專(zhuān)利名稱(chēng)：刺芒柄花素的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗癌藥物活性分子的化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種適合工業(yè)化 生產(chǎn)的刺芒柄花素的合成方法。
背景技術(shù)：
異黃酮類(lèi)化合物為自然界分布較廣的次生代謝產(chǎn)物，是許多藥用植物中的主要活 性成分之一，具有廣泛的藥理作用。黃芪系豆科黃芪屬植物，為最常用的中藥之一，該植物 作為藥用的有10余種，而最為典型的為膜夾黃芪(英文名=Astrgalus membranceus) 0膜 夾黃芪的主要作用成分刺芒柄花素(英文名formononetin)屬于異黃酮類(lèi)化合物中的一 種。刺芒柄花素具有抗癌作用，可防治乳腺癌、前列腺癌以及結(jié)腸癌，并具有弱雌激素作用， 臨床可用作利尿劑，目前已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于各種相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品中。然而由于刺芒柄花素僅 微存于豆科植物紅車(chē)軸草等草本植物中，且這些草本植物的生長(zhǎng)受地理?xiàng)l件的限制，從而 導(dǎo)致其成活數(shù)量少、生長(zhǎng)緩慢，成藥周期長(zhǎng)，所以不便大批量獲取，因此無(wú)法滿足廣大普通 患者的使用需求。因此，長(zhǎng)期以來(lái)人們一直都在不斷探索人工合成刺芒柄花素的方法。有關(guān)刺芒柄花素的合成已有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行報(bào)道(參見(jiàn)Synthesis 1998， 12，1793-1801 J.Agric. Food Chem. 1994,42,1869 ；Synthesis 1976,326 ；U.S. Pat. No. 5981775 ；Liq. Cryst. 2007，34，649 ；Eur. J. Med. Chem. 2003，38，537 ；U. S. Pat. No. 2009062555A1, Tetrahedron Lett.，2006，47，8161 ;J.Chem. Soc.，Chem. Commun. 1976， 78 ；Angew. Chem.，Int. Ed.，1981，20，102)。但由于反應(yīng)催化劑選擇的局限性，迄今為止在 所有關(guān)于刺芒柄花素的合成方法中，凡使用三氟化硼作為催化劑的情況均配合使用乙醚 作為溶劑。由于乙醚的沸點(diǎn)較低，因此在工業(yè)化生產(chǎn)中，使用三氟化硼-乙醚溶液非常不 利于大規(guī)模安全生產(chǎn)。雖然科研人員經(jīng)過(guò)反復(fù)地實(shí)驗(yàn)和論證，試圖在其它合成路線及生 產(chǎn)技術(shù)上有所創(chuàng)新，但始終不能滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求，如Wang等最近(Tetrahedron. Lett. 2009，50，2121)報(bào)道了一條新的合成路線，但該路線需要使用昂貴的甲基三苯基溴化 磷和Grubbs催化劑，且整體收率較低。又如Felpin等(Tetrahedron 2007,63,3010)發(fā)現(xiàn) 可使用Suzuki-Miyaura反應(yīng)來(lái)制備刺芒柄花素，但是該反應(yīng)同樣需要使用昂貴的鈀催化 劑，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。又如Wahala等曾報(bào)道(J. Chem. Soc.，Perkin Trans. I 1991， 3005)可用更廉價(jià)的原料對(duì)甲氧基苯乙酸和間苯雙酚，采用“一鍋法”來(lái)合成刺芒柄花素， 以追求合成的便利和工業(yè)化放大生產(chǎn)，但實(shí)際上該方法受第一步縮合反應(yīng)的限制，并不具 備可行性,關(guān)于這一點(diǎn),Balasubramanian等已在文獻(xiàn)中(Synth. Commun. 2000,469)明確指 出。另外，據(jù)文獻(xiàn)(J. Chem. Soc.，Chem. Commun. 1976，78)報(bào)道，在刺芒柄花素的合成方法 中，最后一步的關(guān)環(huán)反應(yīng)可采用N，N- 二甲基甲酰胺和MeSO2Cl合成甲基化試劑來(lái)完成，但 最終刺芒柄花素的收率較低(僅為66%)；另外其提純方法是用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，但由于需 要使用60 150倍量的甲醇，因此生產(chǎn)成本非常高。此外，Chang等人還曾提出(J. Agric. Food Chem. 1994，1869)在第一步縮合反應(yīng)中可使用微波加熱的方法來(lái)加快反應(yīng)速度，但微 波加熱目前還無(wú)法應(yīng)用于實(shí)際工業(yè)化生產(chǎn)中。另外研究人員還試圖從原料入手進(jìn)行突破，但沒(méi)有考慮到經(jīng)濟(jì)效益，因此成本過(guò)于昂貴，所以難以達(dá)到工業(yè)生產(chǎn)的要求?？傊F(xiàn)有的合成方法均無(wú)法實(shí)現(xiàn)刺芒柄花素的高產(chǎn)率大批量工業(yè)合成，從而極 大地影響了相關(guān)藥物的深入研究和臨床上的廣泛應(yīng)用。因此，探索更加科學(xué)合理的刺芒柄 花素的合成方法并將之應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)，已成為當(dāng)前學(xué)術(shù)界及工業(yè)界目前所共同面臨的一 個(gè)亟待解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種能夠在保證產(chǎn)品純度和產(chǎn)率的前 提下，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的刺芒柄花素的合成方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的刺芒柄花素的合成方法包括按順序進(jìn)行的下列 步驟1)將作為原料的對(duì)甲氧基苯乙酸和間苯雙酚加入到容器中，然后加入三氟化 硼_四氫呋喃溶液，之后將該混合液的溫度升至40_50°C，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3-5小 時(shí)；2)將上述反應(yīng)后的反應(yīng)液溫度降至室溫，加入水，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5-10小時(shí)，停止 攪拌，過(guò)濾，將所得過(guò)濾物用水_甲醇混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，過(guò)濾，得到中間體；3)將上述中間體與三氟化硼-四氫呋喃溶液在一容器中進(jìn)行混合，然后在13°C的 溫度下滴加N，N- 二甲基甲酰胺，得到溶液A ；4)在13°C的溫度下，將三氯氧磷滴加到盛有N，N-二甲基甲酰胺的容器中，滴加完 畢后，將該混合物的溫度升至55°C，反應(yīng)20分鐘，得到溶液B ；5)用冰水將盛有溶液A的容器冷卻至5°C以下，然后向溶液A中滴加溶液B，滴加 過(guò)程中控制溫度低于20°C，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，待檢測(cè)結(jié)果表明原料含量小于 5%時(shí)，將所得反應(yīng)液滴加到85°C的37%鹽酸溶液中，滴加完畢后，回流1小時(shí)，之后將析出 的固體冷卻、過(guò)濾、水洗，得到粗品；6)用水_甲醇混合溶劑對(duì)上述粗品進(jìn)行重結(jié)晶，即可獲得產(chǎn)物刺芒柄花素，其含 量(HPLC)大于99. 0%，總收率大于80%。所述的步驟1)中對(duì)甲氧基苯乙酸、間苯雙酚和三氟化硼_四氫呋喃的重量比為 1 0. 7 1. 1 3 6。所述的步驟2)中的加水量為對(duì)甲氧基苯乙酸重量的7 10倍；水-甲醇混合溶 劑的含水量為15 25% ；7jC -甲醇混合溶劑的用量為過(guò)濾物的2 5倍。所述的步驟3)中的中間體、三氟化硼-四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的重量比 1 2 2. 5 6 10。所述的步驟4)中的中間體、三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺的重量比1 2 3 4 6。所述的步驟5)中溶液A中的中間體與鹽酸的重量比為1 2 2. 5。所述的步驟6)中水-甲醇混合溶劑的含水量為30-40%，水-甲醇混合溶劑與粗 品的重量比為4 10 1。本發(fā)明提供的刺芒柄花素的合成方法反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種刺芒柄花素的合成方法，其特征在于所述的刺芒柄花素的合成方法包括按順 序進(jìn)行的下列步驟1)將作為原料的對(duì)甲氧基苯乙酸和間苯雙酚加入到容器中，然后加入三氟化硼-四氫 呋喃溶液，之后將該混合液的溫度升至40-50°C，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)；2)將上述反應(yīng)后的反應(yīng)液溫度降至室溫，加入水，繼續(xù)攪拌反應(yīng)5-10小時(shí)，停止攪拌， 過(guò)濾，將所得過(guò)濾物用水_甲醇混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，過(guò)濾，得到中間體；3)將上述中間體與三氟化硼_四氫呋喃溶液在一容器中進(jìn)行混合，然后在13°C的溫度 下滴加N，N- 二甲基甲酰胺，得到溶液A ；4)在13°C的溫度下，將三氯氧磷滴加到盛有N，N-二甲基甲酰胺的容器中，滴加完畢 后，將該混合物的溫度升至55 °C，反應(yīng)20分鐘，得到溶液B ；5)用冰水將盛有溶液A的容器冷卻至5°C以下，然后向溶液A中滴加溶液B，滴加過(guò)程 中控制溫度低于20°C，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，待檢測(cè)結(jié)果表明原料含量小于5%時(shí)， 將所得反應(yīng)液滴加到85°C的37%鹽酸溶液中，滴加完畢后，回流1小時(shí)，之后將析出的固體 冷卻、過(guò)濾、水洗，得到粗品；6)用水-甲醇混合溶劑對(duì)上述粗品進(jìn)行重結(jié)晶，即可獲得產(chǎn)物刺芒柄花素，其含量 (HPLC)大于99. 0%，總收率大于80%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的刺芒柄花素的合成方法，其特征在于所述的步驟1)中對(duì)甲 氧基苯乙酸、間苯雙酚和三氟化硼-四氫呋喃的重量比為1 0.7 1.1 3 6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的刺芒柄花素的合成方法，其特征在于所述的步驟2)中的加 水量為對(duì)甲氧基苯乙酸重量的7 10倍；水-甲醇混合溶劑的含水量為15 25%;水-甲 醇混合溶劑的用量為過(guò)濾物的2 5倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的刺芒柄花素的合成方法，其特征在于所述的步驟3)中的中 間體、三氟化硼-四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的重量比1 2 2. 5 6 10。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的刺芒柄花素的合成方法，其特征在于所述的步驟4)中的中 間體、三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺的重量比1 2 3 4 6。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的刺芒柄花素的合成方法，其特征在于所述的步驟5)中溶液 A中的中間體與鹽酸的重量比為1 2 2. 5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的刺芒柄花素的合成方法，其特征在于所述的步驟6)中 水-甲醇混合溶劑的含水量為30-40%，水-甲醇混合溶劑與粗品的重量比為4 10 1。
全文摘要
一種刺芒柄花素的合成方法。該方法是以對(duì)甲氧基苯乙酸和間苯雙酚作為原料進(jìn)行縮合、關(guān)環(huán)反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)提純而獲得產(chǎn)物刺芒柄花素。本發(fā)明提供的刺芒柄花素的合成方法是在第一步縮合反應(yīng)中，用三氟化硼-四氫呋喃來(lái)代替現(xiàn)有技術(shù)中的三氟化硼-乙醚作為溶劑，由于四氫呋喃的沸點(diǎn)以及安全性均遠(yuǎn)高于乙醚，因此使得工業(yè)化大批量生產(chǎn)成為可能；第一步產(chǎn)品的提純采用水-甲醇混合溶劑來(lái)代替現(xiàn)有技術(shù)中的純甲醇或純乙醇溶劑，從而能夠顯著降低生產(chǎn)成本，且效果不變。另外，最后一步產(chǎn)品的提純也是采用水-甲醇混合溶劑來(lái)代替現(xiàn)有技術(shù)中的純甲醇或純乙醇溶劑，這樣就會(huì)使總成本進(jìn)一步降低。另外，本合成方法還具有操作簡(jiǎn)單、方便、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D311/36GK102002030SQ20101057061
公開(kāi)日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2010年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月30日
發(fā)明者祁功峰, 符新亮, 袁家龍, 邱永寬, 陳曉 申請(qǐng)人:天津市佰斯康科技有限公司