專利名稱：作為具有治療效用的受體調(diào)節(jié)劑的新型化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的胺衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們作為鞘氨醇-I-磷酸酯受體的調(diào)節(jié)劑的藥物的用途。本發(fā)明具體涉及這些化合物及其藥物組合物治療與鞘氨醇-I-磷酸酯(SlP)受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥的用途。
背景技術(shù)：
鞘氨醇-I磷酸酯以相對較高的濃度儲存在人血小板中，后者缺少負責(zé)其分解代謝的酶，并且它在經(jīng)生理刺激(如生長因子、細胞因子和受體激動劑及抗原)激活時被釋放到血流當(dāng)中。它還可能在血小板凝聚及血栓形成中起到關(guān)鍵作用，并可惡化心血管疾病。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相對高濃度的代謝物對于動脈粥樣化形成來說可能具有有益的影響。例如，最近有建議認為鞘氨醇-I-磷酸酯連同諸如神經(jīng)鞘氨醇磷酸膽堿和溶血硫腦苷脂的其它溶血脂質(zhì)是HDL的有益臨床效果的原因，方式是通過血管內(nèi)皮細胞刺激有效抗動脈粥樣硬化信號分子一氧化氮的產(chǎn)生。此外，像溶血磷脂酸一樣，它是某些類型癌癥的標記，并且有證據(jù)表明它在細胞分裂或增殖中的作用可能對癌癥的發(fā)展有影響。這些是目前極大地吸引醫(yī)學(xué)研究者興趣的課題，并且鞘氨醇-I-磷酸酯代謝中的治療干預(yù)可能性的研究正處于活躍狀態(tài)。Journal of Medicinal Chemistry 2010,53, 4412-4421 和 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 5486-5489 描述了作為 5_HT2A 受體拮抗劑的苯基吡唑衍生物。專利申請US2009312315描述了作為PAI-I抑制劑的苯基取代的羧酸衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一組新型化合物，它們是有效和選擇性的鞘氨醇-I-磷酸酯調(diào)節(jié)劑。因此，本文中所述的化合物適用于治療與鞘氨醇-I-磷酸酯受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的許許多多種病癥。用在本文中的術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”包括但不限于受體激動劑、拮抗劑、反向激動劑、反向拮抗劑、部分激動劑、部分拮抗劑。本發(fā)明描述了具有鞘氨醇-I-磷酸酯受體生物活性的式I化合物。因此根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于醫(yī)學(xué)，例如用于治療患有可通過SlP調(diào)節(jié)而緩解的疾病和病狀的人。一方面，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體形式或幾
何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、兩性離子及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種式I化合物，其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、晶型及單獨的同分異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ； R2是芳族雜環(huán)或環(huán)烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (0)或-C = C-; R4是H、芳族雜環(huán)、非芳族雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基； R5是H、鹵素、羥基、-OCh烷基、羥基或Cu烷基； R6是H、C1^3烷基、鹵素、羥基或-OCV3烷基； R7是H或CV6烷基； R8是H或CV6烷基；R9 是-OPO3H2、-COOH、-P(O) (OH)2, _C3_6 烷基、-S(O)2OH' -P(O) MeOH、-P(O) (H) OH或—OR15 ； R10是H、CV6烷基、鹵素、羥基或-OCn烷基； R11是H或C^3烷基； R12是H、CV3烷基、鹵素、羥基、-OC1^3烷基或氨基； R13是H或C^3烷基； R14是H或C^3烷基； R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (0)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d 是 0、1、2 或 3 ； R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、鹵素、羥基或氨基，且 R17是H或C^3烷基； 附帶條件是 當(dāng)R3是O、N-R12或S且b是0或I時，L不是O、S或NR17 ;且當(dāng) R9 是-OPO3H2、-COOH、-P (0) (OH) 2、-S (0) 20H、-P (0)MeOH 或-P (0) (H) OH 時，d 不是 0 ；且 當(dāng)R9是-OR15時，d不是0或I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ； R2是5員芳族雜環(huán)或環(huán)烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (0)或-C = C-; R4是H、芳族雜環(huán)、非芳族雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基； R5是H、鹵素、羥基、-OCh烷基、羥基或Cu烷基； R6是H、C1^3烷基、鹵素、羥基或-OCV3烷基； R7是H或CV6烷基； R8是H或CV6烷基；R9 是-OPO3H2、-COOH、-P(O) (OH)2, _C3_6 烷基、-S(O)2OH' -P(O) MeOH、-P(O) (H) OH或—OR15 ； R10是H、CV6烷基、鹵素、羥基或-OCn烷基； R11是H或C^3烷基； R12是H、CV3烷基、鹵素、羥基、-OC1^3烷基或氨基； R13是H或C^3烷基； R14是H或C^3烷基； R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (0)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d 是 0、1、2 或 3 ； R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、鹵素、羥基或氨基，且 R17是H或C^3烷基； 附帶條件是 當(dāng)R3是O、N-R12或S且b是0或I時，L不是O、S或NR17 ;且當(dāng) R9 是-OPO3H2、-COOH、-P (0) (OH) 2、-S (0) 20H、-P (0)MeOH 或-P (0) (H) OH 時，d 不是 0 ；且 當(dāng)R9是-OR15時，d不是0或I。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ； R2是環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、吡唑烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、吡唑啉、噻唑啉、噁唑啉、噻吩、二氫噻吩、呋喃、二氫呋喃、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噁唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、吡唑啉、異噁唑、異噻唑、四唑、噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、咪唑、咪唑啉、吡咯烷酮、吡咯-2 (3H)-酮、咪唑烷-2-酮或1，2，4-三唑_5(4H)_酮；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (0)或-C = C-; R4是H、芳族雜環(huán)、非芳族雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基； R5是H、鹵素、羥基、-OCh烷基、羥基或Cu烷基； R6是H、C1^3烷基、鹵素、羥基或-OCV3烷基； R7是H或CV6烷基； R8是H或CV6烷基；R9 是-OPO3H2、-COOH、-P(O) (OH)2, _C3_6 烷基、-S(O)2OH' -P(O) MeOH、-P(O) (H) OH或—OR15 ； R10是H、CV6烷基、鹵素、羥基或-OCn烷基； R11是H或C^3烷基； R12是H、CV3烷基、鹵素、羥基、-OC1^3烷基或氨基； R13是H或C^3烷基； R14是H或C^3烷基；R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (O)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d 是 0、1、2 或 3 ； R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、鹵素、羥基或氨基，且 R17是H或C^3烷基； 附帶條件是 當(dāng)R3是O、N-R12或S且b是0或I時，L不是O、S或NR17 ;且當(dāng) R9 是-OPO3H2、-COOH、-P (0) (OH) 2、-S (0) 20H、-P (0)MeOH 或-P (0) (H) OH 時，d 不是 0 ；且 當(dāng)R9是-OR15時，d不是0或I。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ； R2是5員芳族雜環(huán)或環(huán)烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (0)或-C = C-; R4是H、芳族雜環(huán)、非芳族雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基； R5是H、鹵素、羥基、-OCh烷基、羥基或Cu烷基； R6是H、C1^3烷基、鹵素、羥基或-OCV3烷基； R7是H或CV6烷基； R8是H或CV6烷基；R9 是-OPO3H2 或-OR15 ； R10是H、CV6烷基、鹵素、羥基或-OCn烷基； R11是H或C^3烷基； R12是H、CV3烷基、鹵素、羥基、-OC1^3烷基或氨基； R13是H或C^3烷基； R14是H或C^3烷基； R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (0)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d是1、2或3 ; R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、鹵素、羥基或氨基，且 R17是H或C^3烷基； 附帶條件是 當(dāng)R3是O、N-R12或S且b是0或I時，L不是O、S或NR17 ;且 當(dāng)R9是-OR15時，d不是I。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ；R2是5員芳族雜環(huán)或環(huán)烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (O)或-C = C-;R4是H、芳族雜環(huán)、非芳族雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基；R5是H、鹵素、羥基、-OCh烷基、羥基或Cu烷基；R6是H、C1^3烷基、鹵素、羥基或-OCV3烷基；R7是H或CV6烷基；R8是H或CV6烷基；R9 是-P (0) (OH)2, -P (0) MeOH 或-P (0) (H) OH ；R10是H、CV6烷基、鹵素、羥基或-OCn烷基；R11是H或C^3烷基；R12是H、CV3烷基、鹵素、羥基、-OC1^3烷基或氨基；R13是H或C^3烷基；R14是H或C^3烷基；R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (0)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d是1、2或3 ;R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、鹵素、羥基或氨基，且R17是H或C^3烷基；附帶條件是當(dāng)R3是O、N-R12或S且b是0或I時，L不是O、S或NR17。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ；R2是5員芳族雜環(huán)或環(huán)烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (0)或-C = C-;R4是H、芳族雜環(huán)、非芳族雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳基；R5是H、鹵素、羥基、-OCh烷基、羥基或Cu烷基；R6是H、C1^3烷基、鹵素、羥基或-OCV3烷基；R7是H或CV6烷基；R8是H或CV6烷基；R9 是-C00H、-S (0) 20H ；R10是H、CV6烷基、鹵素、羥基或-OCn烷基；R11是H或C^3烷基；R12是H、CV3烷基、鹵素、羥基、-OC1^3烷基或氨基；R13是H或C^3烷基；R14是H或C^3烷基；R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (O)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d是1、2或3 ;R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、鹵素、羥基或氨基，且R17是H或C^3烷基；附帶條件是當(dāng)R3是O、N-R12或S且b是0或I時，L不是O、S或NR17。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是N或C-Riq ;且 R2是芳族雜環(huán)、非芳族雜環(huán)或環(huán)烯基；且R3是0 ;且R4是芳基或H ;且R5是H ;且R6是H ;且R7是H ;且R8是H ;且R9 是 P(O) (OH)2 ;且R10是H ;且a是1、2、4或5 ;且b是1、2或4 ;且c是I ;且d是3 ;且L 是 CHR16 ;且R16 是 H。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是N或C-Riq ;且R2是芳族雜環(huán)、非芳族雜環(huán)或環(huán)烯基；且R3是0 ;且R4是芳基；且R5是H ;且R6是H ;且R7是H ;且R8是H ;且R9 是 P(O) (OH)2 ;且R10是H ;且a是I或2 ;且b是I或2 ;且C是I ;且d是3 ;且L 是 CHR16 ;且R16 是 H。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是N ;且R2是芳族雜環(huán)、非芳族雜環(huán)或環(huán)烯基；且R3是O ;且R4是芳基；且R5是H ;且R6是H ;且R7是H ;且R8是H ;且R9 是 P (O) (OH)2 ;且a是I或2 ;且b是I或2 ;且c是I ;且d是3 ;且L 是 CHR16 ;且R16 是 H。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1 是 C-Riq ;且R2是芳族雜環(huán)、非芳族雜環(huán)或環(huán)烯基；且R3是0 ;且R4是H ;且R5是H ;且R6是H ;且R7是H ;且R8是H ;且R9 是 P(O) (OH)2 ;且R10是H ;且a是2、3、4或5 ;且b是2、3、4或5 ;且c是I ;且d是3 ;且L 是 CHR16 ;且R16 是 H。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，選自[3- ({3- (2-呋喃基)-4- [ (5-苯基戍基)氧]節(jié)基}氨基)丙基]勝酸；[3-({3-(1，3-噁唑-2-基)-4-[(5-苯基戊基)氧]芐基}氨基)丙基]膦酸； [3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(l，3-噻唑-2-基)芐基}氨基)丙基]膦酸； [3-((3-(3-呋喃基)_4_ [(5-苯基戊基)氧]節(jié)基}氨基)丙基]勝酸； [3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3_(3_噻吩基)節(jié)基}氨基)丙基]勝酸； [3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3_(2_噻吩基)節(jié)基}氨基)丙基]勝酸； [3-({4-[3-(4-異丁基苯基)丙氧基]_3_(2_噻吩基)節(jié)基}氨基)丙基]勝酸； [3-({3_環(huán)戊-I-烯-I-基-4-[(5-苯基戊基)氧]芐基}氨基)丙基]膦酸； {3-[({6-(3-呋喃基)_5_[(5_苯基戊基)氧]批P定-2-基}甲基)氨基]丙基}勝酸； {3-[ ({5-[ (5-苯基戊基)氧]-6_(2_噻吩基)PttP定-2-基}甲基)氨基]丙基}勝酸； (3- {[4-(壬氧基)-3- (2-噻吩基)節(jié)基]氨基}丙基)勝酸； (3- {[4-(癸氧基)-3- (2-噻吩基)芐基]氨基}丙基)膦酸； 3-((3-(5-氟-2-噻吩基)-4-[(5-苯基戊基)氧]節(jié)基}氨基)丙基]勝酸 2-({4- [ (5-苯基戊基)氧]-3- (2-噻吩基)芐基}氨基)乙基二氫磷酸酯； 3-({4- [ (5-苯基戊基)氧]-3- (2-噻吩基)芐基}氨基)丙烷-I-磺酸； 甲基[3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(2-噻吩基)芐基}氨基)丙基]次膦酸； 2- ({4- [ (5-苯基戊基)氧]-3- (2-噻吩基)芐基}氨基)丙-I-醇； 2-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(2-噻吩基)節(jié)基}氨基)丙焼_1，3-二醇。
13.—種藥物組合物，包含作為活性成分的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物和藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述化合物選自 [3-((3-(2-呋喃基)_4_ [(5-苯基戊基)氧]節(jié)基}氨基)丙基]勝酸； [3-({3-(1，3-噁唑-2-基)-4-[(5-苯基戊基)氧]芐基}氨基)丙基]膦酸； [3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(l，3-噻唑-2-基)芐基}氨基)丙基]膦酸； [3-((3-(3-呋喃基)_4_ [(5-苯基戊基)氧]節(jié)基}氨基)丙基]勝酸； [3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3_(3_噻吩基)節(jié)基}氨基)丙基]勝酸； [3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3_(2_噻吩基)節(jié)基}氨基)丙基]勝酸； [3-({4-[3-(4-異丁基苯基)丙氧基]_3_(2_噻吩基)節(jié)基}氨基)丙基]勝酸； [3-({3_環(huán)戊-I-烯-I-基-4-[(5-苯基戊基)氧]芐基}氨基)丙基]膦酸； {3-[({6-(3-呋喃基)_5_[(5_苯基戊基)氧]批P定-2-基}甲基)氨基]丙基}勝、酸； {3-[ ({5-[ (5-苯基戊基)氧]-6_(2_噻吩基)PttP定-2-基}甲基)氨基]丙基}勝酸； (3- {[4-(壬氧基)-3- (2-噻吩基)節(jié)基]氨基}丙基)勝酸； (3- {[4-(癸氧基)-3- (2-噻吩基)芐基]氨基}丙基)膦酸； 3-((3-(5-氟-2-噻吩基)-4-[(5-苯基戊基)氧]節(jié)基}氨基)丙基]勝酸、 2-({4- [ (5-苯基戊基)氧]-3- (2-噻吩基)芐基}氨基)乙基二氫磷酸酯； 3-({4- [ (5-苯基戊基)氧]-3- (2-噻吩基)芐基}氨基)丙烷-I-磺酸；甲基[3-({4-[(5-苯基戊基)氧]-3-(2-噻吩基)芐基}氨基)丙基]次膦酸； 2- ({4- [ (5-苯基戊基)氧]-3- (2-噻吩基)芐基}氨基)丙-I-醇； 2-({4-[ (5-苯基戍基)氧]-3-(2-噻吩基)節(jié)基}氨基)丙燒-1,3-二醇。
15.一種治療與鞘氨醇-I-磷酸酯(SlP)受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括對有需要的哺乳動物施用包含治療有效量的至少一種式I化合物的藥物組合物
16.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中對所述哺乳動物施用所述藥物組合物以治療眼部疾病、濕性及干性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜水腫、地圖樣萎縮、青光眼性視神經(jīng)病變、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、高血壓性視網(wǎng)膜病變、眼部缺血綜合癥、預(yù)防眼背部中炎癥引起的纖維化、各種眼部炎癥性疾病，包括葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎和視網(wǎng)膜血管炎；或與全身血管障礙有關(guān)的疾病、各種炎癥性疾病，包括急性肺損傷、其預(yù)防、敗血癥、腫瘤轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化、肺水腫和通氣引起的肺損傷；或自身免疫性疾病和免疫抑制、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、格雷夫斯病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性葡萄膜炎、腎缺血/灌注損傷、接觸性過敏反應(yīng)、特應(yīng)性皮炎和器官移植；或過敏及其它炎癥性疾病、蕁麻疹、支氣管哮喘及其它呼吸道炎癥，包括肺氣腫和慢性阻塞性肺病；或心肌保護、缺血再灌注損傷和動脈粥樣硬化；或整容皮膚手術(shù)、眼科手術(shù)、GI手術(shù)、普通外科、口腔受傷、各種機械、熱及燒傷的傷口愈合、傷口的無疤痕愈合、預(yù)防和治療光老化及皮膚老化和預(yù)防輻射引起的損傷；或骨形成、治療骨質(zhì)疏松癥及包括髖關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)在內(nèi)的各種骨折；或抗傷害性活動、內(nèi)臟痛、與糖尿病性神經(jīng)病變相關(guān)的疼痛、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性膝蓋及關(guān)節(jié)疼痛、肌腱炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性疼痛。
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述哺乳動物是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的胺衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們作為鞘氨醇-1-磷酸酯受體的調(diào)節(jié)劑的藥物的用途。
文檔編號C07D333/16GK102712607SQ201080062159
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月24日
發(fā)明者P·X·阮, T·M·海德爾堡 申請人:阿勒根公司