專利名稱：吡咯并喹啉醌的鈉鹽結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡咯并喹啉醌的鈉鹽的新型結(jié)晶及其制造方法。
背景技術(shù)：
吡咯并喹啉醌(PQQ)被提出有作為新的維生素的可能性而備受矚目(例如，參照非專利文獻(xiàn)1)。PQQ不僅在細(xì)菌中存在，而且在真核生物的霉菌、酵母中也存在，作為輔酶進(jìn)行著重要作用。另外，對于PQQ，近年來，解明了其細(xì)胞增殖促進(jìn)作用、抗白內(nèi)障作用、肝臟疾病預(yù)防治療作用、創(chuàng)傷治愈作用、抗過敏作用、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制作用和乙二醛酶I抑制作用一抗癌作用、神經(jīng)纖維再生作用等眾多生理活性。PQQ能夠通過有機(jī)化學(xué)的合成法(非專利文獻(xiàn)2、和發(fā)酵法(專利文獻(xiàn)1)等制造。 但是，由這些方法得到的PQQ中，水或雜質(zhì)的含量高，需要得到穩(wěn)定且純度高的PQQ的結(jié)晶的技術(shù)。到目前為止，通過將PQQ的二鈉鹽在磷酸緩沖液中蒸發(fā)濃縮，可以得到在X射線結(jié)晶結(jié)構(gòu)解析中顯示為單晶的PQQ的鈉鹽結(jié)晶(非專利文獻(xiàn)3)。但是，該方法不適于大量制造。另外，通過鹽析的方法由于大量使用的NaCl這樣的鹽析出而混入固體中，因此有需要將存在的鹽除去的操作以及由于該鹽而難以進(jìn)行用于保持穩(wěn)定的品質(zhì)的分析的缺點(diǎn)。作為沒有這樣的缺點(diǎn)的得到PQQ的結(jié)晶的方法，報(bào)道了通過添加水溶性有機(jī)溶劑進(jìn)行再結(jié)晶的方法(專利文獻(xiàn)2)。但是，在該文獻(xiàn)中沒有結(jié)晶形狀的信息，另外，本發(fā)明的發(fā)明人在對使用乙醇的再結(jié)晶進(jìn)行確認(rèn)實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，PQQ 二鈉鹽的結(jié)晶性低，干燥后容易殘留作為溶劑使用的乙醇，難以提供穩(wěn)定品質(zhì)的結(jié)晶。而且，在乙醇再結(jié)晶法中，還有為了使固體析出而需要冷卻設(shè)備，處理費(fèi)用升高的缺點(diǎn)。另外，對于PQQ三鈉鹽，與二鈉鹽不同，目前為止沒有關(guān)于結(jié)晶的報(bào)道。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 日本特許第2751183號專利文獻(xiàn)2 日本特公平7-1130M號非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1 :Nature, vol422,24 April, 3003, p832非專利文獻(xiàn)2 JACS，第103卷，第5599 5600頁(1981)非專利文獻(xiàn)3 JACS，第111卷，第6822 6擬8頁(1989)

發(fā)明內(nèi)容
若考慮PQQ的藥學(xué)價(jià)值，能夠再現(xiàn)地以高純度獲得即使不嚴(yán)格控制溫度、光、濕度或氧水平等的保存條件也能夠長時(shí)間保存的、穩(wěn)定且具有明確的結(jié)晶形態(tài)的結(jié)晶是重要的。因此，本發(fā)明的課題在于提供PQQ鈉鹽的穩(wěn)定的結(jié)晶，并且提供其制造法。本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究。其結(jié)果，通過設(shè)計(jì)PQQ鈉鹽的結(jié)晶化的條件，成功地以高純度得到可以解決上述課題的PQQ的鈉鹽的新結(jié)晶，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明如下。(1) 一種吡咯并喹啉醌的二鈉鹽結(jié)晶，作為通過X射線粉末衍射使用Cu K α放射線得到的 2 θ 的峰，顯示 9.1° ,10. 3° ,13. 8° ,17. 7° ,18. 3° ,24. 0° ,27. 4° ,31. 2°、 39. 5° (均為士0.2° )。(2) 一種吡咯并喹啉醌的三鈉鹽結(jié)晶，其作為通過X射線粉末衍射使用Cu Ka 放射線得到的 2 θ 的峰，顯示 6.6°、11.4°、13. 0°、22. 6°、26. 9°、27. 9°、37. 0°、 38. 9°、43· 4° (均為士0. 2° )。(3) (1)所述的吡咯并喹啉醌二鈉鹽結(jié)晶的制造方法，包括準(zhǔn)備含有水溶性有機(jī)溶劑10 90 (ν/ν) %的吡咯并喹啉醌三鈉鹽的水溶液和/或懸濁液，將該水溶液和/或懸濁液調(diào)整至ΡΗ2 5的范圍，使吡咯并喹啉醌的二鈉鹽結(jié)晶化的步驟。(4) (3)所述的方法，其特征在于，水溶性有機(jī)溶劑為醇。(5) (4)所述的方法，其特征在于，醇為乙醇。(6) (3) (5)中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，以懸濁狀態(tài)進(jìn)行結(jié)晶化。(7) (2)所述的吡咯并喹啉醌三鈉鹽結(jié)晶的制造方法，包括在吡咯并喹啉醌三鈉鹽的水溶液和/或懸濁液中添加水溶性有機(jī)溶劑使其達(dá)到10 90 (ν/ν) %的濃度，將所得到的水溶液和/或懸濁液保持在ΡΗ6 10的范圍，使吡咯并喹啉醌三鈉鹽結(jié)晶化的步驟。(8) (7)所述的方法，其特征在于水溶性有機(jī)溶劑為醇。(9)⑶所述的方法，其特征在于醇為乙醇。(10) (2)所述的吡咯并喹啉醌三鈉鹽結(jié)晶的制造方法，包括通過將吡咯并喹啉醌鈉鹽的水溶液和/或懸濁液保持在ΡΗ6 10的范圍進(jìn)行鹽析，使吡咯并喹啉醌三鈉鹽結(jié)晶化的步驟。(11) 一種含有⑴或⑵所述的吡咯并喹啉醌的鈉鹽結(jié)晶的功能性食品。(12) 一種含有⑴或(2)所述的吡咯并喹啉醌的鈉鹽結(jié)晶的醫(yī)藥。通過本發(fā)明，能夠提供高純度且穩(wěn)定的PQQ鈉鹽的結(jié)晶，還能夠提供其穩(wěn)定的制造方法。


圖1是表示實(shí)施例1中得到的結(jié)晶的X射線粉末衍射譜圖的圖
圖2是表示實(shí)施例1中得到的結(jié)晶的熱分析數(shù)據(jù)的圖。圖3是表示實(shí)施例3中得到的結(jié)晶的X射線粉末衍射譜圖的圖。圖4是表示比較例1中由再結(jié)晶法得到的固體的X射線粉末衍射譜圖的圖。圖5是表示比較例2中在甲醇中結(jié)晶化得到的固體的X射線粉末衍射譜圖的圖。圖6是表示比較例3中從單晶數(shù)據(jù)模擬得到的X射線粉末衍射譜圖的圖。
具體實(shí)施例方式在本發(fā)明中，吡咯并喹啉醌(PQQ)是指式1所示的結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種吡咯并喹啉醌的二鈉鹽結(jié)晶，其特征在于作為通過X射線粉末衍射使用Cu Ka放射線得到的2Θ的峰，顯示9.1°、10.3°、 13. 8° ,17. 7° ,18. 3° ,24. 0° ,27. 4° ,31. 2° ,39. 5° (均為士 0.2° )。
2.一種吡咯并喹啉醌的三鈉鹽結(jié)晶，其特征在于作為通過X射線粉末衍射使用Cu Ka放射線得到的2Θ的峰，顯示6.6°、11.4°、 13. 0° ,22. 6° ,26. 9° ,27. 9° ,37. 0° ,38. 9° ,43. 4° (均為士0.2° )。
3.—種吡咯并喹啉醌的二鈉鹽結(jié)晶的制造方法，用于制造權(quán)利要求1所述的吡咯并喹啉醌的二鈉鹽結(jié)晶，該方法的特征在于，包括準(zhǔn)備含有水溶性有機(jī)溶劑10 90 (ν/ν) %的吡咯并喹啉醌三鈉鹽的水溶液和/或懸濁液，將該水溶液和/或懸濁液調(diào)整至ΡΗ2 5的范圍，使吡咯并喹啉醌的二鈉鹽結(jié)晶化的步馬聚ο
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于 水溶性有機(jī)溶劑為醇。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于醇為乙醇。
6.如權(quán)利要求3 5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于 以懸濁狀態(tài)進(jìn)行結(jié)晶化。
7.—種吡咯并喹啉醌的三鈉鹽結(jié)晶的制造方法，用于制造權(quán)利要求2所述的吡咯并喹啉醌的三鈉鹽結(jié)晶，該方法的特征在于，包括在吡咯并喹啉醌的三鈉鹽的水溶液和/或懸濁液中添加水溶性有機(jī)溶劑使其達(dá)到 10 90 (ν/ν) %的濃度，將所得到的水溶液和/或懸濁液保持在ρΗ6 10的范圍，使吡咯并喹啉醌的三鈉鹽結(jié)晶化的步驟。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于 水溶性有機(jī)溶劑為醇。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于 醇為乙醇。
10.權(quán)利要求2所述的吡咯并喹啉醌的三鈉鹽結(jié)晶的制造方法，其特征在于，包括 通過將吡咯并喹啉醌的三鈉鹽的水溶液和/或懸濁液保持在ΡΗ6 10的范圍進(jìn)行鹽析，使吡咯并喹啉醌的三鈉鹽結(jié)晶化的步驟。
11.一種含有權(quán)利要求1或2所述的吡咯并喹啉醌的鈉鹽結(jié)晶的功能性食品。
12.—種含有權(quán)利要求1或2所述的吡咯并喹啉醌的鈉鹽結(jié)晶的醫(yī)藥。
全文摘要
一種吡咯并喹啉醌的二鈉鹽結(jié)晶，作為通過X射線粉末衍射使用Cu Kα放射線得到的2θ的峰，顯示9.1°、10.3°、13.8°、17.7°、18.3°、24.0°、27.4°、31.2°、39.5°(均為±0.2°)；或一種吡咯并喹啉醌的三鈉鹽結(jié)晶，作為通過X射線粉末衍射使用Cu Kα放射線得到的2θ的峰，顯示6.6°、11.4°、13.0°、22.6°、26.9°、27.9°、37.0°、38.9°、43.4°(均為±0.2°)。
文檔編號C07D471/04GK102471336SQ20108003194
公開日2012年5月23日 申請日期2010年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月16日
發(fā)明者中野昌彥, 坂本齊, 枝廣純一, 池本一人, 清水甫, 長谷川達(dá)也 申請人:三菱瓦斯化學(xué)株式會社