專利名稱：無水和水合形式的雷奈酸鍶的制作方法
無水和水合形式的雷奈酸鍶本發(fā)明涉及新的無水和水合形式的雷奈酸鍶(strontium ranelate)、其制備方法和含有所述雷奈酸鍶的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及在合成新形式的雷奈酸鍶中得到的副產(chǎn)物。雷奈酸鍶，其化學(xué)名稱為5-[二(羧甲基)_氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二鍶鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.雷奈酸鍶，其水含量小于約5.5重量％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的雷奈酸鍶，其水含量為約1.5重量％至約5. 5重量％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的雷奈酸鍶，其為無定形形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的雷奈酸鍶，其為結(jié)晶形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的雷奈酸鍶的晶型I，在以下2θ角處具有顯著的X射線粉末衍射圖樣峰12. 6士0. 2，17. 6士0. 2,23. 1 士0. 2 和 27. 5士0. 2。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的雷奈酸鍶的晶型I，具有相應(yīng)于

圖1所示圖樣的X射線粉末衍射圖樣。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的雷奈酸鍶的晶型II，在以下2Θ角處具有顯著的X射線粉末衍射圖樣峰8. 7士0. 2，13. 7士0. 2 和 17. 5士0. 2。
8.根據(jù)權(quán)利要求4或7的雷奈酸鍶的晶型II，具有相應(yīng)于圖2所示圖樣的X射線粉末衍射圖樣。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的雷奈酸鍶的晶型III，在以下2θ角處具有顯著的X射線粉末衍射圖樣峰:10. 5 士0. 2，13. 9 士0. 2 和 19. 7 士0. 2。
10.根據(jù)權(quán)利要求4或9的雷奈酸鍶的晶型III，具有相應(yīng)于圖3所示圖樣的X射線粉末衍射圖樣。
11.根據(jù)權(quán)利要求3的無定形形式的雷奈酸鍶，其為無水的。
12.制備無水或水合形式的雷奈酸鍶的方法，其包括下列步驟a)將粗制雷奈酸鍶懸浮在有機(jī)溶劑中，b)在回流下加熱步驟a)的懸浮液，c)冷卻該懸浮液，d)回收該固體并干燥該固體，得到雷奈酸鍶晶體，以及e)任選地將結(jié)晶形式的雷奈酸鍶轉(zhuǎn)化為無定形形式的雷奈酸鍶。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述有機(jī)溶劑為芳香族溶劑，如甲苯或1，2-二氯苯， 非質(zhì)子性脂肪族溶劑，如環(huán)己烷，或質(zhì)子性脂肪族溶劑，如醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中步驟d)中的干燥在室溫以及在約5mbar或更低的壓力下進(jìn)行。
15.根據(jù)權(quán)利要求12或13中任一項(xiàng)的方法，其中步驟d)中的干燥在約30°C至約60°C 以及在約IOOmbar或更低的壓力下進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述干燥在約5mbar或更低的壓力下進(jìn)行。
17.根據(jù)權(quán)利要求12或13中任一項(xiàng)的方法，其中步驟d)中的干燥在約70°C至約90°C 以及在約5mbar或更低的壓力下進(jìn)行。
18.制備雷奈酸鍶的晶型II的方法，所述方法包括在約130°C至約150°C的溫度以及在約室壓下干燥雷奈酸鍶八水合物或雷奈酸鍶四水合物的步驟。
19.制備雷奈酸鍶的晶型III的方法，所述方法包括將鍶鹽與雷奈酸在乙二醇中反應(yīng)的步驟。
20.制備無水形式的雷奈酸鍶的方法，所述方法包括在高于約160°C的溫度干燥雷奈酸鍶水合物的步驟。
21.水合形式的雷奈酸鍶，其可通過權(quán)利要求12至19中任一項(xiàng)的方法得到。
22.無水形式的雷奈酸鍶，其可通過權(quán)利要求20的方法得到。
23.固態(tài)結(jié)構(gòu)的雷奈酸鍶，其特征在于該結(jié)構(gòu)給出的X射線粉末衍射圖樣相應(yīng)于圖1、2 或3顯示的圖樣。
24.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至11或21至23中任一項(xiàng)的雷奈酸鍶以及合適的可藥用賦形劑和/或輔劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至11或21至23中任一項(xiàng)的雷奈酸鍶在制備用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物中的用途。
26.下式的脫羧基雷奈酸
27.根據(jù)權(quán)利要求沈的脫羧基雷奈酸的鍶鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈的脫羧基雷奈酸或根據(jù)權(quán)利要求27的脫羧基雷奈酸的鍶鹽作為標(biāo)準(zhǔn)用于確定雷奈酸鍶中副產(chǎn)物量的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的無水和水合形式的雷奈酸鍶、其制備方法和包含所述雷奈酸鍶的藥物組合物。
文檔編號C07D333/38GK102227419SQ200980147443
公開日2011年10月26日 申請日期2009年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月29日
發(fā)明者克里斯琴.詹森, 拉梅什.M.吉德瓦尼, 格特魯?shù)?奧爾, 沃爾夫?qū)?阿爾布雷克特 申請人:拉蒂奧法姆有限責(zé)任公司