專利名稱：一種制備精氨匹林的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，特別是涉及一種制備精氨匹林的方法。
背景技術(shù)：
精氨匹林(L-Arginine acetylsalicylate)，如式I所示，又名精氨酸阿司匹林， 精氨酸乙酰水楊酸?；瘜W名稱為L_精氨酸單[2-(乙酰氧基)苯甲酸]鹽，CAS登記號為 37466-21-0，分子量 354. 36。式I精氨匹林外觀為白色結(jié)晶性粉末；含量按干燥品計算，含阿司匹林(C9H804)應(yīng) 為48.0% -53.0%，含L-精氨酸(C6H14N402)應(yīng)為47.0% -52.0% ；用途用于發(fā)熱及輕、 中度疼痛的對癥處理。精氨匹林為阿司匹林和精氨酸的復鹽，能抑制環(huán)氧酶，減少前列腺素的合成，具有 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，其不僅保持了阿司匹林的原有藥效，而且改變了其不溶于水的性質(zhì)， 其良好的水溶性，使這一抗風濕止痛的老藥可制成制劑，不僅用量減少，而且更速效，已成 為更方便的止痛新藥。本品供肌肉注射時，可避免因口服阿司匹林時所產(chǎn)生的胃腸刺激，宜于兒童使用， 毒性較低，使用比較安全。本品主要用于發(fā)熱及輕、中度疼痛的對癥處理，如頭痛、肌肉痛、 牙痛、痛經(jīng)，以及活動性風濕病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷及手術(shù)后疼痛等。精氨匹林為白色結(jié)晶性粉末，目前市售的精氨匹林要求必須符合國家藥品 標準WS-10001- (HD-1234) -2002，該標準要求按干燥品計算，精氨匹林中含阿司匹林 48.0% -53. 0%，含精氨酸47. 0% -52. 0%，同時要求游離水楊酸小于1.0%。目前，精氨匹林主要有以下制備方法1、美國專利公開說明書US3487103，提出了應(yīng)用離子交換樹脂的方法制備阿司匹 林精氨酸鹽，但這一方法操作過程復雜、設(shè)備要求高、溶劑量大、產(chǎn)率比較低、成本較高，不 利于工業(yè)化生產(chǎn)。2、中國專利申請200910116234. 1、“阿司匹林精氨酸鹽的制備方法”，公開了將阿 司匹林和精氨酸分別溶于1-4個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族醇溶液中，兩相攪拌下將阿司 匹林醇溶液滴加到精氨酸醇溶液混懸濁液中，在0-65°C的溫度和常壓下反應(yīng)生成阿司匹林 精氨酸鹽晶體的方法。對該發(fā)明的方法進行研究發(fā)現(xiàn)1)由于阿司匹林為堿性結(jié)構(gòu)，易水解。遇濕氣則水解成水楊酸和醋酸，且隨溫度升 高，水解率也增加。該方法采用小于95%的乙醇溶解阿司匹林，會促進阿司匹林的水解，使最終產(chǎn)品的游離水楊酸含量升高，產(chǎn)品穩(wěn)定性差。2)該方法采用將阿司匹林醇溶液滴加到精氨酸醇溶液中進行反應(yīng)，反應(yīng)液中精氨 酸的量與加入的阿司匹林相比處于絕對多數(shù)，致使精氨酸反應(yīng)不充分，含量偏低。3)該法制備的精氨匹林中分別含阿司匹林和精氨酸51. 2 % -53. 8 %和 45. 6% -46. 8%，不符合國家藥品標準WS-10001-(HD-1234)-2002的要求。因此該方法制備 的產(chǎn)品穩(wěn)定性差，不適宜長期存放，純度也不符合要求。因此，需要一種可以減少阿司匹林水解、符合國家標準，增加產(chǎn)品穩(wěn)定性，能夠長 期存放的制備精氨匹林的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的不足之處，提供一種生產(chǎn)成本低、操作 簡單、質(zhì)量穩(wěn)定的精氨匹林的制備方法。本發(fā)明提供的一種制備精氨匹林的方法，包括以下步驟將阿司匹林溶解于無水 乙醇中，加入精氨酸，然后滴加蒸餾水至溶液澄清，過濾，濾液中加入無水乙醇，冰浴攪拌析 晶，然后經(jīng)分離、干燥，制得精氨匹林。本發(fā)明提供了一種精氨匹林的制備方法，進一步優(yōu)選，該方法包括以下步驟1)將阿司匹林加入到無水乙醇中，得到阿司匹林醇溶液；2)按照精氨酸與阿司匹林的摩爾比為1 1-1. 1，將精氨酸加入到阿司匹林醇溶 液中，然后邊攪拌邊滴加蒸餾水，至溶液澄清，過濾，得溶液；3)將步驟2、所得溶液中加入適量無水乙醇，然后冰浴降溫，攪拌析晶；4)分離結(jié)晶，真空干燥，得精氨匹林產(chǎn)品。本發(fā)明提供的一種精氨匹林的制備方法，更進一步優(yōu)選，該方法包括以下步驟1)將阿司匹林加入到無水乙醇中，攪拌使完全溶解，溶解溫度控制在15-33°C，得 到阿司匹林醇溶液；2)將上述阿司匹林醇溶液降至室溫，按照精氨酸與阿司匹林的摩爾比為 1 1-1.1，加入精氨酸，然后邊攪拌邊滴加蒸餾水，至溶液澄清，蒸餾水的滴加時間控制在 10-30分鐘，過濾，得溶液；3)將步驟幻所得溶液中加入適量無水乙醇，開始冰浴降溫，攪拌析晶，總析晶時 間為 12-24h ；4)分離結(jié)晶，40-50°C真空干燥12h，得精氨匹林。上述精氨匹林的制備方法，其中加入無水乙醇的量為蒸餾水的體積的10-18倍。本發(fā)明提供的精氨匹林的制備方法，具有以下優(yōu)點1、本發(fā)明所得精氨匹林產(chǎn)品質(zhì)量均符合國家藥品標準WS-10001-(HD-1234)-2002 的要求；2、本發(fā)明精氨匹林的生產(chǎn)方法操作比較簡單，且收率較高，因此產(chǎn)品的成本較低。2、本發(fā)明方法整個制備過程均在較低的溫度(小于33°C )下進行，所得精氨匹林 結(jié)晶純度高，晶體穩(wěn)定性好。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例11、稱取80g(0. 444mol)阿司匹林加入反應(yīng)瓶中，再加入360ml無水乙醇，水浴加熱 至33°C，攪拌使完全溶解，得到阿司匹林醇溶液；2、將上述阿司匹林醇溶液冰浴降溫至25°C，加入固體精氨酸76. 8g(0. 441mol)， 然后邊攪拌邊滴加蒸餾水，至溶液澄清，蒸餾水用量120ml，過濾，得到溶液；3、在上述所得溶液中加入無水乙醇1500ml，開始冰浴降溫，并攪拌析晶12h ；4、分離結(jié)晶，50°C真空干燥10h，得精氨匹林產(chǎn)品122g，收率78%，精氨匹林含量， 按干燥品計算，阿司匹林為50. 33%，精氨酸為48. 85% ；游離水楊酸為0. 15%。實施例21、稱取80g(0. 444mol)阿司匹林加入反應(yīng)瓶中，再加入480ml無水乙醇，水浴加熱 至30°C，攪拌使完全溶解，得到阿司匹林醇溶液；2、將上述阿司匹林醇溶液冰浴降溫至20°C，加入固體精氨酸75g(0. 430)，然后邊 攪拌邊滴加蒸餾水至溶液澄清，蒸餾水用量125ml，過濾，得到溶液；3、在上述所得溶液中加入無水乙醇1500ml，開始冰浴降溫，并攪拌析晶14h ；4、分離結(jié)晶，45°C真空干燥10h，得精氨匹林產(chǎn)品125g，收率80%，精氨匹林含量， 按干燥品計算，阿司匹林為50.對％，精氨酸為48. 92% ；游離水楊酸為0. 14%。實施例31、稱取80g(0. 444mol)阿司匹林加入反應(yīng)瓶中，再加入640ml無水乙醇，水浴加熱 至25°C，攪拌使完全溶解，得到阿司匹林醇溶液；2、將上述阿司匹林醇溶液降溫至18°C，加入固體精氨酸72g(0.413mol)，然后邊 攪拌邊滴加蒸餾水，至溶液澄清，蒸餾水用量115ml，過濾，得溶液；3、在上述所得溶液中加入無水乙醇1200ml，開始冰浴降溫，并攪拌析晶16h ；4、分離結(jié)晶，40°C真空干燥12h，得精氨匹林產(chǎn)品130g，收率83%，精氨匹林含量， 按干燥品計算，阿司匹林為50. 52%，精氨酸為49. 04% ；游離水楊酸為0. 12%。實施例41、稱取80g(0. 444mol)阿司匹林加入反應(yīng)瓶中，再加入360ml無水乙醇，水浴加熱 至30°C，攪拌使完全溶解，得到阿司匹林醇溶液；2、將上述阿司匹林醇溶液降溫至20°C，加入固體精氨酸77g(0.442mol)，然后邊 攪拌邊滴加蒸餾水，至溶液澄清，蒸餾水用量127ml，過濾，得溶液；3、在上述所得溶液中加入無水乙醇910ml，使溶液總的醇水比為10，開始冰浴降 溫，并攪拌析晶18h;4、分離結(jié)晶，40°C真空干燥12h，得精氨匹林產(chǎn)品118g，收率75%，精氨匹林含量， 按干燥品計算，阿司匹林為50. 02%，精氨酸為49. 24% ；游離水楊酸為0. 16%。實施例51、稱取80g(0. 444mol)阿司匹林加入反應(yīng)瓶中，再加入640ml無水乙醇，水浴加熱 至30°C，攪拌使完全溶解，得到阿司匹林醇溶液；2、將上述阿司匹林醇溶液降溫至20°C，加入固體精氨酸77g(0. 442mol)，然后邊攪拌邊滴加蒸餾水，至溶液澄清，蒸餾水用量130ml，過濾，得溶液；3、在上述所得溶液中加入無水乙醇1700ml，使溶液總的醇水比為18，開始冰浴降 溫，并攪拌析晶18h;4、分離結(jié)晶，40°C真空干燥12h，得精氨匹林產(chǎn)品132g，收率84%，精氨匹林含量， 按干燥品計算，阿司匹林為50. 12%，精氨酸為48. 94% ；游離水楊酸為0. 12%。對比例采用專利200910116234. 1的實施例1作為對比例，具體制備方法如下將阿司匹林5g溶于30ml的95%的乙醇中，將精氨酸4. 85g混懸于15ml 80%的乙 醇中，按lOml/min的滴加速度進行滴加，60°C下將阿司匹林溶液滴加到精氨酸混懸液中， 滴加完畢，精氨酸固體小時，反應(yīng)溶液澄清，10分鐘后，阿司匹林精氨酸鹽沉淀出現(xiàn)，繼續(xù)攪 拌至約30°C停止，在0°C的冰箱放置過夜，抽慮，收集產(chǎn)物，使用95%的乙醇洗滌三次，每次 用95%的乙醇用量為20ml，40°C下干燥，檢測游離水楊酸為0. 58% .實驗例1 發(fā)明人采用無水乙醇進行實驗，發(fā)現(xiàn)制備得到的精氨匹林符合國家標準的要求。常規(guī)認為，精氨匹林的制備過程中，精氨酸與阿司匹林的摩爾比應(yīng)該為1 1，或 者為了使得反應(yīng)進行的比較完全，會使某個物質(zhì)的量過量。因此，發(fā)明人對精氨酸和阿司匹 林的用量和無水乙醇、純化水的用量進行了篩選，反應(yīng)結(jié)果見表1 表 權(quán)利要求
1.一種制備精氨匹林的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟將阿司匹林溶解于 無水乙醇中，加入精氨酸，然后滴加蒸餾水至溶液澄清，過濾，濾液中加入無水乙醇，冰浴攪 拌析晶，然后經(jīng)分離、干燥，制得精氨匹林。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述精氨酸與阿司匹林的摩爾比為 1 1-1. 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟1)將阿司匹林加入到無水乙醇中，攪拌使完全溶解，溶解溫度控制在15-33°c，得到阿 司匹林醇溶液；2)將上述阿司匹林醇溶液降至室溫，按照精氨酸與阿司匹林的摩爾比為1 1-1. 1，加 入精氨酸，然后邊攪拌邊滴加蒸餾水，至溶液澄清，蒸餾水的滴加時間控制在10-30分鐘， 過濾，得溶液；3)將步驟2)所得溶液中加入適量無水乙醇，開始冰浴降溫，攪拌析晶，總析晶時間為 12-24h ；4)分離結(jié)晶，50°C以下真空干燥12h，得精氨匹林。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，加入的無水乙醇的總量為加入蒸餾水體 積的10-18倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備精氨匹林的方法，該方法包括以下步驟將阿司匹林溶解于無水乙醇中，加入精氨酸，然后滴加蒸餾水至溶液澄清，過濾，濾液中加入無水乙醇，冰浴攪拌析晶，然后經(jīng)分離、干燥，制得精氨匹林。本發(fā)明方法操作簡單可行、收率高、成本低，產(chǎn)品結(jié)晶純度高、質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號C07C69/157GK102146030SQ20111002895
公開日2011年8月10日 申請日期2011年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月26日
發(fā)明者張瑾, 江立新, 陳昀 申請人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司