專利名稱：治療代謝性疾病的ppar-節(jié)制的噻唑烷二酮鹽的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供噻唑烷二酮的新型鹽，其中所述鹽用于治療和/或預防代謝性疾病(例如糖尿病、肥胖癥和神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病)。
背景技術：
在過去的幾十年中，科學家已經(jīng)假定PPARy是胰島素敏化的噻唑烷二酮化合物的普遍接受的作用位點。過氧化物酶體增殖因子激活受體(Peroxisome Proliferator ActivatedReceptor, PPAR)是細胞核激素受體超家族的成員，其是調(diào)節(jié)基因表達的配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。PPAR涉及自身免疫疾病及其它疾病，即糖尿病、心血管和胃腸疾病以及阿爾茨海默氏病。PPARy是脂肪細胞分化和脂類代謝的關鍵調(diào)節(jié)劑。在其它細胞類型中也發(fā)現(xiàn)了PPARy，包括纖維母細胞、肌細胞、乳腺細胞、人骨髓前體和巨噬細胞/單核細胞。另外，PPARy在動脈粥樣硬化斑塊的巨噬泡沫細胞中也有顯現(xiàn)。噻唑烷二酮最初研發(fā)用于治療II型糖尿病，其作為PPARy配體通常顯示出高親合性。噻唑烷二酮可以通過直接與PPAR Y相互作用來調(diào)解它們的治療效果，這個發(fā)現(xiàn)有助于建立PPAR Y是葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關鍵調(diào)節(jié)劑的概念。然而，與PPAR Y的活化有關的化合物也引發(fā)鈉的重吸收及其它不愉快的副作用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供噻唑二酮烷的鹽。正如它們的相應的鹽一樣，式I化合物具有降低的核轉(zhuǎn)錄因子PPAR Y的結合和活化。本發(fā)明化合物的鹽具有降低的核轉(zhuǎn)錄因子PPAR Y的結合或活化，不增加鈉的重吸收，并且用于治療或預防肥胖癥、糖尿病、神經(jīng)變性疾病或其它代謝性疾病。有利的是，與具有更高水平的PPAR Y活性的化合物相比，具有更低PPAR Y活性的化合物顯示出更小的副作用。最具體地，由于缺乏PPARy結合和活化活性，這些化合物鹽尤其用于治療和/或預防肥胖癥或糖尿病，它們可以是單一治療劑形式，或與影響細胞環(huán)狀核苷酸水平的其它藥物(包括磷酸二酯酶抑制劑、腎上腺素能激動劑或各種激素)的組合藥物形式。而且，本發(fā)明的鹽順從于進一步加工以生成式I化合物的鹽的共結晶。 此外，在一些情況下，所述化合物的鹽相對于它們的游離酸相似物而言具有改進的生物學和物理性質(zhì)。例如，一些化合物鹽相對于它們的游離酸相似物呈現(xiàn)出改進的生物利用度。其它鹽具有單個多晶型，而游離酸化合物具有多個多晶型。在一方面，本發(fā)明提供式I化合物的鹽酸鹽(HCl)
權利要求
1.式I化合物的鹽酸鹽
2.式I化合物的硫酸鹽
3.權利要求I或2的鹽，其中R4為H、甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
4.權利要求1-3中任一項的鹽，其中R4為H。
5.權利要求1-4中任一項的鹽，其中R1為H、烷基、鹵素或烷氧基。
6.權利要求1-5中任一項的鹽，其中R1為H。
7.權利要求1-5中任一項的鹽，其中R1為鹵素。
8.權利要求1-5中任一項的鹽，其中R1為Cu烷基。
9.權利要求1-8中任一項的鹽，其中環(huán)A為任選取代的吡啶-2-基或任選取代的吡啶-3-基，其中任何一個在環(huán)A的任意化學可行的位置上被R1和R4基團取代。
10.權利要求9的鹽，其中環(huán)A為吡啶-2-基，以及R1或R4中的一個與所述環(huán)的5位連接。
11.權利要求9的鹽，其中環(huán)A為吡啶-3-基，以及R1或R4中的一個與所述環(huán)的6位連接。
12.權利要求10或11的鹽，其中R1為F或Cl。
13.權利要求10或11的鹽，其中R1為烷氧基。
14.權利要求13的鹽，其中R1為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
15.權利要求10的鹽，其中環(huán)A為吡啶-2-基，以及R1與所述環(huán)的5位連接。
16.權利要求15的鹽，其中R1為烷基或烷氧基。
17.權利要求16的鹽，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。
18.權利要求1-17中任一項的鹽，其中R'2為H。
19.權利要求1-18中任一項的鹽，其中R2為羥基。
20.權利要求1-18中任一項的鹽，其中R2為-O-?；?、-0-芳?；?0-雜芳?；?。
21.權利要求1-17中任一項的鹽，其中R2和R’2 一起形成氧代基團。
22.權利要求I或2的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
23.權利要求I或2的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
24.權利要求I或2的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
25.化合物的鹽酸鹽，所述化合物選自
26.化合物的硫酸鹽，所述化合物選自
27.式IIIB化合物的鹽酸鹽
28.式IIIB化合物的硫酸鹽
29.式I化合物的堿土金屬鹽
30.權利要求29的鹽，其中所述堿土金屬為鉀。
31.權利要求29的鹽，其中所述堿土金屬為鈉。
32.權利要求29-31中任一項的鹽，其中R4為H、甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CF3、-OCHF2 或-OCF3。
33.權利要求29-32中任一項的鹽，其中R4為H。
34.權利要求29-33中任一項的鹽，其中R1為H、烷基、鹵素或烷氧基。
35.權利要求29-34中任一項的鹽，其中R1為H。
36.權利要求29-34中任一項的鹽，其中R1為鹵素。
37.權利要求29-34中任一項的鹽，其中R1為Q_3烷基。
38.權利要求29-37中任一項的鹽，其中環(huán)A為苯基，所述苯基在環(huán)A的任意化學可行的位置上被R1和R4基團取代。
39.權利要求29-37中任一項的鹽，其中環(huán)A為任選取代的吡啶-2-基或任選取代的吡啶-3-基，其中任一個在環(huán)A的任意化學可行的位置上被R1和R4基團取代。
40.權利要求38的鹽，其中環(huán)A為苯基，以及R1或R4中的一個與環(huán)A的對位或間位連接。
41.權利要求40的鹽，其中環(huán)A為苯基，以及R1或R4中的一個與環(huán)A的間位連接。
42.權利要求39的鹽，其中環(huán)A為吡啶-2-基，以及R1或R4中的一個與所述環(huán)的5位連接。
43.權利要求39的鹽，其中環(huán)A為吡啶-3-基，以及R1或R4中的一個與所述環(huán)的6位連接。
44.權利要求40的鹽，其中環(huán)A為苯基，以及R1與環(huán)A的對位或間位連接。
45.權利要求44的鹽，其中R1SF或Cl。
46.權利要求44的鹽，其中R1為烷氧基。
47.權利要求46的鹽，其中R1為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
48.權利要求38的鹽，其中環(huán)A為苯基，以及R1與所述苯環(huán)的間位或鄰位連接。
49.權利要求48的鹽，其中環(huán)A為苯基，以及R1與所述苯環(huán)的鄰位連接。
50.權利要求49的鹽，其中R1為甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
51.權利要求49的鹽，其中R1為-CF3、-OCHF2或-OCF3。
52.權利要求42的鹽，其中環(huán)A為吡啶-2-基，以及R1與所述環(huán)的5位連接。
53.權利要求52的鹽，其中R1為烷基或烷氧基。
54.權利要求53的鹽，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。
55.權利要求29-54中任一項的鹽，其中R'2為H。
56.權利要求29-55中任一項的鹽，其中R2為羥基。
57.權利要求29-55中任一項的鹽，其中R2為_0_酰基，-O-芳?；騙0_雜芳?；?。
58.權利要求29-54中任一項的鹽，其中R2和R’2 一起形成氧代基團。
59.權利要求29-31中任一項的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
60.權利要求29-31中任一項的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
61.權利要求29-31中任一項的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
62.權利要求29-31中任一項的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
63.權利要求29-31中任一項的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
64.權利要求29-31中任一項的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
65.權利要求29-31中任一項的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
66.權利要求29-31中任一項的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個CHcf3TVoj^nh
67.權利要求29-31中任一項的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
68.權利要求29-31中任一項的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
69.權利要求29-31中任一項的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
70.權利要求29-31中任一項的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
71.權利要求29-31中任一項的鹽，其中式I化合物是選自下述中的一個
72.化合物的堿土金屬鹽，所述化合物選自
73.權利要求72的鹽，其中所述堿土金屬包括鈉。
74.權利要求72的鹽，其中所述堿土金屬包括鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物的噻唑烷二酮的新型鹽以及其它藥物，其可用于治療和/或預防代謝性疾病(例如糖尿病或神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病))。
文檔編號C07D277/34GK102753539SQ201080063893
公開日2012年10月24日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權日2009年12月15日
發(fā)明者G.R.科爾卡, S.D.拉森, S.P.塔尼斯 申請人:新陳代謝解決方案開發(fā)公司