專利名稱：新抗體制劑的制作方法
新抗體制劑本發(fā)明涉及針對ρ-選擇蛋白(P-Selectin)的抗體的藥物制劑，制備該制劑的方法和該制劑的用途。第一方面，本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其包含1 至 200mg/mL 的抗體；1至IOOmM的緩沖液；0. 001至1 %的表面活性劑；(a) 10至500mM的穩(wěn)定劑；或(b) 10至500mM的穩(wěn)定劑和5至500mM的張力劑；或(c) 5 至 500mM 的張力劑，所處pH范圍是從4.0至7.0，其中該抗體是針對P-選擇蛋白的抗體。根據(jù)本發(fā)明的制劑可以是液體形式、凍干形式或從凍干形式重建的液體形式。針對P-選擇蛋白的抗體是已知的，例如可從美國專利4，783，399、W093/06863、 Geng 等(J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜志)，266 (1991) 22313-22318)、WO 93/21956 和 WO 2005/100402 中得知。針對P-選擇蛋白的示例性抗體在WO 2005/100402中描述，并且包括如下抗體，其特征在于所述抗體的可變重鏈氨基酸序列⑶R3選自由重鏈⑶R3序列SEQ ID NO :38、39、 40、41或42組成的組。優(yōu)選抗體的特征在于i)包含可變重鏈和可變輕鏈，其特征在于可變重鏈包含 CDR 序歹Ij CDRUCDR2 和 CDR3,并且 CDRl 選自由 SEQ ID NO :29、30、31、32 組成的組，CDR2 選自由 SEQ ID NO :33、34、35、36、37 組成的組，CDR3選自由 SEQ ID NO :38、39、40、41、42 組成的組，其中相互獨(dú)立地選擇所述的⑶R，ii)可變輕鏈包含 CDR 序列 CDR1、CDR2 和 CDR3，并且 CDRl 選自 SEQ ID NO :43、 44，CDR2 選自 SEQ ID NO :45、46 以及 CDR3 選自 SEQ ID NO :47、48、49、50、51、52，其中相互獨(dú)立地選擇所述的⑶R， iii)含有作為重鏈CDR的SEQ ID NO 2的CDR以及作為輕鏈CDR的SEQ ID NO 1的⑶R ；作為重鏈⑶R的SEQ ID NO 4的⑶R以及作為輕鏈⑶R的SEQ ID NO 3的⑶R ； 作為重鏈⑶R的SEQ ID NO 6的⑶R以及作為輕鏈⑶R的SEQ ID NO 5的⑶R ；作為重鏈 CDR的SEQID NO 8的⑶R以及作為輕鏈⑶R的SEQ ID NO 7的⑶R ；作為重鏈⑶R的SEQ ID NO 10的CDR以及作為輕鏈CDR的SEQ ID NO 9的CDR ；作為重鏈CDR的SEQ ID NO 12 的⑶R以及作為輕鏈⑶R的SEQ ID NO 11的⑶R ；作為重鏈⑶R的SEQ ID NO 14的⑶R 以及作為輕鏈⑶R的SEQ ID NO 13的⑶R ；作為重鏈⑶R的SEQ ID NO 16的⑶R以及作為輕鏈⑶R的SEQ ID NO 15的⑶R ；作為重鏈⑶R的SEQ ID NO 18的⑶R以及作為輕鏈 CDR的SEQ ID NO 17的⑶R ；作為重鏈⑶R的SEQ ID NO 20的⑶R以及作為輕鏈⑶R的 SEQ ID NO 19的CDR ；作為重鏈CDR的SEQ ID NO 22的CDR以及作為輕鏈CDR的SEQ ID NO :21 的 CDR,
iv)所述抗體結(jié)合P-選擇蛋白并且包含獨(dú)立選自由下述各項(xiàng)組成的組的可變重鏈區(qū)和可變輕鏈區(qū)由氨基酸序列SEQ ID NO :2定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO: 1定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO 4定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO 3定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO 6定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO :5定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO :8定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和由 SEQ ID NO :7定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO 10定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO :9定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO :12定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO: 11定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID N0:14定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO 13定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO 16定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和由氨基酸序列SEQ ID NO: 15定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO: 18定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO :17定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO :20定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO 19定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO 22定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO 21定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，ν)重鏈可變區(qū)包含獨(dú)立選自由 SEQ ID NO :2、4、6、8、10、12、14、16、18、20 和 22 組
成的組的氨基酸序列， vi)輕鏈可變區(qū)包含獨(dú)立選自由 SEQ ID NO :1、3、5、7、9、11、13、15、17、19 和 21 組
成的組的氨基酸序列。CDR Ιψ 歹Ij nj IH ig Kabat 等’ Sequences of Proteins of Immunological Interest (免疫學(xué)感興趣的蛋白的序列)，第5版.Public Health Service (公共保健服務(wù))，National Institutes of Health (國立衛(wèi)生研究所)，Bethesda，MD (1991)的標(biāo)準(zhǔn)定義來確定。每條鏈中的⑶R通過構(gòu)架氨基酸分隔。SEQ ID NO 1-22的⑶R示于SEQ ID NO 29-52 中。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗體的特征在于結(jié)合P-選擇蛋白并且不結(jié)合補(bǔ)體因子 Clq和/或Fc受體。這些抗體不引起依賴補(bǔ)體的細(xì)胞毒性(CDC)和/或抗體依賴性細(xì)胞毒作用(ADCC)。優(yōu)選地，該抗體特征在于它結(jié)合P-選擇蛋白、含有人源衍生的Fc部分并且不結(jié)合補(bǔ)體因子Clq。更優(yōu)選地，抗體是人抗體或人源化抗體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗體的特征在于恒定鏈為人類來源。此類恒定鏈在本領(lǐng)域內(nèi)是眾所周知的并且例如由Kabat描述(參見例如Johnson和Wu，Nucleic Acid Res. (核酸研究)28 (2000) 214-218)。例如，有用的人重鏈恒定區(qū)包含獨(dú)立選自由SEQ ID N0 24、25、26、27和28組成的組的氨基酸序列。例如，有用的人輕鏈恒定區(qū)包含SEQ ID NO 23 的κ-輕鏈恒定區(qū)氨基酸序列。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語“結(jié)合P-選擇蛋白”意指在BIAcore測定(Pharmacia Biosensor AB，Uppsala，瑞典)或在ELISA中抗體對P-選擇蛋白的結(jié)合，其中純化的P-選擇蛋白或者P-選擇蛋白CHO轉(zhuǎn)染子包被于微量滴定板上。在BIAcore測定中，抗體結(jié)合于表面上并且通過表面等離振子共振(SPR)測定 P-選擇蛋白的結(jié)合。結(jié)合的親和性由術(shù)語ka(來自抗體/抗原復(fù)合物中的抗體的結(jié)合速率常數(shù))、kd(解離常數(shù))以及KD(kd/ka)來定義。在又一個(gè)實(shí)施方案中，抗體顯示ICT8M或更低、優(yōu)選地是大約10—11至IQ-9M的Kd(參見實(shí)施例)。因此，優(yōu)選的抗體是如上文描述的抗體，其中抗體在BIAcore測定中以小于ICT8M的Kd值結(jié)合P-選擇蛋白，優(yōu)選地其中Kd范圍在 ICT11 至 IO-9M0優(yōu)選地，抗體是IgGl或IgG4人亞型。更優(yōu)選地，抗體特征在于抗體是在L234、L235、D270、N297、E318、K320、K322、 P331和/或P329中含有至少一個(gè)突變的人抗體IgGl亞類，或在L235和S228中含有至少一個(gè)突變的人抗體IgG4亞類(根據(jù)EU索引編號(hào))。在P-選擇蛋白特異性ELISA中，在微量滴定板內(nèi)包被純化的P-選擇蛋白并且以生物素化的抗人IgG和ELISA的常規(guī)步驟測定抗體對P-選擇蛋白的結(jié)合。此測定中的EC5tl 值范圍在P-選擇蛋白CHO細(xì)胞上優(yōu)選地在0. 002和0. 03 μ g/ml之間，即優(yōu)選的抗體是那些抗體，其中對于P-選擇蛋白結(jié)合的EC50值范圍在ELISA測定中在存在P-選擇蛋白的CHO 細(xì)胞上是0. 002至0. 03 μ g/ml。在其中表達(dá)P-選擇蛋白的CHO轉(zhuǎn)染子包被于微量滴定板內(nèi)的測定中，EC50值范圍在0. 01和0. 08 μ g/ml之間，優(yōu)選地在0. 01和0. 04 μ g/ml之間。在E-選擇蛋白轉(zhuǎn)化子和L-選擇蛋白轉(zhuǎn)化子上的EC5tl值優(yōu)選地高于100 μ g/ml。 優(yōu)選的抗體特征在于如在其中P-選擇蛋白以及E-選擇蛋白和/或L-選擇蛋白包被于微量滴定板內(nèi)的ELISA測定中所測定的EC5tl值，抗體結(jié)合P-選擇蛋白的特異性比結(jié)合E-選擇蛋白和/或L-選擇蛋白的特異性高至少1000倍。該抗體優(yōu)選地能夠在P-選擇蛋白氨基酸片段aa 60-75 (Swiss-Prot序列P16109) 存在時(shí)結(jié)合P-選擇蛋白和/或非競爭性地抑制由命名為ATCC登錄號(hào)HB11041細(xì)胞系分泌的抗體對P-選擇蛋白的結(jié)合。該抗體優(yōu)選地在ELISA測定方式中不抑制P-選擇蛋白與血小板膜糖蛋白GPIb α 的相互作用。在ELISA中，作為GPIb α的可溶性細(xì)胞外部分的糖萼蛋白(glycocalicin) 固定在微量滴定板的孔內(nèi)，如(Romo等，J Exp Med (實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志)190 :803 (1999))所述， 并且在用P-選擇蛋白HuMabs預(yù)溫育后，用抗P-選擇蛋白多克隆抗體檢測純化的P-選擇蛋白的結(jié)合。優(yōu)選的抗體的特征在于其不結(jié)合C3蛋白質(zhì)，更優(yōu)選地特征在于它不引起依賴補(bǔ)體的細(xì)胞毒性(CDC)。此外，抗體的特征可在于它不結(jié)合NK效應(yīng)細(xì)胞上的Fc γ受體。優(yōu)選地,抗體的特征在于它是在 L234、L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331 和 / 或 P329 中含有至少一個(gè)突變的人抗體IgGl亞類，或者是在L235和S228中含有至少一個(gè)突變的人抗體IgG4亞類(根據(jù)EU索引編號(hào))。優(yōu)選的抗體的特征在于它不引起抗體依賴性細(xì)胞毒作用(ADCC)。更優(yōu)選的抗體特征在于它們結(jié)合P-選擇蛋白并且它們包含獨(dú)立選自由下述各項(xiàng)組成的組的可變區(qū)由氨基酸序列SEQ ID NO :1定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO 2定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO :3定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO 4定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO 5定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO :6定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO :7定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和由 SEQ ID NO :8定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO :9定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO: 10定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO :11定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO 12定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO 13定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO: 14定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID N0:15定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO: 16定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO 17定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO: 18定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域；由氨基酸序列SEQ ID NO 19定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO 20定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域；和由氨基酸序列SEQ ID N0:21定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO 22定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域。優(yōu)選地，抗體包含由氨基酸序列SEQ ID NO 3定義的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域和由SEQ ID NO 4定義的重鏈可變結(jié)構(gòu)域。優(yōu)選的抗體特征在于抗體是人IgG4亞類或包含至少一種導(dǎo)致不結(jié)合補(bǔ)體因子 Clq的氨基酸突變。這些變體抗體包含例如獨(dú)立選自由SEQ ID N0:25或SEQ ID NO :26和 SEQ ID NO :28組成的組的氨基酸序列。在本文中，抗P-選擇蛋白“變體”抗體指這樣的分子，其因在抗P-選擇蛋白“親本” 抗體氨基酸序列內(nèi)添加、缺失和/或置換一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基而在氨基酸序列上與親本抗體序列不同。優(yōu)選地，變體在親本抗體的一個(gè)或多個(gè)恒定區(qū)或可變區(qū)、更優(yōu)選地在恒定區(qū)內(nèi)包含一個(gè)或多個(gè)氨基酸置換。例如，變體可以在親本抗體的一個(gè)或多個(gè)可變區(qū)內(nèi)包含至少1個(gè)，例如大約1個(gè)至大約10個(gè)，并且優(yōu)選地大約2個(gè)至大約5個(gè)置換。通常，變體具有與親本抗體的恒定結(jié)構(gòu)域序列和/或可變結(jié)構(gòu)域序列至少90%、更優(yōu)選至少95%并且最優(yōu)選至少99%的氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在本文中，將對這種序列的同一性或同源性定義為在比對序列和根據(jù)需要導(dǎo)入缺口以獲得最大序列同一性百分?jǐn)?shù)后，候選序列中與親本抗體殘基相同的氨基酸殘基的百分?jǐn)?shù)?？贵w序列的N末端、C末端或內(nèi)部延伸、缺失或插入均不應(yīng)解釋為影響序列同一性或同源性。變體保留了結(jié)合人P-選擇蛋白的能力并且優(yōu)選地具有優(yōu)于親本抗體特性的特性。例如，變體可具有較強(qiáng)的結(jié)合親和性、增強(qiáng)的治療重度肢體局部缺血或周圍動(dòng)脈硬化閉塞癥 (critical limb ischemia or peripheral arterial occlusive disease, CLI/PA0D) t百關(guān)疾病的能力。本文中特別感興趣的變體抗體是當(dāng)與親本抗體相比時(shí)，因消除對Fc Y受體的結(jié)合而在粘著測定(adhesion assay)中在抑制活性上表現(xiàn)出至少大約4倍增強(qiáng)的變體抗體。在本文中，“親本”抗體是由用于制備變體的氨基酸序列編碼的抗體。優(yōu)選地，親本抗體具有人構(gòu)架區(qū)并且根據(jù)需要具有人抗體恒定區(qū)。例如，親本抗體可以是人源化抗體或人抗體。 此外，本發(fā)明的抗體包括了具有不影響或不改變以上提及的本發(fā)明抗體特征的 “保守序列修飾”、核苷酸序列修飾和氨基酸序列修飾的抗體。可以通過本領(lǐng)域內(nèi)已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如定點(diǎn)誘變和PCR-介導(dǎo)的誘變導(dǎo)入修飾。保守氨基酸置換包括其中氨基酸殘基用具有相似側(cè)鏈的氨基酸殘基置換的保守氨基酸置換。在本領(lǐng)域中已經(jīng)定義了具有相似側(cè)鏈的氨基酸殘基的家族。這些家族包括具有堿性側(cè)鏈的氨基酸(例如賴氨酸、精氨酸、組氨酸)、具有酸性側(cè)鏈的氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸)、具有不帶電荷極性側(cè)鏈的氨基酸 (例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、具有非極性側(cè)鏈的氨基酸(例如丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、 具有β分支側(cè)鏈的氨基酸(例如蘇氨酸、纈氨酸、異亮氨酸)和具有芳香族側(cè)鏈的氨基酸 (例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸)。因此，可以優(yōu)選地用來自相同側(cè)鏈家族的另一種氨基酸殘基替代在人抗P-選擇蛋白抗體中被預(yù)測為非必需的氨基酸殘基。
可基于如由Riechmann 等，Nature (自然)332 (1988) 323-327 和 Queen 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (美國科學(xué)院院刊)86 (1989) 10029-10033描述的分子建模，通過誘變
實(shí)施氨基酸置換。還優(yōu)選的抗體 包含如由SEQ ID NO 23定義的κ輕鏈恒定區(qū)。還優(yōu)選的抗體是那些抗體，其定義為IgGlvl (PVA-236，GLPSS331，由以下指定:E233P, L234V, L235A, δ G236, A327G, A330S, P331S)、IgGlv2(L234A, L235A)禾口 IgG4vl(S228P, L235E)。序列表的描述SEQ ID NO 1 LC1004-001 輕鏈，HuMab 1004-001 的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 2 LC1004-001 重鏈，HuMab 1004-001 的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 3 LC1004-002 輕鏈，HuMab 002 可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 4 LC1004-002 重鏈，HuMab 002 可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 5 LC1004-003 輕鏈，HuMab 003 的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 6 LC1004-003 重鏈，HuMab 003 的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 7 LC1004-004 輕鏈(I), HuMab 004(1)的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 8 LC1004-004 重鏈(I), HuMab 004(1)的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 9 LC1004-004 輕鏈(II)，HuMab 004(11)的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 10 LC1004-004 重鏈(II)，HuMab 004(11)的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 11 輕鏈，HuMab 005 的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 12 重鏈，HuMab 005 的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 13 輕鏈，HuMab 010(1)的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 14 重鏈，HuMab 010(1)的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 15 輕鏈，HuMab OlO(II)的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 16 重鏈，HuMab OlO(II)的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO :17 輕鏈，HuMab OlO(III)的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO :18 重鏈，HuMab OlO(III)的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 19 輕鏈，HuMab 011 的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 20 重鏈，HuMab 011 的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 21 輕鏈，HuMab 017 的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 22 重鏈，HuMab 017 的可變結(jié)構(gòu)域SEQ ID NO 23 κ 輕鏈恒定區(qū)SEQ ID NO 24 γ 1 重鏈恒定區(qū)SEQ ID NO 25 γ 1 重鏈恒定區(qū) PVA236/GLPSS331 (IgGlvl)SEQ ID NO 26 γ 1 重鏈恒定區(qū) L234A/L235A (IgGlv2)SEQ ID NO 27 Y 4 重鏈恒定區(qū)SEQ ID NO 28 γ 4 重鏈恒定區(qū) S228/L235E (IgG4vl)SEQ ID NO 29-32 重鏈 CDRlSEQ ID NO 33-37 重鏈 CDR2SEQ ID NO 38-42 重鏈 CDR3
SEQ ID NO :43-44 輕鏈 CDRlSEQ ID NO :45-46 輕鏈 CDR2SEQ ID NO :47-52 輕鏈 CDR3在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制劑，在該制劑中抗體以范圍在10至150mg/ mL，優(yōu)選在10至50mg/mL的量存在。針對P-選擇蛋白的拮抗性單克隆抗體可通過雜交瘤細(xì)胞系產(chǎn)生。優(yōu)選的雜交瘤細(xì)胞系是hu-Mab<P-選擇蛋白>LC 1004-001 (抗體HuMab 001) hu-Mab<P-選擇蛋白 >LC 1004-002 (抗體 HuMab 002)和 hu_Mab<P-選擇蛋白 >LC 1004-017 (抗體HuMab 017)，它們在國際認(rèn)可用于專利程序目的的微生物保藏布達(dá)佩斯條約下，保藏在德國的德意志微生物保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ), Germany)
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，其包含 1至200mg/mL的抗體；1至IOOmM的緩沖液； 0.001至的表面活性劑；(a)10至500mM的穩(wěn)定劑；或(b)10至500mM的穩(wěn)定劑和5至500mM的張力劑；或 (c)5至5001111的張力劑，所處PH范圍是從4.0至7.0， 其中該抗體是針對P-選擇蛋白的抗體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其是液體制劑或凍干制劑或從凍干制劑重建的液體制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其中該抗體的濃度范圍為lOmg/mL至150mg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的制劑，其中該穩(wěn)定劑是海藻糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的制劑，其中該表面活性劑是聚山梨酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的制劑，其中該緩沖液是組氨酸-緩沖液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的制劑，其包含張力劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的制劑，其中該張力劑是海藻糖。
9.權(quán)利要求1的制劑，其包含1至50mg/mL huMAb-P-選擇蛋白，20mM L-組氨酸鹽酸鹽，240mM海藻糖，0. 02%聚山梨酯20，處于pH 6.0 ； 或1至50mg/mL huMAb-P-選擇蛋白，20mM醋酸鈉，140mM海藻糖，75mM甘氨酸，0. 04%聚山梨酯20，處于pH 5. 2 ； 或1至50mg/mL huMAb-P-選擇蛋白，20mM L-組氨酸鹽酸鹽，240mM海藻糖，0. 02%聚山梨酯20，處于pH 6.0 ； 或1至50mg/mL huMAb-P-選擇蛋白，20mM琥珀酸鹽，240mM海藻糖，20mM精氨酸，0. 02% 聚山梨酯20，處于pH 6.0。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的制劑在制備用于治療哮喘或變態(tài)反應(yīng)的藥物中的用途。
11.上文所描述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及針對P-選擇蛋白的抗體的藥物制劑，制備該制劑的方法和該制劑的用途。
文檔編號(hào)C07K16/28GK102159194SQ200980136837
公開日2011年8月17日 申請日期2009年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月19日
發(fā)明者烏拉·格勞施奧夫, 奧利弗·鮑里斯·斯陶克, 漢斯-克里斯蒂·馬勒 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司