專利名稱：乳酸脫氫酶(ldh)的化合物抑制劑以及包含這些化合物的藥學(xué)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物，這些化合物中的一部分是新穎的，本發(fā)明還涉及所述化合物的藥學(xué)應(yīng)用。本發(fā)明的化合物能夠?qū)⑴c缺氧腫瘤細(xì)胞的代謝過程以及導(dǎo)致瘧疾的寄生原生動(dòng)物獲得大部分所需能量的過程的乳酸脫氫酶(LDH)進(jìn)行抑制。發(fā)明背景
眾所周知，腫瘤的生長(zhǎng)伴隨著受到其影響的器官的正常結(jié)構(gòu)的顯著變化，會(huì)導(dǎo)致形態(tài)改變，例如血管和腫瘤細(xì)胞之間的平均距離的逐漸増大。因此，許多腫瘤，特別是實(shí)體瘤幾乎沒有獲得供氧。此情況被稱為“組織缺氧”，在此情況下，腫瘤特別有侵略性，很容易轉(zhuǎn)移。另外，缺氧的腫瘤對(duì)放療和化療之類的常規(guī)治療具有很強(qiáng)的耐受性。缺氧的腫瘤之所以抗放療，主要是因?yàn)樵谶M(jìn)行輻射的時(shí)候，依賴于氧氣的細(xì)胞毒性基團(tuán)的產(chǎn)生程度很低。而抗化療特性主要是由于攜帶藥物的血液供應(yīng)受到限制，并且缺氧的腫瘤具有低増殖水平，而目前采用的大多數(shù)化療藥物都針對(duì)快速増殖的細(xì)胞為靶標(biāo)。因此，人們對(duì)于缺氧腫瘤的替代治療方法的研究在不斷増加。具體來說，人們進(jìn)行了一些持續(xù)的研究，希望能夠?qū)θ毖跄[瘤支持其生長(zhǎng)和擴(kuò)散的主要機(jī)理進(jìn)行干擾。例如，一組前藥利用了缺氧腫瘤所處的還原性環(huán)境進(jìn)行生物活化的過程。最近，一些這樣的前藥已經(jīng)到了臨床試驗(yàn)階段[Brown JM, Wilson WR, Nat. Rev. Cancer 2004,4,43 7-447;Patterson AV 等，Clin. Cancer Res. 2007,13, 3922-3932 ；Duan J-X 等，J. Med. Chem. 2008,51, 2412-2420]。這些前藥中的一種是替拉扎明(tirapazamine),是能夠在缺氧條件下的還原性生物活化中釋放出生物毒性基團(tuán)的苯并三嗪。但是此種前藥穿透進(jìn)入腫瘤物質(zhì)內(nèi)的能カ較低。迄今為止，人們已經(jīng)將相同種類的其他前藥用于治療缺氧腫瘤，但是結(jié)果并不完全令人滿意。腫瘤細(xì)胞的ー個(gè)非常有趣的特征是其糖酵解活性較高，最高可達(dá)健康細(xì)胞的200倍[Gatenby RA, Gillies RJ, Nat. Rev. Cancer 2004,4,891-899 ；Vander Heiden, M. G.；Cant ley, L. C. ； Thompson, C. B. Science 2009，324，1029-1033]。這主要是因?yàn)?)局部的高氧氣消耗導(dǎo)致此種元素短缺，因此增加了缺氧糖酵解的水平；2)存在較高量的與線粒體結(jié)合的特定形式的己糖激酶，由此導(dǎo)致糖分解活性増大，而不考慮實(shí)際的氧氣消耗。OttoWarburg最早描述了該現(xiàn)象，因此該現(xiàn)象也被稱為“Warburg現(xiàn)象” [Warburg 0. “癌細(xì)胞起源(On the origin of cancer cells)”。 Science 1956，123，309-314]。人們已知，糖酵解是ー種代謝過程，在此過程中，葡萄糖分子裂解為兩個(gè)丙酮酸鹽/酷分子。由此產(chǎn)生高能分子，例如兩個(gè)ATP和兩個(gè)NADH分子。糖酵解包括在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)發(fā)生的十個(gè)反應(yīng)，這些反應(yīng)由特定的酶催化，例如己糖激酶、葡糖磷酸異構(gòu)酶、醛縮酶和丙酮酸激酶。總體來說，這是ー個(gè)分解代謝過程，因?yàn)榻j(luò)合物和高能分子轉(zhuǎn)化為低能的更簡(jiǎn)單的分子，因此產(chǎn)生能量。糖酵解可以在含氧條件(存在氧氣)和缺氧條件(不存在氧氣)的情況下發(fā)生。在這兩種情況下，一摩爾葡萄糖產(chǎn)生兩摩爾ATP，兩摩爾NADH和兩摩爾丙酮酸鹽/酷。在存在氧氣的情況下，糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸鹽/酷分子被帶入線粒體基質(zhì)之內(nèi)，在線粒體基質(zhì)中，發(fā)生脫羧，引入克雷布斯(Krebs)循環(huán)，也稱作三羧酸循環(huán)，然后通過氧化磷酸化轉(zhuǎn)化為碳酸酐、水和能量。另ー方面，在缺氧條件下，丙酮酸分子被還原為乳酸(或乳酸鹽/酷)。該反應(yīng)被乳酸脫氫酶(LDH)催化。大多數(shù)侵入性腫瘤表型，包括白血病之類的血液腫瘤在內(nèi)，表現(xiàn)出從氧化磷酸化到缺氧糖酵解的凈代謝轉(zhuǎn)變。由此即使在缺氧條件下，也可以確保葡萄糖向腫瘤提供供應(yīng)充足的能量和合成代謝營(yíng)養(yǎng)。缺氧糖酵解的増加主要會(huì)導(dǎo)致1)葡萄糖消耗的増加，這是因?yàn)樗龃x過程效率較低；2)胞外酸中毒，這是由于該過程產(chǎn)生大量的乳酸。 這種獨(dú)特的腫瘤細(xì)胞代謝促使人們研究開發(fā)使用能夠?qū)⑴c糖酵解途徑的酶中的一種進(jìn)行選擇性抑制的分子的新的抗癌療法[Kroemer, G. ；Pouyssegur, J. CancerCell 2008,13,472-482] ο實(shí)際上，對(duì)糖酵解途徑包括的步驟之ー進(jìn)行抑制的做法應(yīng)當(dāng)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生生存和入侵健康組織所需的大部分能量所采用的過程造成阻礙[bcatena, R. ；Bottoni, P. ；Pontoglio, A. ；Mastrototaro, L. ；Giardma, B. Expert 0pm.Investig. Drugs 2008,17,1533-1545 ;Sheng, H. ；Niu, B. ；Sun, H. Curr.Med. Chem. 2009,16,1561-1587 ；Sattler, U. G. A. ；Hirschhaeuser, F. ;Mueller_Klieser, ff. F.Curr. Med.Chem. 2010,17,96-108 ；Tennant, D. A. ；Duran, R. V. ；Gottlieb, E. Nat. Rev. Cancer 2010，10,267-277.]。氯尼達(dá)明(Lonidamine)是ー種受到人們廣泛研究的化合物，氯尼達(dá)明能夠抑制己糖激酶(HK),從而干擾癌細(xì)胞的糖酵解。[Price, G. S. ；Page, R. L. ；Riviere, J. E.；Cline, J. M. ；ThralI, D. E. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 38,129-135. ] 具體來說，己糖激酶催化分子內(nèi)葡萄糖的磷酸化反應(yīng)，使用一分子ATP產(chǎn)生葡萄糖-6-磷酸。這是糖酵解的第一歩，是全部過程中三個(gè)基礎(chǔ)步驟的第一歩，因?yàn)槠咸烟潜涣姿峄纬善咸烟莀6磷酸，葡萄糖無法再通過細(xì)胞膜到達(dá)細(xì)胞以外，另外，還變得高度不穩(wěn)定，很快會(huì)經(jīng)歷之后的分解代謝過程。但是，氯尼達(dá)明還表現(xiàn)出ー些很關(guān)鍵的副作用，例如胰腺和肝臟毒性。另ー種受到廣泛研究的己糖激酶抑制劑是2-脫氧葡萄糖(2-DG)。但是，近來報(bào)導(dǎo) 2-DG 對(duì)缺氧腫瘤治療的效果很差。[Maher, J. C. ；ffangpaichitr, Μ. ；Savaraj, N.；Kurtoglu, Μ. ；Lampidis, Τ. J. Mol. Cancer Ther. 2007，6，732-741]。另ー種 HK-抑制劑是3-溴丙酮酸鹽/酷，但是目前尚沒有關(guān)于使用此種化合物的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[Ko，Y.H.；Smith, B. L. ；ffang, Y.;等,Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 324, 269-275]。ニ氯こ酸鹽(DCA)是另ー種影響糖酵解過程的能力受到研究的分子。DCA是丙酮酸脫氫酶(PDK)抑制劑，近來報(bào)導(dǎo)其到達(dá)臨床實(shí)驗(yàn)階段[Bonnet, S. ；Archer, S. L.；Allalunis-Turner, J.;等，Cancer Cell 2007,11,37-51]。乳酸脫氫酶(LDH)是參與癌細(xì)胞的特殊葡萄糖代謝的關(guān)鍵的酶之一。如上文所述，這種酶能夠催化丙酮酸鹽/酷還原為乳酸鹽/酷。人LDH(hLDH)是ー種四聚體酶，可以以五種不同的主要的亞型的形式存在(hLDHl-5)，大部分位于細(xì)胞液之內(nèi)。該種四聚酶通常由兩種單體亞單元，即LDH-A (或者來自“肌肉”的LDH-M)和LDH-B (或者來自“心臟”的LDH-H)組成，其不同組合產(chǎn)生以下五種四聚亞型hLDHl =LDH-B4, hLDH2 =LDH-AB3, hLDH3 LDH-A2B2, hLDH4 =LDH-A3B和hLDH5 =LDH-A40在這些亞型中，hLDHl大多存在于心臟中，而hLDH5主要存在于肝臟和骨骼肌之內(nèi)。排它性地僅僅包含LDH-A亞單元的這種酶的亞型hLDH5在高度侵略性地缺氧腫瘤中過度表達(dá)，明顯與組織缺氧誘導(dǎo)因子I a (HIF-1 α )相關(guān)。因此，經(jīng)常利用hLDH5的血漿和血清水平作為腫瘤標(biāo)記物。這些水平不一定與非特異性細(xì)胞損傷相關(guān)，也可能是由于惡性腫瘤表型引發(fā)的酶過度表達(dá)造成的。對(duì)ー些癌細(xì)胞系研究證明通過亞單元LDH-A產(chǎn)生量的增加衡量的該基因的放大，同時(shí)伴以葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUTl的過度生產(chǎn)，隨后是誘發(fā)的氧剝奪[SerensenBS等人，Radiother. Oncol. 2007，83, 362-366]。另外，在許多高侵略性的缺氧癌癥中也發(fā)現(xiàn)了LDH-A的過度表達(dá)(完全功能四聚體形式，hLDH5) [Koukorakis MI等人，Clin. Experim.Metast. 2005，22，25-30 ；Koukorakis MI 等人，Cancer Sci. 2006，97，1056-1060]，此種現(xiàn) 象可能很明顯地與 HIF-1 的介入相關(guān)[Kolev Y, Uetake H, Takagi Y, Sugihara K, Ann. Surg.Oncol. 2008，15，2336-2344]。因此，近來，人們將LDH-A看作抗腫瘤治療的最有前景的新目標(biāo)之一，這是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)在侵略性乳腺腫瘤細(xì)胞中抑制LDH-A能夠能夠顯著減少細(xì)胞侵入和腫瘤生長(zhǎng)[Fantin VR, St-Pierre J, Leder P, Cancer Cell. 2006,9,425-434]。與此同吋，此種酶的選擇性抑制不會(huì)給患者帶來嚴(yán)重的副作用，這是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)在ー些人體內(nèi)存在LDH-A的遺傳性缺失，這種遺傳性缺失只有在劇烈的缺氧運(yùn)動(dòng)之后產(chǎn)生肌病，而在日常情況下不會(huì)造成任何特殊的癥狀[Kanno T, Sudo K, Maekawa M，等,Clin. Chim. Actal988,173,89-98]。在以下文獻(xiàn)中報(bào)道了通過LDH抑制在癌細(xì)胞系或腫瘤中產(chǎn)生抗腫瘤效果的ー些例子P493 人類淋巴癌和異種移植物(human lymphoma cells and xenografts) [Le A,等 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010，107，2037-2042] ；HepG2 和 PLC/PRF/5 肝細(xì)胞癌細(xì)胞(HepG2and PLC/PRF/5hepatocelllular carcinoma cells)[Fiume L 等，Pharmacology2010，86 (3) ,157-162] ;GS_2成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞和鼠科異種移植物(GS-2glioblastoma, MDA-MB-231 breast cancer cells and murine xenograffs) [WardCS,等人，Cancer Res. 2010，70(4)，1296-1305 ;Mazzio E，Soliman K. W02006017494]；抗紫杉酌· MDA-MD-435 人乳腺癌細(xì)胞(taxol-resistant MDA-MD_435human breastcancer cells) [Zhou M,等，Molecular Cancer 2010,9, 33];鼠科模型內(nèi)的道爾頓淋巴瘤(Dalton’ s lymphoma in murinemodels)[Koiri RK,等，Invest. New Drugs 2009,27,503-516 ；Pathak C, Vinayak M. Mol. Biol. Rep. 2005, 32,191-196];人類癌癥 MCF(乳腺癌)，KB(口腔癌)，KB-VIN(抗長(zhǎng)春新堿口腔癌)，SK-MEL-2(黑素瘤)，U87-MG(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)，HCT-8 (結(jié)腸癌)，IA9 (卵巢癌)，A549 (胰腺癌人肺泡細(xì)胞)和PC-3 (前列腺)癌細(xì)胞系[Mishra L，等人，Indian J. Exp. Biol. 2004,42 (7), 660-666] ;U87MG 和 ΑΙ72 神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，初級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞培養(yǎng)“HTZ” [Baumann F,等，Neuro-Oncology 2009,11(4),368-380];遺傳平滑肌肉瘤和腎臟癌細(xì)胞(HLRCC)癥候群，A549胰腺癌人肺泡細(xì)胞[Xie H，等，Mol. Cancer Ther. 2009,8 (3), 626-635] ;c_Myc_ 轉(zhuǎn)化 Ratla 纖維原細(xì)胞，c_Myc_ 轉(zhuǎn)化人淋巴細(xì)胞，以及伯基特淋巴瘤細(xì)胞[Shim H,等人,Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1997,94,6658-6663 ；Dang C，Shim H. W09836774];伯基特淋巴瘤 EB2 細(xì)胞[ffillsmore RL, WaringAJ. IRCS Medical Science Library Compendiuml981，9 (11)，1003-1004];結(jié)腸膜腺癌HT29 和惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤 U118MG 細(xì)胞[Goerlach A，等 Int.J. Oncol. 1995，7 (4)，831-839]；人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系HS683，U373，U87和U138，小鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系C6，SW_13(腎上腺)，MCF-7(乳腺)，T47-D (乳腺)，HeLa (子宮頸)，SK_MEL_3(黑素瘤)，Colo 201 (結(jié)腸)和BRW(來自患有原始神經(jīng)腫瘤的患者的細(xì)胞系)[Coyle T，等J. Neuro-Oncol. 1994，19(1) ,25-35]。另外，乳酸脫氫酶構(gòu)成抗瘧疾藥物的一個(gè)感興趣的目標(biāo)，這是因?yàn)闀?huì)引發(fā)瘧疾的寄生原生動(dòng)物在其感染循環(huán)的一個(gè)階段會(huì)利用乳酸發(fā)酵獲得大部分能量。因此，可以使用瘧疾病原體中存在的LDH的抑制劑作為抗瘧疾藥物。實(shí)際上，人們開發(fā)出了ー些化合物，通過對(duì)LDH的瘧原蟲亞型(與人亞型相比具有很高的同源性水平)進(jìn)行選擇性抑制，從而阻止此類感染。[Turgut-Balik D 等 ，Biotechnol. Lett. 2004, 26,1051-1055]。迄今為止，人們開發(fā)的大部分LDH-抑制劑最初是設(shè)計(jì)用于生產(chǎn)新的抗瘧疾藥物[Granchi C，Bertini S，Macchia M, Minutolo F, Curr. Med. Chem. 2010,17,672-697]。LDH-抑制劑的另ー種可能的應(yīng)用是用來治療完全膝關(guān)節(jié)造形術(shù)之后的特發(fā)性關(guān)節(jié)纖維化產(chǎn)生的組織變形和異位骨化[Freeman TA,等，F(xiàn)ibrogenesis TissueRepair. 2010,3,17]。另外，LDH-抑制劑可以用于化妝品制劑，這是因?yàn)樗鼈兡軌虼碳てつw中切羅特細(xì)胞(cheratocytes)的增埴以及膠原質(zhì)的生物合成[Bartolone JB,等US5595730 (1997)]。能夠用作乳酸脫氫酶的亞型C的抑制劑的化合物也可以作為雄性避孕藥[OdetF，等，Biol. Reprod. 2008，79 (I)，26-34 ；Yu Y，等，Biochem. Pharmacol. 2001，62，81-89]。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的ー個(gè)特征是提供ー些化合物，所述化合物是LDH酶的LDH-A亞單元的選擇性抑制劑。本發(fā)明的另ー個(gè)特征是提供ー些化合物，這些化合物通過LDH酶的選擇性抑制來治療腫瘤細(xì)胞，具體來說是低含氧量腫瘤細(xì)胞。本發(fā)明的另ー個(gè)特征是提供一些用來治療腫瘤細(xì)胞、特別是用來治療癌癥的化合物，所述化合物在治療病人的時(shí)候不會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的副作用，具體來說，所述癌癥選自淋巴癌，肝細(xì)胞癌，胰腺癌，腦癌，乳腺癌，肺癌，結(jié)腸癌，子宮頸癌，前列腺癌，腎癌，骨肉瘤，鼻咽癌，口腔癌，黑素瘤，卵巣癌。本發(fā)明的ー個(gè)具體特征是提供用來治療瘧疾、同時(shí)在治療病人的時(shí)候不會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的副作用的化合物。本發(fā)明的ー個(gè)具體特征是提供用來治療特發(fā)性關(guān)節(jié)纖維化、同時(shí)在治療病人的時(shí)候不會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的副作用的化合物。我們驚人地發(fā)現(xiàn)，式I所示的化合物是LDH酶LDH-A亞單元的選擇性抑制劑
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物抑制劑，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和其生理功能衍生物，其為L(zhǎng)DH酶的LDH-A亞單元、特別是LDH5的抑制劑
2.式(Ia)的化合物，該化合物用作藥物
3.式(Ib)的化合物
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，該化合物用作藥物。
5.如權(quán)利要求2或4所述的化合物，該化合物選自6- (3-羧基苯基)-I-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例6)； 5-(4-羧基-1H-1，2，3-三唑-I-基)-1-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例12)； 6-[4-(2-羧基こ基)-IH-I，2，3-三唑-ト基]-ト羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例 14)； I-羥基-6-苯基-4-三氟甲基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例20)； I-羥基-4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-I-基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例24)； I-羥基-6-[N-甲基-N-苯基氨磺?；鵠-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例26)； I-羥基-5-苯基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例30)； I-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例31)； I-羥基-6-苯基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例32)； I-羥基-6- (2H-四唑-5-基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例46)； 5-[4-(2-羧基こ基)苯基]-1-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例47)； 4-[4-(3-羧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-ト基]-ト羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例48)； 6-[4-(2-羧基こ基)苯基]-1-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例49)； 6_[4-(4-羧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-ト基]-ト羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例50)； 5-(3-羧基苯基)-I-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例56)； I-羥基_5，6- ニ苯基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例57)； I-羥基-6-(N-甲基-N-對(duì)甲苯氨磺?；?-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例58)； I-羥基-6-(N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)氨磺?；?-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例 59)； 6-(N- (4-氟苯基)-N-甲基氨磺?；?-I-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例60)； 6-(N-(4-氯苯基)-N-甲基氨磺?；?-1-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例61)； 5-(4- (3-羧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-ト基)-ト羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例62)； I-羥基-6- (4-(三氟甲基)苯基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例63)； 6-(4-氟苯基)-I-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例64)； 5-(4-氟苯基)-I-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例65)； I-羥基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例66)； 6_(苯并[d][l，3] ニ氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例67)； I-羥基-5-(4-甲氧基苯基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例68)； 6-(N- (2-氯苯基)-N-甲基氨磺酰基)-I-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例69)； 6-(2，2_ ニ氟苯并[d][l，3] ニ氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例 70)； 5-(4-氯苯基)-1-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例71)； 6-(4-氯苯基)-I-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例72)； I-羥基-6，7-ニ苯基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例73) 6- (N- 丁基-N-苯基氨磺?；?-I-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例74)；6-(4-(N, N- 二甲基氨磺?；?苯基)-1_羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例75)； 6-(呋喃-3-基)-I-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例76)； I-羥基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例77)； 6- (4-氯苯基)-I-羥基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例78)； 6-(聯(lián)苯基-4-基)-I-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例79)； I-羥基-3-甲基-6-苯基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例80)； I-羥基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例81)； I-羥基-6- (4- (N-甲基-N-苯基氨磺?；?苯基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例82)； 6- (4-氯苯基)-I-羥基-3-甲基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例83)； I-羥基-6-(萘-I-基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例84)； I-羥基-6-(萘-2-基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例85)； 6-(2，4-di氯苯基)-1-羥基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例86)； 6-(N-(3-氯苯基)-N-甲基氨磺酰基)-1-羥基-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例87)； I-羥基-5- (N-甲基-N-苯基氨磺酰基)-IH-吲哚-2-羧酸(實(shí)施例88)； 及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和其生理功能衍生物。
6.權(quán)利要求I的式(I)的化合物的前藥、或者權(quán)利要求2的式(Ia)的化合物的前藥，或者權(quán)利要求3的式(Ib)的化合物的前藥，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和其生理功能衍生物，這些前藥用作藥物，所述前藥如式(II)或(III)所示
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，該化合物用來制備治療癌癥的藥物，所述癌癥具體選自 淋巴癌； 肝細(xì)胞癌； 胰腺癌； 腦癌；乳腺癌； 肺癌； 結(jié)腸癌； 子宮 頸癌；前列腺癌； 腎癌; 骨肉瘤； 鼻咽癌； 口腔癌； 黑素瘤； 卵巣癌。
8.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，該化合物用來制備治療瘧疾的藥物。
9.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，該化合物用來制備治療特發(fā)性關(guān)節(jié)纖維化的藥物。
10.ー種對(duì)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的LDH酶的LDH-A亞單元進(jìn)行抑制的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物治療活性量的選自下組的化合物 式⑴的化合物； 式(Ia)的化合物； 式(Ib)的化合物； 式(II)的化合物； 式(III)的化合物； 及其組合。
11.ー種對(duì)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的LDH5酶進(jìn)行抑制的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物治療活性量的選自下組的化合物 式的化合物⑴； 式的化合物(Ia)； 式的化合物(Ib)； 式的化合物(II); 式的化合物(III); 及其組合。
12.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的式(I)，(Ia)，(Ib)，(II)或(III)的任意化合物用來治療與LDH酶的LDH-A亞單元的 抑制相關(guān)的疾病的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的式(I)，(Ia)，(Ib)，(II)或(III)的任意化合物用來治療與LDH5的抑制相關(guān)的疾病的應(yīng)用。
14.如權(quán)利要求13所述的如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的式(I)，(Ia)，(Ib)，(II)或(III)的化合物用來制備治療癌癥的藥物的應(yīng)用，具體來說，所述癌癥包括淋巴癌，肝細(xì)胞癌，胰腺癌，腦癌，乳腺癌，肺癌，結(jié)腸癌，子宮頸癌，前列腺癌，腎癌，骨肉瘤，鼻咽癌，口腔癌，黑素瘤，卵巣癌；瘧疾；特發(fā)性關(guān)節(jié)纖維化。
15.如本文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物，這些化合物中的一部分是新穎的，本發(fā)明還涉及所述化合物的藥學(xué)應(yīng)用。本發(fā)明的化合物能夠?qū)⑴c缺氧腫瘤細(xì)胞的代謝過程以及導(dǎo)致瘧疾的寄生原生動(dòng)物獲得大部分所需能量的過程的乳酸脫氫酶(LDH)進(jìn)行抑制。
文檔編號(hào)C07D277/44GK102639497SQ201080051608
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月9日
發(fā)明者A·盧卡茨尼, C·格朗茨, F·米努托洛, G·詹納西尼, M·馬基亞, S·羅伊 申請(qǐng)人:意大利比薩大學(xué)