專利名稱：無定型態(tài)人參皂苷Rg1及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及人參提取物，具體涉及一種人參皂苷Rgl及其制備方法。
背景技術：
人參皂苷Rgl是從三七中提取的主要活性成分，研究表明人參皂苷Rgl具有很好的藥理活性例如，人參皂苷Rgl可以通過抑制白細胞浸潤和粘附分子表達的途徑改善大鼠缺血再灌注損傷；人參皂苷Rgl對大鼠腦缺血再灌注損傷引起的細胞凋亡具有明顯的保護作用；而且，人參皂苷Rgl對缺血心肌起保護作用。因此，人參皂苷Rgl有作為治療心腦血管疾病等藥物開發(fā)的前景。此外，進一步的研究實驗表明，人參皂苷Rgl還具有免疫促進、抗衰老、促智等藥理作用。在現(xiàn)有技術中，已經(jīng)公開了了多種提取人參皂苷Rg 1的方法，例如中國專利文獻CN101597314A公開了一種人參皂苷Rgl的制備方法，包括取三七、人參、西洋參或絞股提取物得到的總皂苷加水溶解，溶解濾液后，濾液通過非極性或弱極性大孔吸附樹脂柱，水洗，洗脫液棄去，然后用20% -60%的乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮，干燥，得到人參皂苷Rgl 粗品，再加入有機溶劑提取，提取液濾過，濾液回收溶劑至干，殘渣干燥，得到人參皂苷Rgl， 但該專利制備的人參皂苷Rgl的溶解度較差。固體藥物多晶型狀態(tài)是研究藥物存在狀態(tài)的重要內容，對于多數(shù)化學藥物，一般都存在多晶型現(xiàn)象，由于這些不同的晶型物質影響著藥物的理化性質和生物活性，所以在研究藥物的原料、制劑配方等方面，均應考慮藥物晶型的存在狀態(tài)。無定形態(tài)(amorphous) 是物質存在多晶型現(xiàn)象中的一種形式，也是一種特殊的晶型狀態(tài)。同晶態(tài)物質那樣，固體藥物的無定形狀態(tài)也可以存在不同的形式，這種現(xiàn)象被稱之為固體物質無頂形態(tài)的多態(tài)性， 又稱為無定形多態(tài)(polyamorphous)。呂揚與杜冠華(《晶型藥物》，人民衛(wèi)生出版社，2009 年10月)指出，形成無定形態(tài)多態(tài)的物質的原因可能與化合物構型或構相、化學物質的組成成分、化學物質分子間作用力三種因素相關。本發(fā)明人對上述現(xiàn)有技術中制備的人參皂苷Rgl使用X射線衍射方法進行測試時，發(fā)現(xiàn)其具有如圖2所示的X射線衍射圖譜，是一種無定形態(tài)，研究表明，這種無定形態(tài)的人參皂苷Rgl的溶解度較差，而溶解度較差則會降低人參皂苷Rgl的生物利用度。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的問題在于提供一種無定形態(tài)人參皂苷Rgl，與現(xiàn)有技術中的無定形態(tài)人參皂苷Rgl相比，本發(fā)明制備的無定形態(tài)人參皂苷Rgl具有較好的溶解度。為了解決以上技術問題，本發(fā)明提供一種無定形態(tài)人參皂苷Rgl，其具有基本上如圖1所示的X射線衍射圖譜。本發(fā)明還提供一種上述無定形態(tài)人參皂苷Rgl的制備方法，包括將人參皂苷Rgl溶解在含水低級鏈烷醇中，所述低級鏈烷醇含有1-4個碳原子，所述低級鏈烷醇的水含量為Iwt % 5wt% ；
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減壓回收所述溶解有人參皂苷Rgl的低級鏈烷醇中的低級鏈烷醇，得到人參皂苷 Rgl。優(yōu)選的，所述低級鏈烷醇的水含量為2wt% 4. 5wt%。優(yōu)選的，所述低級鏈烷醇的水含量為3. 5wt% 4. 5wt%。優(yōu)選的，所述低級鏈烷醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或多種的混合物。優(yōu)選的，在將人參皂苷Rgl溶解在含水低級鏈烷醇的過程中還包括將低級鏈烷醇加熱至其沸點以下的步驟。優(yōu)選的，所述溶解有人參皂苷Rgl的低級鏈烷醇中的人參皂苷Rgl的質量體積濃度為 0. lg/ml 0. 5g/ml。優(yōu)選的，所述人參皂苷Rgl的質量體積濃度為0. lg/ml 0. 3g/ml。優(yōu)選的，所述人參皂苷Rgl的質量體積濃度為0. 15g/ml 0. 25g/ml。本發(fā)明提供一種無定形態(tài)人參皂苷Rgl，研究結果表明，與現(xiàn)有技術中的人參皂苷 Rgl相比，本發(fā)明制備的人參皂苷Rgl具有較好的溶解度。


圖1為本發(fā)明提供的無定形態(tài)人參皂苷Rgl的X射線衍射圖譜；圖2為現(xiàn)有技術中的人參皂苷Rgl的X射線衍射圖譜；圖3為本發(fā)明實施例1制備的人參皂苷Rgl紅外譜圖；圖4為本發(fā)明實施例1制備的人參皂苷Rgl色譜圖。
具體實施例方式為了進一步了解本發(fā)明，下面結合實施例對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進行描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，而不是對本發(fā)明權利要求的限制。本發(fā)明提供一種無定形態(tài)的人參皂苷Rgl，其具有基本上如圖1所示的X射線衍射圖譜。按照本發(fā)明，制備本發(fā)明所述的無定形態(tài)人參皂苷Rgl的步驟包括將人參皂苷Rgl溶解在含水低級鏈烷醇中，所述低級鏈烷醇含有1-4個碳原子，所述低級鏈烷醇的水含量為 5wt% ；減壓回收所述溶解有人參皂苷Rgl的低級鏈烷醇中的低級鏈烷醇得到人參皂苷 Rgl。按照本發(fā)明，對于本發(fā)明使用的人參皂苷Rgl的來源，本發(fā)明并無特別限制，可以使用本領域技術人員熟知的方法提取，人參皂苷Rgl優(yōu)選使用標定純度的人參皂苷Rgl，純度優(yōu)選大于99wt %，更優(yōu)選大于99. 9wt %。按照本發(fā)明，先將人參皂苷Rgl溶解在碳原子個數(shù)為1 4、水含量為2wt% 5wt %的低級鏈烷醇中，在溶解時，可以在加熱條件下進行，優(yōu)選將低級鏈烷醇加熱至沸點以下的溫度，將人參皂苷Rgl溶解。所述低級鏈烷醇可以為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、支鏈丁醇中一種或它們的混合物。其中，低級鏈烷醇的水含量優(yōu)選為 4. 5wt%，更優(yōu)選為3. 5wt 4. 5wt%。在溶解人參皂苷Rgl時，人參皂苷在低級鏈烷醇中的質量體積濃度優(yōu)選為 0. lg/ml 0. 5g/ml，更優(yōu)選為 0. lg/ml 0. 3g/ml，最優(yōu)選為 0. 15g/ml 0. 25g/ ml ο將人參皂苷Rgl溶解在含水的低級鏈烷醇中后，減壓回收低級鏈烷醇至干燥，減壓回收低級鏈烷醇時，對于回收溫度，優(yōu)選為低級鏈烷醇的沸點以下的溫度，優(yōu)選低于沸點 5 10°C，對于減壓壓力并無特別限制，只要能夠將低級鏈烷醇回收即可。實驗結果表明，本發(fā)明使用含水的低級鏈烷醇溶解人參皂苷Rgl后，再回收低級鏈烷醇后，得到的人參皂苷被證明提高了溶解度，這是由于部分水分子在人參皂苷Rgl中形成了人參皂苷的結晶水合物，因此提高了人參皂苷Rgl的生物利用度和溶解度。按照本發(fā)明，如果使用水含量低于的低級鏈烷醇時，則由于不能充分的形成水合物，因此不能有效的提高人參皂苷Rgl的溶解度；如果使用水含量高于5wt%的低級鏈烷醇時，則由于減壓回收后的人參皂苷Rgl中還會含有較多的水分，不能形成干燥的人參皂苷Rgl。以下以實施例和比較例具體說明本發(fā)明的技術方案。原料人參皂苷Rgl 本發(fā)明使用的原料人參皂苷Rgl為中國藥品生物制品檢定所提供的人參皂苷Rgl 樣品，標定純度為100wt%，批號為8420-200102。實施例1取5g人參皂苷Rgl溶解于25ml含水量為2wt %的甲醇中，攪拌10分鐘，使人參皂苷Rgl完全溶解，在上述溶解過程中將甲醇加熱到50°C保溫，然后在50°C條件下減壓回收甲醇至干，得到樣品1 ；實施例2取5g人參皂苷Rgl溶解于^ml含水量為5wt %的甲醇中，攪拌10分鐘，使人參皂苷Rgl完全溶解，在上述溶解過程中將甲醇加熱到50°C保溫，然后在50°C條件下減壓回收甲醇至干，得到樣品2。實施例3取5g人參皂苷Rgl溶解于20ml含水量為2wt%的乙醇中，攪拌10分鐘，使人參皂苷Rgl完全溶解，在上述溶解過程中將甲醇加熱到50°C保溫，然后在50°C條件下減壓回收甲醇至干，得到樣品3。實施例4取5g人參皂苷Rgl溶解于22ml含水量為5wt%的乙醇中，攪拌10分鐘，使人參皂苷Rgl完全溶解，在上述溶解過程中將甲醇加熱到50°C保溫，然后在50°C條件下減壓回收甲醇至干，得到樣品4。實驗一 X射線衍射檢測本發(fā)明使用X射線衍射分析儀器參數(shù)型號日本理學D/MAX-2200型衍射儀；靶Cu-Ka(入=1.5405 A ),2 θ = 2° 70° ；階躍角0·04° ；管壓36KV；管流30mA；掃描速度10°/min
濾片石墨單色器。對原料人參皂苷Rgl (以下簡稱原料樣品)進行X射線衍射測試，結果如圖2所示， 由于其是無定形狀態(tài)，因此在衍射圖譜中不顯示尖峰，僅有平滑的曲線。取樣品1進行X射線衍射測試，結果如圖1所示，圖1的結果表明，本發(fā)明提供的無定形人參皂苷Rgl具有不同的X射線衍射結果。圖2所示的原料樣品在2 θ高于20°以后的位置平滑過渡；與圖2中的原料樣品相比，圖1中的X射線在2Θ為20° 40°之間的位置有凹陷，在2 θ為40° 45°之間的位置，出現(xiàn)了明顯的晶胞峰。因此樣品1為一種無定型粉末。事實上，物質的無定型狀態(tài)可以存在不同的形式，稱為無定型多態(tài)(polyamorphous)， 樣品出現(xiàn)這樣的現(xiàn)象可能是樣品分子結構中含有較多的極性基團，如葡萄糖基和羥基，在無定型狀態(tài)下，分子受到極性基團作用力影響，出現(xiàn)了另一種趨勢的分子間作用力，從而產(chǎn)生了另一種無定型狀態(tài)。實驗二溶解度實驗取上述實施例制備的樣品和原料樣品適量，分別加水、0.9wt%的氯化鈉水溶液、 3%甘露醇水溶液各10ml，分別振搖30分鐘，使其溶解至飽和狀態(tài)，取上述溶液，HPLC法測量溶液中人參皂苷Rgl含量，結果見表1。表1、人參皂苷Rgl溶解度實驗比較結果(mg/ml)

權利要求
1.一種無定形態(tài)人參皂苷Rgl，其特征在于，其具有基本上如圖1所示的X射線衍射圖■i並曰O
2.權利要求1所述的無定形態(tài)人參皂苷Rgl的制備方法，其特征在于，包括將人參皂苷Rgl溶解在含水的低級鏈烷醇中，所述低級鏈烷醇含有1-4個碳原子，所述低級鏈烷醇的水含量為 5wt% ；減壓回收所述溶解有人參皂苷的低級鏈烷醇中的低級鏈烷醇，得到無定形態(tài)人參皂苷Rgl0
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述低級鏈烷醇的水含量為2wt% 4. 5wt%。
4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述低級鏈烷醇的水含量為 3. 5wt% 4. 5wt%。
5.根據(jù)權利要求2至4任一項所述的制備方法，其特征在于，所述低級鏈烷醇為甲醇、 乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或多種的混合物。
6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在將人參皂苷Rgl溶解在含水低級鏈烷醇的過程中還包括將低級鏈烷醇加熱至其沸點以下的步驟。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶解有人參皂苷Rgl的低級鏈烷醇中的人參皂苷Rgl的質量體積濃度為0. lg/ml 0. 5g/ml。
8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征在于，所述人參皂苷Rgl的質量體積濃度為 0. lg/ml 0. 3g/ml。
9.根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征在于，所述人參皂苷Rgl的質量體積濃度為 0. 15g/ml 0. 25g/ml。
全文摘要
本發(fā)明提供一種無定形態(tài)人參皂苷Rg1，其具有基本上如圖1所示的X射線衍射圖譜。本發(fā)明提供一所述無定形態(tài)人參皂苷Rg 1的方法，包括將人參皂苷Rg1溶解在含水的低級鏈烷醇中，所述低級鏈烷醇含有1-4個碳原子，所述低級鏈烷醇的水含量為2wt％～5wt％；將所述溶解有人參皂苷的低級鏈烷醇減壓回收所述低級鏈烷醇，得到無定形態(tài)人參皂苷Rg1。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供的無定形態(tài)人參皂苷Rg1具有更好的溶解度。
文檔編號C07J17/00GK102250184SQ20101018480
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月21日 優(yōu)先權日2010年5月21日
發(fā)明者劉一丹, 楊旭娟, 高宏濤, 龔云麒 申請人:昆明制藥集團股份有限公司