專利名稱：一種手性γ-內(nèi)酰胺化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列高光學(xué)純度的Y -內(nèi)酰胺化合物的合成方法，具體說，是涉及 一種利用銠催化的不對稱加成反應(yīng)技術(shù)合成手性的Y-內(nèi)酰胺化合物的方法。
背景技術(shù)：
Y-內(nèi)酰胺與β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)相比，在自然界中很少存在，但是卻是許多藥物分子 或生物活性分子的重要結(jié)構(gòu)片段。如咯利普蘭(rolipram)是磷酸二酯酶IV(PDE IV)的 抑制劑，可用于抑郁癥，其抗抑郁作用及耐受性均優(yōu)于三環(huán)類抗抑郁藥，且無抗膽堿能效， 對重度、輕度或非典型抑郁癥患者都有較好療效及安全性。與此同時，Y-內(nèi)酰胺又是合成 Y-氨基丁酸的重要前體。Y-氨基丁酸(GABA)廣泛分布于動植物體內(nèi)是目前研究較為深 入的一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與多種代謝活動，具有很高的生理活性，許多Y _氨基 丁酸化合物都是重要的藥物分子。如巴氯芬(Baclofen)降低脊髓單突觸或多突觸的反射 電位及脊髓后根與后根間的反射電位，產(chǎn)生骨骼肌松弛作用，是臨床上重要的骨骼肌松弛 藥物。因此，對于Y-內(nèi)酰胺化合物的合成，尤其是手性合成，一直以來備受化學(xué)家們的關(guān) 注。有機(jī)金屬試劑對不飽和五元內(nèi)酰胺的加成，是非常有效地合成一類4位取代的 Y-內(nèi)酰胺的方法，可以高效合成如咯利普蘭和巴氯芬等重要的藥物分子。但是上述研究直 到2006年才由He等人報道了采用手性膦配體銠絡(luò)合物進(jìn)行了相應(yīng)的研究，但是反應(yīng)的產(chǎn) 率和選擇性都不夠理想(WO 2006081562A2)。這可能是因?yàn)槲逶獌?nèi)酰胺結(jié)構(gòu)活性比較低， 且通常對五元環(huán)的加成反應(yīng)取得高對映選擇性比較困難所致。近幾年來，手性二烯配體的 出現(xiàn)，在許多過渡金屬催化反應(yīng)中體現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢，尤其在一些銠催化的不對稱反應(yīng) 中，比常規(guī)的手性膦配體具有更高的反應(yīng)活性和選擇性，但利用這一新型手性配體合成手 性Y-內(nèi)酰胺化合物，至今未見有關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種利用銠催化的不對稱加成反應(yīng)技術(shù)合成手性Y-內(nèi)酰 胺化合物的方法，以獲得一系列高光學(xué)活性的Y -內(nèi)酰胺化合物，滿足一系列手性藥物的 關(guān)鍵中間體的制備需求。本發(fā)明提供的的手性Y -內(nèi)酰胺化合物的合成方法，是由化合物1與有機(jī)硼酸化 合物、手性烯烴配體、銠催化劑前體及添加劑，在有機(jī)溶劑與水組成的混合溶劑中，在40 90°C進(jìn)行不對稱催化加成反應(yīng)0. 5 48小時，其反應(yīng)通式如下
權(quán)利要求
一種手性γ 內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于，所述方法是由化合物1與有機(jī)硼酸化合物、手性烯烴配體、銠催化劑前體及添加劑，在有機(jī)溶劑與水組成的混合溶劑中，在40～90℃進(jìn)行不對稱催化加成反應(yīng)0.5～48小時，其反應(yīng)通式如下所述的有機(jī)硼酸化合物選自下列結(jié)構(gòu)中的一種所述的手性烯烴配體具有如下結(jié)構(gòu)所述的銠催化劑前體為一價銠絡(luò)合物；所述的添加劑為有機(jī)堿、無機(jī)堿或無機(jī)酸；所述的有機(jī)溶劑為鹵代烴類溶劑、芳香烴類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑或醇類溶劑；其中R1＝C1 6烷基、C3 6環(huán)烷基、R3或R4取代的苯基、R5取代的烯基、雜芳基、苯環(huán)被R6取代的芐基、C(O)R7或者C(O)OR8；R2＝R3或R4取代的苯基、雜芳基、1 萘基或者2 萘基；R3或R4＝H、C1 6烷基、C1 6烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基或者鹵素；R5＝C1 6烷基或者芐基；R6＝H、C1 6烷基或者C1 6烷氧基；R7或R8＝C1 6烷基、C3 6環(huán)烷基或者苯環(huán)被R6取代的芐基；R9＝R10或R11取代的苯基、1 萘基、2 萘基、雜芳基、芐基、全氟磺酸基或者二芳基膦基；R10或R11＝H、C1 6烷基、C1 6烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基或者鹵素。FDA0000028057320000011.tif,FDA0000028057320000012.tif,FDA0000028057320000013.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性Y-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的銠 催化劑前體為一價單烯烴銠絡(luò)合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性Y-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的單 烯烴為乙烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯或環(huán)辛烯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的手性Y-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的銠 催化劑前體為[RhCl (C2H4) 2]2、[Rh(OH) (C2H4)J2 或者[Rh(CH3COO) (C2H4)2J20
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性Y-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的有 機(jī)堿為三乙胺(TEA)、氮甲基嗎啡啉(NMP)、二異丙基乙基胺或者吡啶。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性Y-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的無 機(jī)堿為氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氟化鉀或者磷酸鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性Y-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的無 機(jī)酸為氟氰化鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性Y-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的有 機(jī)溶劑為二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷氯仿、甲苯、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)或丙酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性Y-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的混 合溶劑是由有機(jī)溶劑與水按體積比為0 11組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性Y-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的鹵 素為F、Cl或者Br。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性Y-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的雜 芳基為呋喃基、噻吩基或者吡啶基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性Y-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的不 對稱催化加成反應(yīng)的溫度為50 60°C，反應(yīng)時間為5 10小時。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性Y-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的化 合物1與有機(jī)硼酸化合物、銠催化劑前體、手性烯烴配體及添加劑間的摩爾比為1 1.5 3 0.01 0.05 0.01 0.05 0. 5 3。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性Y-內(nèi)酰胺化合物的合成方法，其特征在于所述的手 性Y-內(nèi)酰胺化合物的結(jié)構(gòu)式為 其中的R1和R2與權(quán)利要求1中所述相同，*標(biāo)記的立體異構(gòu)中心具有R或S構(gòu)型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利用銠催化的不對稱加成反應(yīng)技術(shù)合成手性γ-內(nèi)酰胺化合物的方法，所述方法是由化合物1與有機(jī)硼酸化合物、手性烯烴配體、銠催化劑前體及添加劑，在有機(jī)溶劑與水組成的混合溶劑中，在40～90℃進(jìn)行不對稱催化加成反應(yīng)0.5～48小時，其反應(yīng)通式如下本發(fā)明利用銠催化的不對稱加成反應(yīng)技術(shù)，一步合成獲得一系列高光學(xué)活性的γ-內(nèi)酰胺化合物，反應(yīng)步驟短，產(chǎn)率高，選擇性好，且反應(yīng)產(chǎn)物通過簡單轉(zhuǎn)化就可用于合成一系列具有重要生物活性的醫(yī)藥中間體。
文檔編號C07B53/00GK101979378SQ20101050548
公開日2011年2月23日 申請日期2010年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月13日
發(fā)明者于宏杰, 馮陳國, 吳諾毅, 林國強(qiáng), 田平, 邵成 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所