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽攪拌5小時(shí)后，再在室溫下加入溶有0. 4g4-[4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺的Ilml 二氯甲烷溶液，攪拌7小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，硅膠柱層析分離，層析液為二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固體拉呋替丁 0.7g。實(shí)施例四A.制備4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-1-胺稱(chēng)取 0. 232g順-4-氯丁二烯-1-胺鹽酸鹽懸浮于IOml 二氯甲烷中，室溫下加入0. 5ml三乙胺， 攪拌至溶液澄清，再加入IOml溶有2g4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇的四氫呋喃溶液，回流攪拌至TLC顯示化合物4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇反應(yīng)完畢，硅膠柱層析分離，層析液為甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合物4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺多少1. 7g ；B.制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸將0. 342g 2_(呋喃_2_甲基)硫乙酸溶于 IOml乙醇中，加入0. 0006g鉬酸銨，攪拌10分鐘，25°C下，加入0. 0003ml30% H202，保溫反應(yīng)10分鐘，加入Irnl飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，硅膠柱層析分離，層析液為石油醚 乙酸乙酯=1 2，得產(chǎn)物2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸0.32g;C.制備拉呋替丁室溫下將0. 376g 2_ (2_呋喃甲基亞砜基)乙酸溶入20ml 二氯甲烷中，攪拌下加入0. 7gl-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽攪拌3小時(shí)后，再在室溫下加入溶有0. 4g4- [4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺的Ilml 二氯甲烷溶液，攪拌12小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，硅膠柱層析分離，層析液為二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固體拉呋替丁 0.7g。實(shí)施例五A.稱(chēng)取0. 27g順-4-氯丁二烯胺鹽酸鹽懸浮于IOml 二氯甲烷中，室溫下加入 0. 5ml三乙胺，攪拌至溶液澄清，再加入IOml溶有2g4_(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇的四氫呋喃溶液，回流攪拌至TLC顯示化合物4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇反應(yīng)完畢，硅膠柱層析分離，層析液為甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合物4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z)-丁烯-1-胺多少1.6g;B.制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸將0. 342g 2_(呋喃_2_甲基)硫乙酸溶于 IOml乙醇中，加入0. 0006g鉬酸銨，攪拌10分鐘，25°C下，加入0. 0007ml30% H202，保溫反應(yīng)10分鐘，加入Irnl飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，硅膠柱層析分離，層析液為石油醚 乙酸乙酯=1 2，得產(chǎn)物2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸多少0.33g;C.制備拉呋替丁室溫下將0. 376g 2_ (2_呋喃甲基亞砜基)乙酸溶入20ml 二氯甲烷中，攪拌下加入0. 7gl-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽攪拌4小時(shí)后，再在室溫下加入溶有0.4g 4-W-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-1-胺的IOml 二氯甲烷溶液，攪拌10小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，硅膠柱層析分離，層析液為二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固體拉呋替丁 0.7g。
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權(quán)利要求
1.一種拉呋替丁的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.制備4-[4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) -丁烯-1-胺稱(chēng)取 0. 2 0. 3重量份順-4-氯丁二烯-1-胺鹽酸鹽懸浮于8-12體積份二氯甲烷中，室溫下加入0. 4 0. 8體積份三乙胺，攪拌至溶液澄清，再加入8-12體積份溶有1-3重量份4_(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇的二氯甲烷或四氫呋喃溶液，室溫或回流攪拌至TLC顯示化合物4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇反應(yīng)完畢，硅膠柱層析分離，層析液為甲醇 乙酸乙酯=1 10，得化合物4- -(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-ι-胺；B.制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸將0.3 0. 4重量份2-(呋喃-2-甲基)硫乙酸溶于8-12體積份乙醇中，加入0. 0003-0. 0008重量份鉬酸銨，攪拌5_15分鐘，25°C下，加入0. 3-0. 9體積份30% H2O2，保溫反應(yīng)5-15分鐘，加入1體積份飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，硅膠柱層析分離，層析液為石油醚乙酸乙酯=1 2，得產(chǎn)物2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸；C.制備拉呋替丁室溫下將0.3 0. 4重量份2- (2-呋喃甲基亞砜基)乙酸溶入18-22 體積份二氯甲烷中，攪拌下加入0. 4-0. 8重量份1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽攪拌3-5小時(shí)后，再在室溫下加入溶有0. 3-0. 8重量份444-(哌啶-1-基-亞甲基) 吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺的8-12體積份二氯甲烷溶液，攪拌5-15小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，硅膠柱層析分離，層析液為二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固體拉呋替丁。
2.如權(quán)利要求1所述的拉呋替丁的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.制備4-[4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺稱(chēng)取0. 232 重量份順-4-氯丁二烯-1-胺鹽酸鹽懸浮于10體積份二氯甲烷中，室溫下加入0. 5體積份三乙胺，攪拌至溶液澄清，再加入10體積份溶有2重量份4-(哌啶-1-基-亞甲基) 吡啶-2-醇的四氫呋喃溶液，室溫或回流攪拌至TLC顯示化合物4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇反應(yīng)完畢，硅膠柱層析分離，層析液為甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合物 4-W-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z)-丁烯-1-胺；B.制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸將0.342重量份2-(呋喃-2-甲基)硫乙酸溶于 10體積份乙醇中，加入0. 0004重量份鉬酸銨，攪拌10分鐘，25°C下，加入0. 7體積份30% H2O2，保溫反應(yīng)10分鐘，加入1體積份飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，硅膠柱層析分離，層析液為石油醚乙酸乙酯=1 2，得產(chǎn)物2- -呋喃甲基亞砜基)乙酸；C.制備拉呋替丁室溫下將0.376重量份2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸溶入20體積份二氯甲烷中，攪拌下加入0. 6重量份1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽攪拌4小時(shí)后，再在室溫下加入溶有0. 5重量份444-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z) - 丁烯-1-胺的10體積份二氯甲烷溶液，攪拌10小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，硅膠柱層析分離，層析液為二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固體拉呋替丁。
3.如權(quán)利要求1所述的拉呋替丁的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.制備4-W-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)_ 丁烯-1-胺稱(chēng)取0.觀重量份順-4-氯丁二烯-1-胺鹽酸鹽懸浮于9體積份二氯甲烷中，室溫下加入0. 5體積份三乙胺，攪拌至溶液澄清，再加入11體積份溶有2. 5重量份4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇的四氫呋喃溶液，室溫或回流攪拌至TLC顯示化合物4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-醇反應(yīng)完畢，硅膠柱層析分離，層析液為甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合物 4-W-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z)-丁烯-1-胺；B.制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸將0.32重量份2-(呋喃-2-甲基)硫乙酸溶于 11體積份乙醇中，加入0. 0007重量份鉬酸銨，攪拌8分鐘，25°C下，加入0. 0005體積份30% H2O2，保溫反應(yīng)12分鐘，加入1體積份飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，硅膠柱層析分離，層析液為石油醚乙酸乙酯=1 2，得產(chǎn)物2- -呋喃甲基亞砜基)乙酸；C.制備拉呋替丁室溫下將0.35重量份2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸溶入21體積份二氯甲烷中，攪拌下加入0. 7重量份1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽攪拌3小時(shí)后，再在室溫下加入溶有0. 4重量份444-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z)- 丁烯-1-胺的11體積份二氯甲烷溶液，攪拌12小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，硅膠柱層析分離，層析液為二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固體拉呋替丁。
4.如權(quán)利要求1所述的拉呋替丁的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.制備4-W-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)-丁烯-1-胺稱(chēng)取0.22 重量份順-4-氯丁二烯-1-胺鹽酸鹽懸浮于11體積份二氯甲烷中，室溫下加入0. 6體積份三乙胺，攪拌至溶液澄清，再加入9體積份溶有2. 8重量份4-(哌啶-1-基-亞甲基) 吡啶-2-醇的四氫呋喃溶液，室溫或回流攪拌至TLC顯示化合物4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2醇反應(yīng)完畢，硅膠柱層析分離，層析液為甲醇乙酸乙酯=1 10，得化合物 4-W-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z)-丁烯-1-胺；B.制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸將0.38重量份2-(呋喃-2-甲基)硫乙酸溶于 9體積份乙醇中，加入0. 0006重量份鉬酸銨，攪拌8分鐘，25°C下，加入0. 0007體積份30% H2O2，保溫反應(yīng)8分鐘，加入1體積份飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng)，硅膠柱層析分離，層析液為石油醚乙酸乙酯=1 2，得產(chǎn)物2- -呋喃甲基亞砜基)乙酸；C.制備拉呋替丁室溫下將0.38重量份2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸溶入19體積份二氯甲烷中，攪拌下加入0. 5重量份1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽攪拌5小時(shí)后，再在室溫下加入溶有0. 7重量份444-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2 (Z)-丁烯-1-胺的11體積份二氯甲烷溶液，攪拌7小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，硅膠柱層析分離，層析液為二氯甲烷甲醇=100 1得到白色固體拉呋替丁。
5.如權(quán)利要求1-4所述的任一拉呋替丁的制備方法，其特征在于該制備方法A步驟中二氯甲烷由四氫呋喃替代。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種拉呋替丁的制備方法，包括制備4-[4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)-丁烯-1-胺和制備2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸，然后在室溫下將2-(2-呋喃甲基亞砜基)乙酸融入二氯甲烷中，再在室溫下加入溶有4-[4-(哌啶-1-基-亞甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)-丁烯-1-胺的二氯甲烷溶液，攪拌，分離得拉呋替丁。本發(fā)明拉呋替丁制備方法對(duì)原有的路線做了改進(jìn)，其中未使用氫化鈉使反應(yīng)更溫和，易于操作，對(duì)于其中的中間體片段采用了無(wú)毒無(wú)害的鉬鎢金屬催化，反應(yīng)條件更加溫和，減輕了環(huán)境污染，降低了反應(yīng)成本。
文檔編號(hào)C07D405/12GK102276588SQ20111011513
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月5日
發(fā)明者冷盛東, 李大雄, 田添 申請(qǐng)人:四川科倫藥物研究有限公司