專利名稱：一種制備s-n-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種重要醫(yī)藥中間體或者精細(xì)化學(xué)品的合成，具體的說(shuō)是涉及一種制備S-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法。
背景技術(shù)：
S-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸是一種重要的醫(yī)藥中間體存在于很多天然產(chǎn)物中(如 mugineic acid ；或者nicotianamine)。作為醫(yī)藥中間體可以用于合成凝血酶抑制劑 Melagatran或者Exenta，在多肽化學(xué)上作為脯氨酸的一種低級(jí)同系物。在不對(duì)稱催化合成上可以用于酮的不對(duì)稱還原(Tetrahedron =Asymmetry 1992，3，859 ；Angew. Chem. Int. Ed. 1998,37,1986)；邁克爾加成(J. Org. Chem. 1996,61,3520.)；環(huán)丙燒化(Tetrahedron 1998,54,629.)；以及 Diels-Alder 反應(yīng)(Tetrahedron 1998,54,4991.)等。目前它的合成方法主要有以下幾種以丁內(nèi)酯為原料在紅磷的催化下與溴單質(zhì)反應(yīng)，得到2，4_ 二溴丁酸，然后用芐醇酯化得到2，4_ 二溴丁酸芐酯；然后用芐胺關(guān)環(huán)得到N-保護(hù)的消旋氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸芐酯，氫化脫掉保護(hù)基得到消旋體，后用酒石酸拆分得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法原料易得廉價(jià)， 但是反應(yīng)后處理麻煩，副產(chǎn)物較多，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。(J. Heterocyclic, chemistry, 6, 1969,993)以L-天門冬氨酸為原料合成，經(jīng)酯化后關(guān)環(huán)得到環(huán)狀內(nèi)酰胺羧酸酯，然后使用四氫鋁鋰還原得到氨基醇S-氮雜環(huán)丁烷-2-羥甲基，然后羥甲基氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法還原劑價(jià)格較貴，且需要在無(wú)水條件下進(jìn)行，對(duì)溶劑及濕度的要求較高且難于工業(yè)化。(如 US6150535)。以L-甲硫氨酸為原料，依次通過(guò)碘甲烷，弱堿條件將甲硫基變成羥基，然后通過(guò)一系列的反應(yīng)關(guān)環(huán)，脫保護(hù)等得到氮保護(hù)的氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，過(guò)程需要柱層析以及使用氫化鋁鋰，碘甲烷等昂貴試劑。(如CN1393442A)。以N-對(duì)甲苯磺?；?L-高絲氨酸內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)氫溴酸在乙醇溶液里開環(huán)得到4-溴代-2-N-對(duì)甲苯磺?；?丁酸乙酯，然后在鈉氫條件下關(guān)環(huán)，最后脫掉保護(hù)得到 S-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸。該方法也會(huì)遇到L-高絲氨酸的合成局限。(Chem. Letters，1973， 5)通過(guò)手性輔劑以及酶催化水解的方法(見kheme 1)。以已知的化合物a轉(zhuǎn)酯化得到二甲酯化合物b，化合物b堿性條件下與1，2- 二溴乙烷關(guān)環(huán)得到化合物c，脫羧基得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體Dl，D2，然后酶催化下選擇性水解得到化合物e，最后氫化脫掉氮上的手性輔劑得到目標(biāo)產(chǎn)物。次方案副產(chǎn)物較多，需要柱層析純化，且使用酶催化水解要求高，難以放大。(Biosci. biotechnol. biochem.，69，2005，1892)
權(quán)利要求
1.一種制備S-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法，其以N-保護(hù)的L-天門冬氨酸為起始原料，其特征在于，包括以下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備S-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法，其特征在于，由所述化合物a合成到所述化合物b的步驟具體為，以N-芐氧羰基保護(hù)的L-天門冬氨酸為原料，以甲苯為溶劑，對(duì)甲基苯磺酸催化，通過(guò)多聚甲醛關(guān)環(huán)得到化合物b。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備S-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法，其特征在于，由所述化合物b合成到所述化合物c的步驟具體為，化合物b在甲醇鈉的甲醇溶液中生成單酯化產(chǎn)物化合物C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備S-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法，其特征在于，在由所述化合物c合成到所述化合物d的步驟具體為，化合物c的羧基通過(guò)生成混合酸酐活化，在硼氫化鈉作為還原劑的條件下生成醇羥基得到化合物d。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備S-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法，其特征在于，在由所述化合物c合成到所述化合物d的步驟過(guò)程中，制備混合酸酐的酰氯為乙氧酰氯，有機(jī)堿為三乙胺，溶劑為二氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5任一所述的制備S-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法， 其特征在于，在由所述化合物d合成到所述化合物e的步驟過(guò)程中，化合物d的羥基在有機(jī)堿的條件下使用MsCl活化得到化合物e，所述有機(jī)堿為三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺或者 N-甲基馬菲林，所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或吡啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備S-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法，其特征在于，在由所述化合物e合成到所述化合物f的步驟過(guò)程中，化合物e在10%的鈀碳，以及氫氣的條件下脫掉氮保護(hù)基，然后在堿性條件下關(guān)環(huán)得到化合物f。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的制備S-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法，其特征在于，在由所述化合物e合成到所述化合物f的步驟過(guò)程中，化合物e脫掉氮保護(hù)基的溶劑為甲醇、乙醇或者適量的酸，所述堿性條件下關(guān)環(huán)采用無(wú)機(jī)堿，所述無(wú)機(jī)堿為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，溶劑是甲醇和水，或者乙腈。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備S-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法，其特征在于，所述環(huán)化的溫度在50-80°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備S-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法，其特征在于，環(huán)化后產(chǎn)物的N直接進(jìn)行保護(hù)生成N-保護(hù)的氨基酸甲酯即化合物f，化合物f的酯基在堿性條件下水解生成目標(biāo)產(chǎn)物g，堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，溶劑為醇或者水。
全文摘要
本發(fā)明提供一種合成S-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法。以N-保護(hù)的-L-天門冬氨酸為起始原料，經(jīng)過(guò)多聚甲醛成五元環(huán)保護(hù)一個(gè)羧基生成單羧酸化合物b，化合物b在甲醇鈉的甲醇溶液中生成單酯化產(chǎn)物化合物c，化合物c的羧基通過(guò)乙氧羰基活化，然后硼氫化鈉還原得到化合物d，然后化合物d的羥基經(jīng)過(guò)甲磺酰(Ms)活化得到化合物e，脫保護(hù)關(guān)環(huán)得到化合物f，最后堿性條件下水解，得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物g。
文檔編號(hào)C07D205/04GK102477007SQ201010561958
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月26日
發(fā)明者張燕飛, 楊進(jìn), 陸軍, 顧銘 申請(qǐng)人:蘇州凱達(dá)生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司