專利名稱：用于治療過早衰老和尤其是早衰的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及化合物用于制備用來治療與過早衰老有關(guān)的疾病的組合物的用途。根據(jù)本發(fā)明的化合物和含有它們的組合物和組合物可以尤其用來抑制、預(yù)防和/或治療早衰。
背景技術(shù)：
本發(fā)明關(guān)注的是過早衰老。所述過早衰老可以發(fā)現(xiàn)于罹患各種疾病和尤其是吉-哈ニ氏早衰綜合征(HGPQ和HIV感染的患者。吉-哈ニ氏早衰綜合征(HGPQ是罕見的遺傳障礙，其表型特征是過早衰老的許多特征。其臨床特征是出生后生長阻滯，面中部發(fā)育不全，小頌畸形，過早動脈粥樣硬化， 缺少皮下脂肪，脫發(fā)和廣泛性骨發(fā)育不良(Khalifa，1989-Hutchinson-Gilford progeria syndrome :report οι a Libyan family ana evidence oi autosomal recessive inheritance. Clin. Genet. 35，125-132.)。在出生時，患者一般外貌正常,但是在1歲時患者顯示嚴(yán)重生長阻滯、脫發(fā)和硬皮病性皮膚變化。他們(甚至青少年吋)平均身高約lm，體重通常小于15kg。死亡年齡的范圍是7至觀年，中位數(shù)為13.4年。超過80%的死亡是由于心臟病發(fā)作或充血性心力衰竭。過早衰老綜合征已在罹患HIV感染的患者中觀察到。對于HGPS且如下所述，所述過早衰老的ー種機(jī)理途徑能關(guān)聯(lián)于核核纖層蛋白A基因的異常剪接。實(shí)際上，最近有人假設(shè)對抗HIV的蛋白酶抑制劑還阻斷在HGPS中發(fā)生的前核纖層蛋白A向核纖層蛋白A的轉(zhuǎn)化。罹患過早衰老的患者大多數(shù)攜帶雜合型沉默突變，其激活LMNA前-mRNA的外顯子 11中隱秘5’剪接位點(diǎn)的使用。該異常剪接事件導(dǎo)致產(chǎn)生具有主要負(fù)面效果的截短蛋白質(zhì) (早衰蛋白(progerin))，其導(dǎo)致觀察到的表型(De Sandre-Giovannoli等人，2003-Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 300,2055/Pendas %=人’ 2002a-Defective prelamin A processing and muscular and adipocyte alterations in Zmpste24 metalloproteinase-deficient mice. Nat. Genet. 31,94-99.)。過早衰老綜合征中大多數(shù)，尤其是與吉-哈ニ氏早衰和HIV感染有關(guān)的那些是由于LMNA外顯子11中復(fù)發(fā)的、新形成的點(diǎn)突變c. 1824C > Τ。該突變局限于特別編碼核纖層蛋白 A 的基因部分(De Sandre-Giovannoli 等人，2003/De Sandre-Giovannoli and Levy, 200o_Altered splicing in prelamm A—associated premature aging pnenotypes. Prog. Mol. Subcel 1. Biol. 44，199-232)。其預(yù)測效果是密碼子 608 (p. G608G)的沉默氨基酸變化。實(shí)際上，該序列變化不是沉默的，因?yàn)槠湓诳赡艿耐怙@子剪接增強(qiáng)子中發(fā)生。結(jié)果是，隱秘的剪接位點(diǎn)在來自突變等位基因的轉(zhuǎn)錄物中得以活化，其位于突變上游5個核苷酸處。到目前為止，治療途徑主要集中于連接至脂質(zhì)固定物(法呢基脂質(zhì)固定物)的早衰蛋白。該脂質(zhì)通過特定的細(xì)胞酶蛋白質(zhì)法呢基轉(zhuǎn)移酶固定物連接至早衰蛋白。小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTIs)可以為患早衰的人帶來有益效果(Rmg等人，2006-Aprotein iarnesyltransierase mhioitor ameliorates disease m a mouse model 01 progeria. Science 311,1621-1623)。最近，Nicolas Levy 小組使用抑制素和氨基ニ膦酸的組合來預(yù)防脂肪酸固定至早衰蛋白，從而降低其毒性(Varela等人，2008-Combined treatment with statins and ammobisphosphonates extends longevity m a mouse model of human premature aging. Nat. Med. 14，767—772·)。在W02006/081444中，已報告減少從易患特征為異常法呢基化形式的核纖層蛋白的法呢基化的疾病或病癥的受試者的細(xì)胞中的至少ー種細(xì)胞缺陷的方法，包括向細(xì)胞給藥治療上有效劑量的法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。最近，在W02008/003864已報告使用羥基甲基戊ニ酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑和法呢基-焦磷酸合成酶抑制剤，或其有關(guān)的生理學(xué)上可接受的鹽之一，在制備用于治療人類或動物、病理學(xué)或非病理學(xué)的病癥的組合物中的用途，所述病癥涉及在比如早衰、 限制性皮膚病或生理學(xué)衰老期間異戊ニ烯基化蛋白在細(xì)胞中的蓄積和/或保持。在WO 2008/115870描述用于治療癌癥的取代喹啉。在US 2008/0161353公開用作治療神經(jīng)病癥的藥物的其它取代喹啉。
發(fā)明概要目前發(fā)現(xiàn)如下文式(I)中所定義的式(I)衍生物能夠干擾隱秘剪接的使用且展示導(dǎo)致早衰蛋白產(chǎn)生的異常剪接的有效抑制(正如下文實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所闡明)，且基于所述活性， 該化合物用于治療過早衰老、尤其是早衰。因此，本發(fā)明涉及下文定義的式(I)化合物，其用作預(yù)防、抑制或治療與過早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的藥物。此外，本發(fā)明涉及預(yù)防、抑制或治療與過早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的方法，其包括至少一歩，該步向罹患上述病癥的患者給予有效量的如下文式(I)中所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。本發(fā)明還涉及下文定義的某些特別的衍生物本身。本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含所述特別的化合物中至少ー種。發(fā)明詳述本發(fā)明以基于抑制導(dǎo)致早衰蛋白產(chǎn)生的異常剪接的新途徑為基礎(chǔ)。作為主要負(fù)面突變體的截短核纖層蛋白A，即缺少外顯子11的最后150個堿基對的蛋白質(zhì)(也稱為"早衰蛋白")，經(jīng)預(yù)測導(dǎo)致HGPS患者中觀察到的特征表現(xiàn)。由于在老年個體中觀察到核纖層蛋白A/C剪接的相似變化，本文提出干擾使用隱秘剪接位點(diǎn)的藥物分子會預(yù)防在生理學(xué)衰老期間與早衰蛋白聚集有關(guān)的副作用。換言之，根據(jù)本發(fā)明的化合物預(yù)防使用LMNA的外顯子11中的隱秘5’剪接位點(diǎn)，這使得可以克服與早衰蛋白有關(guān)的有害效果。根據(jù)第一方面，本發(fā)明的主題涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1.
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中另選地-Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，-Z是C，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，-Z是N，V是N且位于Z的對位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，-Z是C，V是N且位于Z的對位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是C，V是N且位于Z的間位且位于連接至NR”的鍵的對位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，-ζ是C，V是N且位于Z的間位且位于連接至NR”的鍵的對位，Y是C，X是N，T是C，U 是C而W是C，-Z是C，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C， -Z是C，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是N且位于Z的間位且位于連接至NR”的鍵的鄰位，Y是N，X是C，T是C，U 是C而W是C，-Z是N，V是N且位于Z的對位，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N， -Z是N，V是N且位于Z的對位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C， -Z是N，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是N且位于Z的間位且位于連接至NR”的鍵的鄰位，Y是N，X是N，T是C，U 是C而W是C，-Z是C，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，-Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，或-Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是N而W是C，用作預(yù)防、抑制或治療與過早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中另選地 -Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C， -Z是C，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C， -Z是N，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C， -Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，-Z是N，V是N且位于Z的對位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C， -Z是C，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C， -ζ是C，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是N且位于Z的間位且位于連接至NR”的鍵的鄰位，Y是N，X是C，T是C，U 是C而W是C，-Z是N，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是N且位于Z的間位且位于連接至NR”的鍵的鄰位，Y是N，X是N，T是C，U 是C而W是C，或-Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，用作預(yù)防、抑制或治療與過早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的式(I)化合物，用作預(yù)防、抑制或治療與過早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑，其另選地選自(1)
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的式(I)化合物，用作預(yù)防、抑制或治療與過早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑，其另選地選自
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的式(I)化合物，其另選地選自， (1)如權(quán)利要求4所定義的式(Ia)化合物其中R”和η如權(quán)利要求4中的式(Ia)所定義， η，是 1，R獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，-CN基團(tuán)，羥基，-COOR1基團(tuán)，(C1-C3)氟烷基，-NO2基團(tuán)，(C1-C3)氟烷氧基和(C1-C3)烷氧基，R’是氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，-COOR1基團(tuán)，和-CN基團(tuán)，R1是氫原子或(C1-C3)烷基，條件是R和R’不同時是氫原子，在η是1的情況下，R不是關(guān)于Z的鄰位或?qū)ξ坏募谆?，Z是N，在R’是氫原子的情況下，R不是溴原子或氯原子，在R是氫原子的情況下，R’不是甲基或乙基，-COOH基團(tuán)，COOC2H5基團(tuán)或溴原子，所述溴原子位于連接至NR”的鍵的鄰位， 或其藥學(xué)上可接受的鹽之一；(2)如權(quán)利要求4所定義的式(Ic)化合物其中R獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，-CN基團(tuán)，羥基，-COOR1基團(tuán)，(C1-C3)氟烷基，-NO2基團(tuán)，-NR1R2基團(tuán)和(C1-C3)烷氧基， R1和&獨(dú)立地是氫原子或(C1-C3)烷基， η是1或2，且有利地是1， η，是1或2，R”如權(quán)利要求4中的式(Ic)中所定義，R’是氫原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，-NO2基團(tuán)，-NR1Ii2基團(tuán)和(C1-C3)烷氧基， 條件是R和R’不同時是氫原子， 在R’是氫原子的情況下，R不是溴原子， 或其藥學(xué)上可接受的鹽之一；(3)如權(quán)利要求4所定義的式(Id)化合物其中R獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，-CN基團(tuán)，羥基，-COOR1基團(tuán)，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基團(tuán)和-NR1R2基團(tuán)， R1和&獨(dú)立地是氫原子或(C1-C3)烷基， η是1或2，且有利地是1， η，是1或2，R"如權(quán)利要求1中的式(I)中所定義且有利地是氫原子，R’是氫原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，-NO2基團(tuán)，-NR1Ii2基團(tuán)和(C1-C3)烷氧基， 條件是在R’是氫原子的情況下，R不同于-NO2基團(tuán)，-NH2基團(tuán)或-COOH基團(tuán)， 或其藥學(xué)上可接受的鹽之一；(4)式(Ii’)化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的式(I)化合物，其另選地選自，(1)如權(quán)利要求4所定義的式(Ik)化合物其中R獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，-CN基團(tuán)，羥基，-COOIi1基團(tuán)，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基團(tuán)，-NR1Ii2基團(tuán)和(C1-C3)烷氧基，R1和&獨(dú)立地是氫原子或(C1-C3)烷基， η是1或2，且有利地是1， η，是1或2，R”如權(quán)利要求4中的式(Ik)中所定義，R’是氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，羥基，-COOIi1基團(tuán)，-NO2基團(tuán)，-NR1R2基團(tuán)，(C1-C3)烷氧基和-CN基團(tuán)， 或其藥學(xué)上可接受的鹽之一；(2)如權(quán)利要求4所定義的式(Io)化合物其中R獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，-CN基團(tuán)，羥基，-COOIi1基團(tuán)，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基團(tuán)，-NR1Ii2基團(tuán)和(C1-C3)烷氧基，R1和&獨(dú)立地是氫原子或(C1-C3)烷基， η是1、2或3， η，是1或2，R’是氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，羥基，-COOIi1基團(tuán)，-NO2基團(tuán)，-NR1R2基團(tuán)，(C1-C3)烷氧基和-CN基團(tuán)， R”是氫原子或(C1-C4)烷基， 條件是在R是氫原子且η’是1的情況下，R’不是羥基， 或其藥學(xué)上可接受的鹽之一；(3)式(Ij')化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的式(I)化合物，其另選地選自，(1)如權(quán)利要求4所定義的式(Ip)化合物其中R獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，-CN基團(tuán)，羥基，-COOIi1基團(tuán)，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基團(tuán)，-NR1Ii2基團(tuán)和(C1-C3)烷氧基，R1和&獨(dú)立地是氫原子或(C1-C3)烷基， η是1或2，且有利地是1， η，是1或2，R’是氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，羥基，-COOIi1基團(tuán)，-NO2基團(tuán)，-NR1R2基團(tuán)，(C1-C3)烷氧基和-CN基團(tuán)， R”是氫原子或(C1-C4)烷基， 條件是其中R和R’不同時是氫原子， 在η和η’是2的情況下，則R和R’不同時是甲基， 或其藥學(xué)上可接受的鹽之一；(2)如權(quán)利要求4所定義的式(Ir)化合物其中R獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，-CN基團(tuán)，羥基，-COOIi1基團(tuán)，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基團(tuán)，-NR1Ii2基團(tuán)和(C1-C3)烷氧基，R1和&獨(dú)立地是氫原子或(C1-C3)烷基， η是1或2，且有利地是1， η，是1或2，R’是氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)=(C1-C3)烷基，羥基，-COOIi1基團(tuán)，-NO2基團(tuán)，-NR1R2基團(tuán)，(C1-C3)烷氧基和-CN基團(tuán)， R”是氫原子或(C1-C4)烷基， 或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。
9.選自下述的化合物-⑴(8-氯-喹啉-2-基)_吡啶-2-基-胺-(2) 2-(喹啉-2-基氨基)-異煙酸-⑶甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基-胺-(4)吡啶-2-基-喹啉-2-基-胺-(5) 2- (8-氯-喹啉-2-基氨基)-異煙酸-(6) (8-氯-喹啉-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺-(7)6-(喹啉-2-基氨基)_煙腈-(8)喹啉-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺-(9)吡啶-2-基-喹啉-3-基-胺 -(10) (3-甲氧基-吡啶-2-基)_喹啉-3-基-胺 -(11)喹啉-3-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)_胺 -(12) (5-硝基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺 -(13) (5-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺 -(14) 2-(喹啉-3-基氨基)-異煙酸 -(15)喹啉-6-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺 -(16) (6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-6-基-胺 -(17)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(18)8-氯-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(19) 4-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(20)4-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(21)3-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(22) 3-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(23) 6-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)煙腈 -(24) 6-((3-甲基喹啉-2-基)氨基)煙腈 -(25) 6-氯-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(26) 6-氯-N- (6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(27) 4-甲基-N- (5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(28) N- (3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(29) 8-氯-N- (3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(30) 2-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)煙腈 -(31)N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(32)N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(33) 2-(喹啉-2-基氨基)異煙臆 -(34) N- (5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(35)8-氯-N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(36) 8-氯-N- (5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(37) 8-氯-N- (5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(38)N-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(39) N- (5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(40) 6- ((8-氯喹啉-2-基)氨基)煙腈 -(41) N- (5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(42) N- (6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(43) 8-氯-N- (5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(44) 2- ((8-氯喹啉-2-基)氨基)煙酸 -(45)4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(46)3-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺 -(47) 5-氰基-2-(喹啉-2-基氨基)批唳-1-鐵氯化物-(48) 2- ((8-氯喹啉-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-1-鐺氯化物-(49) 8-氯-N- (4-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(50) 8-氯-N- (6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(51) 8-氯-N- (4，6- 二甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(52) 6- ((8-氯喹啉-2-基)氨基)-2-甲基煙腈-(53) 8-氯-N- (4-氯吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(54) 8-甲基-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(55) N- (5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯喹啉-2-胺-(56) 8-氯-N- (3-乙基-6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(57) 8-氟-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(58) 8-溴-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(59) 6-(喹啉-2-基氨基)煙酸甲酯-(60) 6-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯-(61) 6-[(3-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯-(62) 2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯-(63) 8-甲氧基-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(64) N- (4-甲基吡啶-2-基)-5-硝基喹啉-2-胺-(65) 2-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉_2，8-二胺-(66) 2-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉_2，5-二胺-(67) 6-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯-(68)8-氯-N-W-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺-(69) 2- [ (8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-酚-(70)8-氯-N-W-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺-(71)6-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(72) N- (6-乙基吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺-(73) N- (5-氟吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺-(74)3-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺-(75) 4-N- (8-氯喹啉-2-基)-1-N，I-N- 二甲基苯 _1，4- 二胺-(76) N-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺-(77) 8-氯-N- (4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺-(78)4-甲基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(79) N- (4-甲氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺-(80)3-甲基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(81)1-隊14-二甲基-44-(3-甲基喹啉-2-基)苯-1，4-二胺-(82) N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(83) N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(84) N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(85) N- (4-硝基苯基)喹啉-2-胺-(86) N- (3-氟苯基)喹啉-2-胺(87)8-氯-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺(88)8-氯-N- (3-氟苯基)喹啉-2-胺(89)2-114-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鐺氯化物(90)8-氯-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺(91)3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺(92)3-甲基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺(93)3-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺(94)8-氯-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺(95)3-甲基-2-114-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鐺氯化物(96)6-氯-N- (4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺(97)4-甲基-2-114-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鐺氯化物(98)8-溴-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺(99)8-氟-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺(100)8-甲基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺(101)N- (4- 丁氧基苯基)-8-氯喹啉-2-胺(102)N- (4-苯氧基苯基)喹啉-2-胺(103)8-甲氧基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺(104)8-氯-N-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺(105)N- (6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-胺(106)N- (3-硝基吡啶-2-基)喹啉-3-胺(107)N-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-胺(108)N-(3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-6-胺(109)6-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺(110)8-溴-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺(111)8-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺(112)8-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺(113)N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺(114)4-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺(115)3-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺(116)8-氟-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺(117)8-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺(118)N-(吡啶-3-基)喹啉-3-胺(119)8-氯-N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺(120)N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺(121)N-(吡啶-4-基)喹啉-3-胺(122)N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-3-胺(123)N-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-胺(124)N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺(125)N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺(126)N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺(127)N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺(128)N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺(129)8-氯-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺(130)4-甲基-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺(131)N-(吡嗪-2-基)喹啉-6-胺(132)N-(吡嗪-2-基)喹啉-3-胺(133)6-甲基-N-(萘-2-基)吡啶-2-胺(134)N-(萘-2-基)吡啶-2-胺(135)N-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺(136)N- (4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺(137)6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈(138)N- (6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺(139)N- (4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺(140)N-(3，5- 二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺(141)N- (4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺(142)N-(嘧啶-2-基)喹喔啉-2-胺(143)4-N，4-N-二甲基-7-N44-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-4，7-二胺(144)4-(嗎啉-4-基)-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺(145)4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)喹啉-7-胺(146)4-甲氧基-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-7-胺(147)4-N, 4-N- 二甲基-7-N- (4-甲基吡啶 _2_ 基)喹啉-4，7- 二胺(148)5,8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)異喹啉_6_胺(149)5,8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)異喹啉_6_胺(150)N- (4-甲基吡啶-2-基)-8-硝基喹啉-2-胺(151)6-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺(152)6-氯-N- (5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺(153)6-氯-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺(154)N2-(8-氯喹啉-2-基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺(155)N- (4- 丁氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺(156)4-N- (6-氯喹啉-2-基)-I-N，I-N- 二甲基苯-1，4- 二胺(157)8-氯-N- (3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺(158)Nl-(8-氯喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯-1，2- 二胺(159)2- {4- [ (8-氯喹啉-2-基)氨基]苯氧基}乙烷-1-醇(160)6-氯-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺(161)N- (4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺(162)N- (5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺(163)N- (4，6- 二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺(164)[2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇-(165)N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺 -(166) N- (4-甲氧基苯基)-4- (4-甲基哌嗪-1-基)喹啉_7_胺 -(167)4-甲氧基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺 -(168)N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(嗎啉-4-基)喹啉-7-胺 -及其藥學(xué)上可接受的鹽，用作預(yù)防、抑制或治療與過早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。
10.選自下述的化合物如前述權(quán)利要求中所定義的化合物(1)，(2),(5)-(7), (10)-(16)，(18)，(21)-(44), (46)-(74)，(105)-(108) , (124)-(130), (135)-(141)， (145)-(147)，(150)-(154)，(159)，(160)-(165)，(168)及其藥學(xué)上可接受的鹽，比如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，三氟乙酸鹽，抗壞血鹽，三氟甲磺酸鹽，甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲酸鹽，乙酸鹽和蘋果酸鹽。
11.藥物組合物，包含如權(quán)利要求6、7、8和10中任一項所定義的至少一種化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物(I)，其中意指噠嗪、嘧啶或吡嗪基團(tuán)，R獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)-CN基團(tuán)，羥基，-COOR1基團(tuán)，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基團(tuán)，-NR1R2基團(tuán)，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任選地被羥基一取代，n是1、2或3，n’是1或2，R’是氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)(C1-C3)烷基，羥基，-COOR1基團(tuán)，-NO2基團(tuán)，-NR1R2基團(tuán)，嗎啉基或嗎啉代基團(tuán)，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基團(tuán)，Z是N或C，Y是N或C，X是N或C，W是N或C，T是N或C，U是N或C，用作預(yù)防、抑制或治療與過早衰老有關(guān)的病理學(xué)或非病理學(xué)病癥的試劑。所述化合物中的某些是新的并且形成本發(fā)明的一部分。
文檔編號C07D213/74GK102596935SQ201080032055
公開日2012年7月18日 申請日期2010年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者D·謝雷, F·馬于托, J·塔澤, J·桑托斯, R·納日曼 申請人:國家科研中心, 居里研究所, 斯皮利寇斯公司, 蒙彼利埃第二大學(xué)