專利名稱：Jak的三環(huán)抑制劑的制作方法
JAK的三環(huán)抑制劑本發(fā)明涉及新化合物的用途，這些新化合物是JAK抑制劑并且選擇性地抑制 JAK3，可用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病。蛋白激酶構(gòu)成了人最大的酶家族之一并且通過向蛋白加入磷酸基來調(diào)節(jié)許多不同的發(fā)信號過程；具體地講，酪氨酸激酶磷酸化蛋白上酪氨酸殘基的醇部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長、遷移和分化的成員。已經(jīng)表明在許多人類疾病中涉及激酶活性異常， 所述疾病包括癌癥、自身免疫性疾病和炎性疾病。因?yàn)榈鞍准っ甘羌?xì)胞發(fā)信號的關(guān)鍵調(diào)節(jié)齊U，因此，它們提供了一種用激酶活性的小分子抑制劑調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的手段并因此構(gòu)成了良好的藥物設(shè)計靶點(diǎn)。除治療激酶介導(dǎo)的疾病進(jìn)程外，有效的選擇性激酶活性抑制劑還可用于對細(xì)胞發(fā)信號過程進(jìn)行研究和鑒定治療學(xué)感興趣的其它細(xì)胞靶點(diǎn)。JAK(JAnus激酶)是胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2。 JAK各自優(yōu)先與離散的細(xì)胞因子受體的胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合(Armu. Rev. Immunol. 16 (7998)，第 293-322頁)。JAK在配體結(jié)合后被活化并通過磷酸化本身缺乏內(nèi)在激酶活性的細(xì)胞因子受體來開始發(fā)信號。這種磷酸化在受體上產(chǎn)生了用于被稱為STAT蛋白(信號傳感器和轉(zhuǎn)錄活化劑)的其它分子的停泊位點(diǎn)并且被磷酸化了的JAK結(jié)合各種STAT蛋白。STAT蛋白或STAT是通過磷酸化酪氨酸殘基而活化的DNA結(jié)合蛋白，發(fā)揮發(fā)信號分子和轉(zhuǎn)錄因子的功能，并且最終與存在于細(xì)胞因子響應(yīng)基因的啟動子中的特定DNA序列結(jié)合(Leonard等人， (2000)，J. Allergy Clin. Immunol. 105 :877-888)。已經(jīng)表明JAK/STAT發(fā)信號介導(dǎo)許多異常的免疫應(yīng)答如變態(tài)反應(yīng)、哮喘、自身免疫性疾病如移植(同種異體移植)排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化以及實(shí)體和血液惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤。因此，JAK和STAT是可能互相糾結(jié)的許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組成部分(Oncogene 19(2000)，第5662-5679頁)，其表明難以在不干擾其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的情況下特異性靶向于JAK-STAT途徑的一個單元。包括JAK3在內(nèi)的JAK激酶在得自患有急性成淋巴細(xì)胞性白血病(兒童期癌癥的最常見形式)的兒童原代白血病細(xì)胞中大量表達(dá)，并且一些研究已經(jīng)將某些細(xì)胞中的 TAT活化與信號調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡聯(lián)系了起來(Demoulin等人，(1996)，Mol. Cell. Biol. 16 4710-6 Jurlander 等人，(1997)，Blood. 89 :4146-52 ；Kaneko 等人，(1997)，Clin. Exp. Immun. 109 :185-193 ；和 Nakamura 等人，(1996)，J. Biol. Chem. 271 :19483-8)。還已知它們對淋巴細(xì)胞分化、淋巴細(xì)胞功能和存活也很重要。JAK3特別是在淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞的功能發(fā)揮中起著重要作用。鑒于這種JAK激酶的重要性，調(diào)控JAK途徑的化合物， 包括對JAK3有選擇性的那些化合物可用于治療其中涉及淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或肥大細(xì)胞功能的疾病或情況(Kudlacz 等人，Q004)Am. J. Transplant 4 :51-57 ；Changelian (2003) Science302 :875-878)。認(rèn)為JAK途徑的靶向作用或JAK激酶的調(diào)節(jié)具有治療益處的情況包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如，胰島移植排斥、骨髓移植應(yīng)用(例如，移植物抗宿主病)、自身免疫性疾病(例如，糖尿病)和炎癥(例如，哮喘、變態(tài)反應(yīng))。在下面對可以從 JAK3的抑制受益的情況進(jìn)行了更詳細(xì)的討論。
然而，與JAK1、JAK2和Tyk2相對廣泛的表達(dá)相反，JAK3具有更受限制和受調(diào)控的表達(dá)。雖然一些JAK(JAKl、JAK2、Tyk2)被許多細(xì)胞因子受體使用，JAK3僅被在其受體中包含Yc的細(xì)胞因子使用。因此，JAK3在迄今為止表明使用常見的γ鏈的細(xì)胞因子IL-2、 IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的細(xì)胞因子發(fā)信號中起作用。其中，JAKl與細(xì)胞因子 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受體相互作用，而JAK2與IL-9和TNF-α的受體相互作用。在某些細(xì)胞因子與其受體H^i^n，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15*IL-21)結(jié)合時，發(fā)生受體低聚反應(yīng)，導(dǎo)致締合JAK激酶的胞質(zhì)尾區(qū)被帶到附近并促進(jìn)JAK激酶上酪氨酸殘基的反式磷酸化。這種反式磷酸化導(dǎo)致了 JAK激酶的活化。動物研究已經(jīng)表明JAK3不僅在B和T淋巴細(xì)胞成熟中起關(guān)鍵作用，而且JAK3還是維持T細(xì)胞功能的組成上的需要。證明通過這種新型機(jī)理對免疫活性進(jìn)行的調(diào)節(jié)在T細(xì)胞增殖性疾病如移植排斥和自身免疫性疾病的治療中是有用的。特別是已經(jīng)表明JAK3參與許多生物學(xué)過程。例如，已經(jīng)表明IL-4和IL_9誘導(dǎo)的鼠科動物肥大細(xì)胞的增殖和存活依賴于JAK3-和γ鏈-發(fā)信號(Suzuki等人，(2000)， Blood 96:2172-2180)。JAK3也在IgE受體-介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒響應(yīng)中起重要作用(Malaviya 等人，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 :807-813)，并且已經(jīng)表明JAK3激酶的抑制阻止了包括過敏反應(yīng)在內(nèi)的I型超敏反應(yīng)(Malaviya等人，(1999)， J. Biol. Chem. 274 =27028-27038)。還表明JAK3抑制導(dǎo)致了同種異體移植排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl. Proc. 33 =3268-3270) 0還表明在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的早期和晚期(Muller-Ladner 等人，(2000)，J. Immunal. 164 =3894-3901)；家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(Trieu 等人，Q000)，Biochem Biophys. Res. Commun. 267 :22-25)；白血病(Sudbeck 等人，(1999)，Clin. Cancer Res. 5 :1569-1582)；蕈樣霉菌病(Τ-細(xì)胞淋巴瘤的一種形式) (Nielsen 等人，(1997)，Prac. Natl. Acad. ki. USA 94:6764-6769)和細(xì)胞生長異常(Yu 等人，(1997)，J. Immunol. 159 :5206-5210 ；Catlett-Falcone 等人，(1999)，Immunity 10 105-115)所涉及的機(jī)理中也涉及JAK3激酶。JAK3抑制劑作為免疫抑制劑，是用于器官移植、異種移植、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、I型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺病癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、阿爾茨海默病、白血病和其中希望進(jìn)行免疫抑制的其它適應(yīng)癥的有用治療。還已經(jīng)報道了 JAK3的非造血性表達(dá)，但是，這種表達(dá)的功能重要性仍待闡明 (J. Immunol. 168 (2002)，第M75-2482頁)。因?yàn)楣撬枰浦矊τ赟CID是治愈性的(Blood 103(2004)，第2009-2018頁)，因此似乎JAK3不太可能在其它組織或器官中具有必需的非多余的功能。因此，與免疫抑制藥的其它靶點(diǎn)相反，JAK3的限制性分布令人很感興趣。作用于僅限于在免疫系統(tǒng)進(jìn)行表達(dá)的分子靶點(diǎn)的物質(zhì)可產(chǎn)生最佳的效力毒性比。因此，靶向于JAK3在理論上將在不會在這些細(xì)胞群(即積極參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞)之外產(chǎn)生任何影響的情況下在需要進(jìn)行免疫抑制的地方提供免疫抑制。雖然已經(jīng)在各種STAT+菌株中描述了有缺陷的免疫應(yīng)答(J. Investig. Med. 44 (1996)，第 304-311 頁；Curr. Opin. Cell Biol. 9(1997)，第233-239頁)，但是，STAT的廣泛分布和這些分子缺乏可被小分子抑制劑靶向的酶活性的事實(shí)造成了沒有選擇它們作為免疫抑制的主要目標(biāo)。由于考慮到的可由涉及JAK途徑調(diào)節(jié)的治療獲益的病癥眾多，調(diào)控JAK途徑的新
6化合物和使用這些化合物的方法顯然將為眾多患者群提供重大的治療益處。本文提供了用于治療其中JAK途徑的靶向作用或JAK激酶、特別是JAK3的抑制對于自身免疫性疾病和炎性疾病的治療而言有治療用處的病癥的新化合物。本文提供的新化合物選擇性抑制了 JAK3并且可用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病。本發(fā)明的化合物調(diào)控JAK途徑并且是有用的治療自身免疫性疾病和炎性疾病的新化合物，其中優(yōu)選的化合物選擇性抑制JAK3。例如，本發(fā)明的化合物可抑制JAK3，其中優(yōu)選的化合物對JAK激酶的JAK3具有選擇性并且是用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病的有用的新化合物。此外，本發(fā)明的化合物還可抑制JAK3和JAK2，其中優(yōu)選的化合物對JAK激酶的JAK3有選擇性，并且是用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病的有用的新化合物。類似地，本發(fā)明的化合物可抑制JAK3和JAK1，其中優(yōu)選的化合物對JAK激酶的JAK3有選擇性， 并且是用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病的有用的新化合物。本發(fā)明提供了式I-II的化合物，
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其可藥用的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z1是CH且Z2是CH。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X1是CH。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X1是N。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物，其中X3是S(= 0)2。
6.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物，其中X3是CH2。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中X2是NS(= 0)2CH2CH3。
8.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y2是H且Y3是H。
9.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y1是甲基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Z1是N且Z2是N。
11.權(quán)利要求1或10的化合物，其中Y2是H且X3是CH2。
12.權(quán)利要求UlO或11中任意一項(xiàng)的化合物，其中X2是NS(= 0)2CH2CH3。
13.權(quán)利要求1、10至12中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y1是甲基。
14.權(quán)利要求1、10或11中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y1是H且X2是CH2。
15.權(quán)利要求1、10、11或14中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y3是甲基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其選自8-(1,1- 二氧代-1 λ 6-硫代嗎啉-4-基)-3Η-3，4，8a-三氮雜-不對稱-引達(dá)?。?-環(huán)己基-3H-3，4，8a-三氮雜-不對稱-引達(dá)省；8-(2-甲基-哌啶-1-基)-3H-3，4，8a-三氮雜-不對稱-引達(dá)省；8- ((3S，4S)-1-乙磺?；?4-甲基-哌啶-3-基)-3H-3，4，8a-三氮雜-不對稱-引達(dá)?。?- ((3S，4R)-1-乙磺?；?4-甲基-哌啶-3-基)-3H-3，4，8a-三氮雜-不對稱-引達(dá)??；1-((1R，2S)_2-甲基-環(huán)己基)-6!1-2，3，5，6，813-五氮雜-不對稱-引達(dá)??； 1- ((3R，4R) -1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-6H-2，3，5，6，8b_五氮雜-不對稱-弓丨達(dá)?。?-環(huán)己基-6H-2，3，5，6，8b-五氮雜-不對稱-引達(dá)??；3-[ (3S，4S) -4-甲基-3- (6H-2，3，5，6，8b_五氮雜-不對稱-引達(dá)省-1-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈；1-環(huán)己基-6H-2，5，6，8b-四氮雜-不對稱-引達(dá)省。
17.式II的化合物或其可藥用的鹽
18.一種治療炎性或自身免疫性病癥的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其進(jìn)一步包括施用另一種選自化療或抗增殖劑、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、用于治療心血管疾病的物質(zhì)、用于治療糖尿病的物質(zhì)或用于治療免疫缺陷病癥的物質(zhì)的治療劑。
20.一種治療炎性病癥的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效量權(quán)利要求1至 17中任意一項(xiàng)的化合物。
21.一種治療哮喘的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至17 中任意一項(xiàng)的化合物。
22.—種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的化合物。
23.一種藥物組合物，其包含與至少一種可藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求 1至17中任意一項(xiàng)的化合物。
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其進(jìn)一步包含另一種選自化療或抗增殖劑、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、用于治療心血管疾病的物質(zhì)、用于治療糖尿病的物質(zhì)和用于治療免疫缺陷病癥的物質(zhì)的治療劑。
25.用于治療炎性病癥的權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的化合物。
26.用于治療自身免疫性病癥的權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)的化合物。
27.如上本所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)-(II)的新化合物的用途，其中變量R、X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2如本文的描述所定義，其抑制JAK并可用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病。
文檔編號C07D487/14GK102471346SQ201080032723
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月27日
發(fā)明者R·J·比萊多 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司