專利名稱：一種锝標(biāo)記吡咯并喹啉醌二甲酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種锝標(biāo)記吡咯并喹啉醌二甲酯的制備方法，屬于生物技術(shù)和醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
吡咯并喹呤醌(Pyrroloquinoline quinone，PQQ)是上世紀(jì)70年代末發(fā)現(xiàn)的一種 新的氧化還原酶輔基，它的分子具有平面共軛分子結(jié)構(gòu)、共軛二醌(鄰位醌)以及多陰離子 (三個羧基)。吡咯并喹呤醌對神經(jīng)活性具有保護(hù)作用，對淀粉斑塊具有抑制作用，對N-甲 基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒同樣具有調(diào)節(jié)作用，并且作為很有潛力 的老年病治療藥物引起了腦神經(jīng)科學(xué)工作者的興趣。有文獻(xiàn)Yanyan Kong, J Radioanal Nucl Chem, 2010報道用PQQ作配體與99mTc絡(luò)合研究N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的 變化，但其水溶性較大，影響其進(jìn)腦量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種锝標(biāo)記吡咯并喹啉醌二甲酯的制備方法，得以制備放化 純較高、脂水分配系數(shù)較高、帶電性從陰離子改變?yōu)殡娭行圆⑶疫M(jìn)腦量增加的吡咯并喹啉
醌二甲酯。本發(fā)明的技術(shù)方案
一種锝標(biāo)記吡咯并喹啉醌二甲酯(99mTc-PQQ-Z)的制備方法，反應(yīng)總方程式如下
權(quán)利要求
1. 一種锝標(biāo)記吡咯并喹啉醌二甲酯，即99mTc-PQQ-Z的制備方法，其特征在于步驟如下(1)5-甲氧基-1氫-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9-二甲酯的制備a、加入原料在IOOOmL四口燒瓶中，加入34.6mmol 9-羥基-5-甲氧基-6，7，8，9-四 氫-1氫-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9- 二甲酯、37. 9mmol 一水合醋酸 銅和600mL 二氯甲烷，攪拌并冷卻至10°C ；b、通混合氣體反應(yīng)將步驟a四口燒瓶中所配之原料升溫至20°C，連續(xù)通入空氣和無 水氯化氫氣體，流量均為10-20L/h ；6小時后停止通無水氯化氫氣體，繼續(xù)通空氣過夜；停 止通空氣，在30分鐘內(nèi)緩慢加入28. 4g碳酸氫鈉和300mL水配成的溶液，繼續(xù)攪拌2小時；c、后處理將步驟b所得溶液過濾后用二氯甲烷萃取，分離出水層和二氯甲烷層，二 氯甲烷層待用；所得水層繼續(xù)用二氯甲烷萃取2-3次，合并二氯甲烷層；用200mL水洗2_3 次；水洗后的二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥后過濾；旋蒸除去二氯甲烷得到粗產(chǎn)品；在得 到的粗產(chǎn)品中加入50mL乙醚攪拌過夜，冰浴冷卻重結(jié)晶，過濾，所得結(jié)晶用30mL乙醚清洗， 50°C干燥得到產(chǎn)品；(2)4，5-二氧-4，5- 二氫化-1 氫-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9- 二 甲酯PQQ-Z的制備a、加入原料在IOOOmL三口燒瓶中，加入25.9mmol步驟(1)所得產(chǎn)品和500mL乙腈， 攪拌，于干冰浴中冷至_5°C ；b、反應(yīng)在步驟a的三口燒瓶中加入70克硝酸鈰銨和IOOmL水配成的溶液，5分鐘內(nèi)滴 加完畢，滴加完畢后控溫在_5°C繼續(xù)攪拌1. 5小時；將所得反應(yīng)液強(qiáng)烈攪拌下倒入IOOOmL 冷水中，繼續(xù)攪拌0.5小時；c、后處理將步驟b所得液體過濾除去鈰鹽，使用二氯甲烷萃取2-3次，收集二氯甲 烷層；二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥過濾，旋蒸去二氯甲烷；收集殘留物，將殘留物置于由 IOmL甲苯和IOmL乙酸乙酯配成的溶劑中攪拌1小時，過濾收集固體產(chǎn)物；所得固體產(chǎn)物用 乙酸乙酯庚烷體積比為3 1配置的溶劑洗滌，洗滌后溶于300mL 二氯甲烷中，加入4克 硅膠攪拌1小時；將所得溶液用硅藻土進(jìn)行過濾，收集濾液，蒸干二氯甲烷得到粗產(chǎn)品；粗 產(chǎn)品用硅膠柱層析，先用二氯甲烷洗出雜質(zhì)，再用二氯甲烷乙酸乙酯體積比為1 1的溶 劑洗出產(chǎn)物PQQ-Z ；(3)锝標(biāo)記4，5-二氧-4，5- 二氫化-1氫-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙 酯-7，9- 二甲酯99mTc-PQQ-Z的制備在容器中加入0. 05mL lmg/mL的乙二胺四乙酸二鈉EDTA-2Na溶液、0. 05mL lmg/mL的 SnF2鹽酸溶液、0. 25mL由步驟(2)產(chǎn)品PQQ-Z配置的10mg/mL的二甲基亞砜DMSO溶液、 37MBq的Na99mTcO4淋洗液0. ImL,再加入pH 8. 5的磷酸鹽緩沖液至lmL，100°C水浴加熱 30min后室溫下冷卻即得產(chǎn)品锝標(biāo)記吡咯并喹啉醌二甲酯99mTc-PQQ_Z。
全文摘要
一種锝標(biāo)記吡咯并喹啉醌二甲酯的制備方法，屬于生物技術(shù)和醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明對吡咯并喹呤醌PQQ的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，制備了吡咯并喹啉醌二甲酯PQQ-Z；并進(jìn)行了99mTc標(biāo)記，制備得到了99mTc-PQQ-Z；產(chǎn)品99mTc-PQQ-Z放化純較高、與99mTc-PQQ相比脂水分配系數(shù)從-1.49提高到0.67、帶電性從陰離子改變?yōu)殡娭行?，進(jìn)腦量是99mTc-PQQ的2倍。
文檔編號C07D471/04GK102093351SQ20111002541
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月24日
發(fā)明者周杏琴, 孔艷艷, 張建康, 曹國憲 申請人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所