專利名稱：一種制備六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮的方法。
背景技術(shù)：
糖苷酶在生命體內(nèi)扮演著重要的角色，它們參與了一系列重要的與糖軛合物有 關(guān)的生物反應(yīng)過(guò)程，如腸內(nèi)的消化、糖蛋白的合成與分解、溶酶體(lysosomal)的糖軛合 物的代謝等等，因此，它們與許多疾病密切相關(guān)。亞氨基糖已被證明是糖苷酶的有效抑制 劑和治療許多疾病的潛在藥物[參見(jiàn)(a) Winchester, B. ;Fleet， G. . W. J. Glycobiology 1992， 2， 199. (b) Stiitz， A. E. Iminosugars as Glycosidase Inhibitors :Nojirimycin and Beyond ;Wiley-VCH :Weinheim， 1999. (c)Asano， N. ;Nash， R.J. ;Molyneux， R.J.; Fleet, G.W.J.Tetrahedron :Asymmetry 2000，11，1645-1680. (d)Watson， A. A. ;Fleet，
G. W.J. ;Asano， N. ;Molyneux， R.J. ;Nash， R. J. Phytochemistry2001 ， 56， 265-295. (e) Compain， P. ;Martin， 0. R. Curr. Top. Med. Chem. 2003， 3， 541. (f)Martin, 0. et al. A麗les pharmaceutiques francaises 2007，65，5-13. (g)Compain， P.et.al. Iminosugars :From Synthesis to Therapeutic A卯lications ;Wiley， 2007.]。已經(jīng)有許多亞氨基糖被開(kāi) 發(fā)成藥物并且上市(如NBDNJ， Miglitol， Miglustat)，或者處于臨床試驗(yàn)階段(如 Forodesine， Celgosivir)。 多羥基環(huán)狀硝酮是制備亞氨基糖的有效中間體之一 [參見(jiàn)(a)Cicchi， S.; Marradi， M. ;Vogel， P. ;Goti， A. J. Org. Chem. 2006， 71 ， 1614-1619. (b)Carmona， A. T.; Wightman， R. H. ;Robina， I. ;Vogel， P. Helv. Chim. Acta 2003， 86， 3066-3073. (c) Desvergnes, S. ;Py， S. ;Vall6e， Y. J. Org. Chem. 2005， 70， 1459-1462. (d)Holz即fel， C. W.; Crous， R. Heterocycles 1998，48，1337-1346. (b)Duff， F. J. ;Vivien， V. ;Wightman， R. H. Chem. Comm皿.2000,2127-2128. (c)Toyao， A. ;Tamura， 0. ;Takagi， H. ;Ishibashi，
H. Synlett 2003,35-38. (d)Chevrier， C. ;LeNo腿，D. ;Neuburger， M. ;Defoin， A.; Tar皿s， C. Tetrahedron Lett. 2004， 45， 5363-5366. (e) Revuelta， J. ;Cicchi，S. ;Goti，A.; Brandi， A. Synthesis 2007， (4)，485_504. (f)Bo薩ni，M. ;Marradi，M. ;Cicchi，S. ;Goti， A. Synlett 2008， (2) ， 197-202. (g)Racine，E. ;Bello，C. ;Gerber-Lemaire， S. ;Vogel，P.; Py， S. J. Org. Chem. 2009,74， 1766-1769]，但是已報(bào)道的多羥基環(huán)狀硝酮的制備方法產(chǎn)率不 高，效率低下，不能大量制備，這些都嚴(yán)重限制了該領(lǐng)域的研究以及新藥開(kāi)發(fā)的進(jìn)程。
六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮結(jié)構(gòu)如式I，其中W、R2和R3為甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙 基、節(jié)基或?qū)籽趸?jié)基等。
3
(式I)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)便、高效和實(shí)用的制備六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮方法。
本發(fā)明所提供的制備式I結(jié)構(gòu)通式所示的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮的方法，包括下 述步驟 1)將式II所示的半縮醛與0-甲基羥胺鹽酸鹽在堿性條件下反應(yīng)，得到式III所 示的甲基后醚； 2)將式III所示的甲基肟醚與甲烷磺酰氯反應(yīng)，得到式IV所示的甲磺酸酯；
3)將式IV所示的甲磺酸酯在酸性條件下釋放出醛基，得到式V結(jié)構(gòu)的醛；
4)式V結(jié)構(gòu)的醛在堿性條件下，與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到式I所述的六元環(huán)多羥基
環(huán)狀硝酮；
(式I) 其中，式I-式V中的R1、 R2和R3均選自下述基團(tuán)甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙 基、芐基或苯環(huán)上帶有其它取代基團(tuán)的芐基如對(duì)甲氧基芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)甲基芐基、對(duì)氟 節(jié)基、鄰甲氧基節(jié)基、鄰氯節(jié)基、鄰甲基節(jié)基、鄰氟節(jié)基、間甲氧基節(jié)基、間氯節(jié)基、間甲基節(jié) 基、間氟芐基等。 在上述反應(yīng)過(guò)程中，堿可為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，常用的有機(jī)堿為二乙胺、三乙胺、二 異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或四丁基氟化銨；常用的無(wú)機(jī)堿為碳 酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀或氟氫化鉀。 本發(fā)明步驟l)中式II所示的半縮醛可由糖進(jìn)行制備，所述糖可為木糖、阿 拉伯糖、核糖或來(lái)蘇糖等。具體制備方法可參考文獻(xiàn)進(jìn)行[(a)Barker， R. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1961 ，26，4605-4609. (b)Tejima， S. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1963， 28，2999-3004.]。 步驟4)所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑可為甲醇與水的混合溶劑、乙醇與水的 混合溶劑、乙醇、四氫呋喃、甲苯或者丙酮；其中，甲醇與水的混合溶劑中甲醇與水的體積比
為99 : i-i : 99，乙醇與水的混合溶劑中乙醇與水的體積比也為99 : i-i : 99。 步驟4)中所述反應(yīng)的反應(yīng)的溫度可為0-10(TC，反應(yīng)時(shí)間可為5分鐘-2周。
本發(fā)明以自然界廣泛存在的糖為原料，經(jīng)過(guò)幾步反應(yīng)制備具有高度反應(yīng)活性的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮，實(shí)現(xiàn)了該類化合物的簡(jiǎn)潔、高效和大量制備。本發(fā)明所用原料為價(jià)格低廉的木糖、阿拉伯糖、核糖和來(lái)蘇糖等各種糖，原料易得，制備方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，制備條件要求不高，且中間體的純化容易簡(jiǎn)便。本方法易于實(shí)現(xiàn)大量合成，可在短時(shí)間內(nèi)合成大量亞氨基糖類化合物，為篩選有生物活性以及藥用價(jià)值的化合物提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。


圖1為實(shí)施例1制備的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮4， 5， 6-四氫吡啶-l-氧化物的核磁共振氫譜。
圖2為實(shí)施例1制備的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮4， 5， 6-四氫吡啶-l-氧化物的核磁共振碳譜圖。
圖3為實(shí)施例2制備的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮4， 5， 6-四氫吡啶-l-氧化物的核磁共振氫譜。
圖4為實(shí)施例2制備的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮4， 5， 6-四氫吡啶-l-氧化物的核磁共振碳譜圖。
圖5為實(shí)施例3制備的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮4， 5， 6-四氫吡啶-l-氧化物的核磁共振氫譜。
圖6為實(shí)施例3制備的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮4， 5， 6-四氫吡啶-l-氧化物的核磁共振碳譜圖。
圖7為實(shí)施例4制備的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮4， 5， 6-四氫吡啶-l-氧化物的核磁共振氫譜。
圖8為實(shí)施例4制備的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮4，5，6_四氫吡啶-l-氧化物的核磁共振碳譜圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明首先將各種糖合成糖苷，糖環(huán)上的自由羥基用烷基保護(hù)，將所得到的烷氧基糖苷進(jìn)行脫保護(hù)變成半縮醛II，該半縮醛II再以甲基肟醚的形式保護(hù)起來(lái)(III)，游離的羥基轉(zhuǎn)化為甲基磺酸酯IV，然后將甲基肟醚水解為醛V，在堿性條件下，該中間體醛V可高產(chǎn)率的轉(zhuǎn)化成六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮衍生物。中間體的純化只是經(jīng)過(guò)萃取和干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物直接投入下一步反應(yīng)，最后該硝酮就能從溶液中以固體形式析出來(lái)，或者經(jīng)過(guò)柱色譜(硅膠)分離得到油狀物。
反應(yīng)式如下
(3R， 4R， 5R) -3， 4， 5-三節(jié)氧基_3，(3R， 4R， 5R) -3， 4， 5-三節(jié)氧基_3，(3S， 4S， 5S) -3， 4， 5-三節(jié)氧基_3，(3S， 4S， 5S) -3， 4， 5-三節(jié)氧基_3，(3S， 4R， 5R) -3， 4， 5-三節(jié)氧基_3，(3S， 4R， 5R) -3， 4， 5-三節(jié)氧基_3，(3S， 4S， 5R) -3， 4， 5-三節(jié)氧基_3，(3S， 4S， 5R) -3， 4， 5-三節(jié)氧基_3，
5<formula>formula see original document page 6</formula> 下面以具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明制備六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮的方法加以說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于此。 下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。 實(shí)施例1、六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮(3R，4R，5R)-3，4，5-三節(jié)氧基-3，4，5，6-四氫吡
啶-1-氧化物1-1 (式I中R1、 R2和R3均為芐基的化合物)的合成
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6Bn OBnIV-1 V-l根據(jù)文獻(xiàn)方法[(a) Barker, R. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1961， 26， 4605—4609.(b)Tejima，S. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1963， 28， 2999-3003.]由D-阿拉伯糖制備的半縮醛2， 3， 4-0-三芐基-D-吡喃阿拉伯糖II-l。 具體制備方法如下在0t:下，將乙酰氯(18mL，280mmo1)滴加到干燥的甲醇(700mL)中，得到1%的氯化氫甲醇溶液。然后將此溶液加熱至回流，再分三批(3X25g)加入D-阿拉伯糖(75g，0. 5mol)。回流 個(gè)小時(shí)后，冷卻至室溫，在反應(yīng)體系中加入碳酸氫鈉(35g，0.42mo1)中和，過(guò)濾，濃縮濾液得到淡黃色油狀的D_吡喃阿拉伯糖甲苷粗產(chǎn)品，未經(jīng)提純可直接用于后面反應(yīng)。將此D-吡喃阿拉伯糖甲苷粗產(chǎn)品溶解在DMF(1200mL)和THF (300ml)中，然后在激烈攪拌下緩慢滴加到分散在DMF (300mL)中的NaH (60 %的礦物油混合物，70. 0g， 1. 75mol)懸浮體系中。在反應(yīng)體系停止放出氫氣后，加入Bu4NI (3. 3g，)，再滴加BnBr (199. 8mL， 1. 68mol)，滴加結(jié)束后，反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌12小時(shí)。滴加10X的NH4C1水溶液(500mL)中斷反應(yīng)，再滴加水(400mL)，反應(yīng)混合物分成兩相。水相用乙酸乙酯(3X200mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得到淡黃色油狀的三芐基取代D-吡喃阿拉伯糖甲苷粗產(chǎn)品，未經(jīng)提純直接用于下面反應(yīng)。將此三芐基取代吡喃核糖甲苷粗產(chǎn)品溶解在1M H2S04(500mL)、Ac0H(500mL)和二氧六環(huán)(528mL)的混合溶劑中，加熱回流12小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉中和至中性，乙酸乙酯萃取(3 X 200mL)，合并萃取液，濃縮得到所需要的半縮醛2， 3， 4-0-三芐基-D-吡喃阿拉伯糖II-l粗品。
將三乙胺(76. 6mL， 0. 55mol)加入上述II-l半縮醛粗品(按照0. 5mol計(jì)算)的二氯甲烷(300mL)溶液中，往其中加入0-甲基羥胺鹽酸鹽(46g，0. 55mol)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，將溶劑蒸干，然后往濃縮液中加入乙酸乙酯和水(200mL)，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，得黃色油狀物(2R， 3S， 4R) -2， 3， 4-三芐氧基-5-羥基-1-戊醛甲基肟醚III-1 ，直接投到下一步反應(yīng)中。 將上述黃色油狀物(按照0.5mo1計(jì)算)溶于二氯甲烷(300mL)，加入三乙胺(76. 6mL，0. 55mol)和甲烷磺酰氯(42. 6mL，0. 55mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入飽和氯化銨淬滅該反應(yīng)。經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，得黃色油狀物(2R，3S，4R)-2，3，4-三芐氧基-5-甲基磺酰氧-1-戊醛甲基肟醚IV-1，直接用于下一步反應(yīng)。
往IV-1黃色油狀物(按照0. 5mo1計(jì)算)的四氫呋喃(400mL)溶液中加入對(duì)甲基苯磺酸(95. Og，O. 5mo1)和37%甲醛水溶液(150mL)，室溫?cái)嚢柚钡皆贤耆?TLC監(jiān)測(cè))，然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，所得黃色油狀物(2S，3R，4R)-5-甲磺酰氧基-2，3，4-三芐氧基-l-戊醛V-l。 先將碳酸氫鈉(37. 80g，0. 45mol)加入鹽酸羥胺(31. 05g，0. 45mol)的水(50mL)溶液中，加料過(guò)程中能觀察到大量氣泡產(chǎn)生。往其中加入V-1黃色油狀物(按照0.2mol計(jì)算)的乙醇(200mL)溶液，室溫?cái)嚢?5小時(shí)，后加熱(加熱的溫度范圍25-100°C )攪拌48小時(shí)。然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，得黃色油狀物。將該油狀物柱層析純化得87. 3g淡黃色糖漿(2R，3R，4R)-3，4，5-三芐氧基-3，4，5，6-四氫-吡啶-1-氧化物1-1，以D-阿拉伯糖為原料計(jì)算，七步反應(yīng)總產(chǎn)率為42%。硝酮1-1的核磁共振氫譜和核磁共振碳譜圖分別如圖1和圖2所示。
結(jié)構(gòu)確證
IR(cm—0 :2960 (s) ， 2925 (s) ， 2855 (s) ， 1597 (w) ， 1454 (m) ， 1260 (s) ， 1023 (s)，800 (s) ， 739 (m) ， 698 (m). 'H-NMR(300MHz, CDC13) ， S 7. 33-7. 25(15H， m， Ph) ， 7. Ol(lH， d， J = 2. 9Hz， H_2)，4. 94-4. 58 (6H， m， PhCH2) ， 4. 31 (1H， d， J = 3. 6Hz， H_3) ， 4. 06—3. 82 (4H， m， H_6， H_4， H_5).
13C-NMR (75MHz, CDC13) ， S 137. 6， 137. 3， 128. 6， 128. 6， 128. 5， 128. 2， 128. 1，128. 0， 127. 9， 127. 8(Ph) ， 133. 4 (C_l) ， 74. 6，73. 5，72. 9，72. 8，72. 1，71. 4(C_2， C_3， C_4，C-6) ， 60. 0(C-5). TOF-匪S(ESI+) :m/z 418. 2001 [M+H]+， (C26H28N04requires 418.2013). 實(shí)施例2、六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮(3S，4S，5S)-3，4，5-三節(jié)氧基-3，4，5，6-四氫吡
啶-1-氧化物1-2 (式I中R1、 R2和R3均為芐基的化合物)的合成<formula>formula see original document page 8</formula>根據(jù)文獻(xiàn)方法[(a) Barker, R. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1961， 26， 4605—4609.(b)Tejima，S. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1963， 28， 2999-3003.]由L_阿拉伯糖制備半縮醛2， 3， 4-0-三芐基-L-吡喃阿拉伯糖11-2。 具體制備方法如下在0t:下，將乙酰氯(18mL，280mmo1)滴加到干燥的甲醇(700mL)中，得到1%的氯化氫甲醇溶液。然后將此溶液加熱至回流，再分三批(3X25g)加入L-阿拉伯糖(75g，0. 5mol)?；亓?個(gè)小時(shí)后，冷卻至室溫，在反應(yīng)體系中加入碳酸氫鈉(35g，0.42mo1)中和，過(guò)濾，濃縮濾液得到淡黃色油狀的D_吡喃阿拉伯糖甲苷粗產(chǎn)品，未經(jīng)提純可直接用于后面反應(yīng)。將此L-吡喃阿拉伯糖甲苷粗產(chǎn)品溶解在DMF(1200mL)和THF (300ml)中，然后在激烈攪拌下緩慢滴加到分散在DMF (300mL)中的NaH (60 %的礦物油混合物，70. Og， 1. 75mol)懸浮體系中。在反應(yīng)體系停止放出氫氣后，加入Bu4NI (3. 3g，)，再滴加BnBr (199. 8mL， 1. 68mol)，滴加結(jié)束后，反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌12小時(shí)。滴加10X的NH4C1水溶液(500mL)中斷反應(yīng)，再滴加水(400mL)，反應(yīng)混合物分成兩相。水相用乙酸乙酯(3X200mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得到淡黃色油狀的三芐基取代L-吡喃阿拉伯糖甲苷粗產(chǎn)品，未經(jīng)提純直接用于下面反應(yīng)。將此三芐基取代吡喃核糖甲苷粗產(chǎn)品溶解在1M H2S04(500mL)、AcOH(500mL)和二氧六環(huán)(528mL)的混合溶劑中，加熱回流12小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉中和至中性，乙酸乙酯萃取(3 X 200mL)，合并萃取液，濃縮得到所需要的半縮醛2， 3， 4-0-三芐基-L-吡喃阿拉伯糖II-2粗品，用于硝酮的合成。 將吡啶(43. 45g，0. 55mol)加入上述II-2半縮醛粗品(按照0. 5mol計(jì)算)的二氯甲烷(300mL)溶液中，往其中加入0-甲基羥胺鹽酸鹽(46g，0. 55mol)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，將溶劑蒸干，然后往濃縮液中加入乙酸乙酯和水(200mL)，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，得黃色油狀物(2S， 3R， 4S) -2， 3， 4-三芐氧基-5-羥基-1-戊醛甲基肟醚111-2，直接投到下一步反應(yīng)中。 將該黃色油狀物(按照0. 5mo1計(jì)算)溶于二氯甲烷(300mL)，加入吡啶(46. 2g，0. 55mol)和甲烷磺酰氯(42. 6mL，0. 55mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入飽和氯化銨淬滅該反應(yīng)。經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，得黃色油狀物(2S，3R，4S)-2，3，4-三芐氧基-5-甲基磺酰氧-1-戊醛甲基后醚IV-2，直接用于下一步反應(yīng)。 往IV-2黃色油狀物(按照0. 5mo1計(jì)算)的四氫呋喃(400mL)溶液中加入對(duì)甲基苯磺酸(95. Og，O. 5mo1)和37%甲醛水溶液(150mL)，室溫?cái)嚢柚钡皆贤耆?TLC監(jiān)測(cè))，然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，所得黃色油狀物(2R，3S，4S)-5-甲磺酰氧基-2，3，4-三芐氧基-l-戊醛V-2。
先將碳酸氫鈉(37. 80g，0. 45mol)加入鹽酸羥胺(31. 05g，0. 45mol)的水(150mL) 溶液中，加料過(guò)程中能觀察到大量氣泡產(chǎn)生。往其中加入上述黃色油狀物(按照O. 2mol計(jì) 算)的乙醇(200mL)溶液，室溫?cái)嚢?5小時(shí)，后加熱(加熱的溫度范圍25-100°C )攪拌48 小時(shí)。然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，得黃色 油狀物。將該油狀物柱層析純化得83. 2g淡黃色糖漿(2S，3S，4S)-3，4，5-三芐氧基-3，4， 5，6-四氫吡啶-l-氧化物1-2，以L-阿拉伯糖為原料計(jì)算，七步反應(yīng)總產(chǎn)率為40%。硝酮 1-2的核磁共振氫譜和核磁共振碳譜圖分別如圖3和圖4所示。
結(jié)構(gòu)確證
IR(KBr， cm—1) :3029 (m) ， 2869 (m) ， 1596 (s) ， 1496 (s) ， 1454 (s) ， 1357 (s) ， 1207 (s)， 1095(vs)，1026(s)， 737(s)， 698 (s). 力-畫(huà)R(300MHz， CDC13) S 7. 24-7. 32 (m， 15H， Ph_H) ， 7. 02 (d， J = 3.2Hz，lH， H-2) ， 4. 54-4. 71 (m， 6H， PhCH2) ， 4. 29 (t， 1H， J = 4. 2Hz， H_3) ， 4. 00—4. 06 (m， 2H， H_4， H_6)， 3. 81-3. 92(m，2H， H_6， H_5) 13C-畫(huà)R(75MHz， CDC13) S 137. 7， 137. 33， 137. 28 (Ph-C) ， 133. 4 (C-2) ， 128. 8，
128. 7，128， 62，128. 57，128.4，128.3， 128. 1，128. 0，127. 89，127. 85，127.84 (Ph_C)，
74. 6 (C-4) ， 73. 5 (C_3) ， 72. 9， 72. 7， 72. 1 (CH2 X 3) ， 71. 3 (C_5) ， 60. 0 (C_6). TOF-匪S(ESI+) :m/z 418. 1998[M+H]+， (C26H28N04requires 418.2013). 實(shí)施例3 :六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮(3S， 4R， 5R) _3， 4， 5_三節(jié)氧基_3， 4， 5， 6_四氫
吡啶-1-氧化物1-3 (式I中R1、 R2和R3均為節(jié)基的化合物)的合成 根據(jù)文獻(xiàn)方法[(a) Barker, R. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1961， 26， 4605—4609. (b)Tejima，S. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1963， 28， 2999-3003.]由D-核糖制備半縮醛2， 3，4-0-三芐基-D-吡喃核糖11-3。 具體制備方法如下在Ot:下，將乙酰氯(18mL，280mmo1)滴加到干燥的甲醇 (700mL)中，得到1%的氯化氫甲醇溶液。然后將此溶液加熱至回流，再分三批(3X25g)加 入D-核糖(75g，0. 5mol)?；亓?個(gè)小時(shí)后，冷卻至室溫，在反應(yīng)體系中加入碳酸氫鈉(35g， 0.42mol)中和，過(guò)濾，濃縮濾液得到淡黃色油狀的D-吡喃阿拉伯糖甲苷粗產(chǎn)品，未經(jīng)提純 可直接用于后面反應(yīng)。將此D-吡喃核糖甲苷粗產(chǎn)品溶解在DMF(1200mL)和THF(300ml) 中，然后在激烈攪拌下緩慢滴加到分散在DMF (3Q0mL)中的NaH (60 %的礦物油混合物，70.0g，1.75mo1)懸浮體系中。在反應(yīng)體系停止放出氫氣后，加入Bu4NI (3. 3g，)，再滴加 BnBr (199. 8mL， 1. 68mol)，滴加結(jié)束后，反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌12小時(shí)。滴加10%的 M^C1水溶液(500mL)中斷反應(yīng)，再滴加水(400mL)，反應(yīng)混合物分成兩相。水相用乙酸乙酯 (3 X 200mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得到淡黃色油狀的三芐 基取代吡喃核糖甲苷粗產(chǎn)品，未經(jīng)提純直接用于下面反應(yīng)。將此三芐基取代吡喃核糖甲苷 粗產(chǎn)品溶解在1M H2S04(500mL)、AcOH(500mL)和二氧六環(huán)(528mL)的混合溶劑中，加熱回流 12小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉中和至中性，乙酸乙酯萃取(3X200mL)，合并萃取液，濃縮得到 所需要的半縮醛2， 3， 4-0-三芐基-D-吡喃核糖II-3粗品，用于下面硝酮的合成。 [OOes] 將三乙胺(76. 6mL， 0. 55mol)加入上述II-3半縮醛粗品(按照0. 5mo1計(jì)算)的二 氯甲烷(300mL)溶液中，往其中加入0-甲基羥胺鹽酸鹽(46g，0. 55mol)，室溫?cái)嚢?2小時(shí) 后，將溶劑蒸干，然后往濃縮液中加入乙酸乙酯和水(200mL)，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相， 干燥，濃縮，得黃色油狀物(2S，3S，4R)-2，3，4-三芐氧基-5-羥基-l-戊醛甲基肟醚III-3， 直接投到下一步反應(yīng)中。 將該黃色油狀物(按照0.5mol計(jì)算)溶于二氯甲烷(300mL)，加入三乙胺 (76. 6mL，0. 55mol)和甲烷磺酰氯(42. 6mL，0. 55mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入飽和氯化銨 淬滅該反應(yīng)。經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，得黃色油狀物(2S，3S，4R)-2，3，4-三 芐氧基-5-甲基磺酰氧-l-戊醛甲基肟醚IV-3，直接用于下一步反應(yīng)。
往IV-3黃色油狀物(按照0. 5mo1計(jì)算)的四氫呋喃(400mL)溶液中加入對(duì)甲基 苯磺酸(95. Og，O. 5mo1)和37%甲醛水溶液(150mL)，室溫?cái)嚢柚钡皆贤耆?TLC監(jiān) 測(cè))，然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，所得黃色 油狀物(2R，3R，4R)-5-甲磺酰氧基_2， 3， 4-三芐氧基-1-戊醛V_3。 先將三乙胺(76.6mL，0.55mo1)加入鹽酸羥胺(31. 05g，0. 45mol)的水-乙醇 (150mL)溶液中。往其中加入上述V-3黃色油狀物(按照0. 5mo1計(jì)算)的乙醇(200mL)溶 液，室溫?cái)嚢?5小時(shí)，后加熱(加熱的溫度范圍25-10(TC )攪拌48小時(shí)。然后往混合液 中加入乙酸乙酯和水，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，得黃色油狀物。將該油狀物 柱層析純化得20. 8g淡黃色糖漿(3S， 4R， 5R) -3， 4， 5-三芐氧基-3， 4， 5， 6-四氫吡啶_1_氧 化物1-3，以核糖為原料計(jì)算，七步反應(yīng)總產(chǎn)率為10%。硝酮1-3的核磁共振氫譜和核磁共 振碳譜圖分別如圖5和圖6所示。
結(jié)構(gòu)確證
力NMR(300MHz， D20) S 7. 26-7. 32 (m， 15H， Ph-H) ，6. 86(s， 1H， H-2) ，4. 69-4. 75 (m， 3H， PhCH2) ， 4. 54-4. 63 (m， 4H， PhCH2， H—3) ， 4. 40 (t， J = 5. 4Hz， 1H， H—4) ， 4. 07—4. 18 (m， 3H， H-5， H-6). 13C NMR(75MHz， CDC13) S 137. 9 (Ph) ， 137. 5 (Ph) ， 137. 4 (Ph) ， 132. 5 (C-2)， 128. 6 (Ph) ， 128. 5 (Ph) ， 128. 4 (Ph) ， 128. 1 (Ph) ， 128. 0 (Ph) ， 127. 9 (Ph) ， 127. 9 (Ph)， 127. 7 (Ph) ， 76. 9 (C—3) ， 74. 6 (C—4) ， 74. 2 (C—5) ， 73. 6 (Ph^H2) ， 73. 1 (PhO!2) ， 72. 6 (PhO!2)， 66. 7(C-6). T0F-匪S(ESI+) :m/z418. 1998[M+H]+， (C26H28N04requires 418.2013)
實(shí)施例4 :六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮(3S， 4S， 5R) _3， 4， 5_三芐氧基_3， 4， 5， 6_四氫
吡啶-1-氧化物1-4 (式I中R1、 R2和R3均為節(jié)基的化合物)的合成 根據(jù)文獻(xiàn)方法[(a) Barker, R. ;Fletcher， H. G. J. Org. Chem. 1961， 26， 4605—4609. (b)Tejima，S. ;Fletcher，H. G. J. Org. Chem. 1963， 28， 2999-3003.]由D-木糖制備半縮醛2， 3，4-0-三節(jié)基-D-吡喃木糖11-4。 具體制備方法如下在0t:下，將乙酰氯(18mL，280mmo1)滴加到干燥的甲醇 (700mL)中，得到1%的氯化氫甲醇溶液。然后將此溶液加熱至回流，再分三批(3X25g)加 入D-木糖(75g，0. 5mol)?；亓?個(gè)小時(shí)后，冷卻至室溫，在反應(yīng)體系中加入碳酸氫鈉(35g， 0.42mol)中和，過(guò)濾，濃縮濾液得到淡黃色油狀的D-吡喃阿拉伯糖甲苷粗產(chǎn)品，未經(jīng)提純 可直接用于后面反應(yīng)。將此D-吡喃木糖甲苷粗產(chǎn)品溶解在DMF(1200mL)和THF(300ml) 中，然后在激烈攪拌下緩慢滴加到分散在DMF (300mL)中的NaH (60 %的礦物油混合物， 70.0g，1.75mo1)懸浮體系中。在反應(yīng)體系停止放出氫氣后，加入Bu4NI (3. 3g，)，再滴加 BnBr (199. 8mL， 1. 68mol)，滴加結(jié)束后，反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫下攪拌12小時(shí)。滴加10%的 M^C1水溶液(500mL)中斷反應(yīng)，再滴加水(400mL)，反應(yīng)混合物分成兩相。水相用乙酸乙酯 (3 X 200mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得到淡黃色油狀的三芐 基取代吡喃木糖甲苷粗產(chǎn)品，未經(jīng)提純直接用于下面反應(yīng)。將此三芐基取代吡喃木糖甲苷 粗產(chǎn)品溶解在1M H2S04(500mL)、AcOH(500mL)和二氧六環(huán)(528mL)的混合溶劑中，加熱回流 12小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，黃色固體產(chǎn)物從溶液中析出，過(guò)濾，得到所需要的半 縮醛2， 3， 4-0-三芐基-D-吡喃木糖11-4(產(chǎn)率75-80% )，用于下面硝酮的合成。
將碳酸氫鈉(50. 4g，0. 6mo1)加入上述II-4半縮醛(0. 5mo1)的乙醇-水(乙醇 與水的體積比60/40) (300mL)溶液中，往其中加入0-甲基羥胺鹽酸鹽(46g，0. 55mol)，回 流12小時(shí)后，將溶劑蒸干，然后往濃縮液中加入乙酸乙酯和水(200mL)，經(jīng)過(guò)萃取分層，合 并有機(jī)相，干燥，濃縮，得黃色油狀物(2S， 3R， 4R) -2， 3， 4-三芐氧基_5_羥基-1-戊醛甲基
肟醚ni-4，直接投到下一步反應(yīng)中。 將該黃色油狀物(按照0.5mol計(jì)算)溶于二氯甲烷(300mL)，加入三乙胺 (76. 6mL，0. 55mol)和甲烷磺酰氯(42. 6mL，0. 55mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入飽和氯化銨 淬滅該反應(yīng)。經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，得黃色油狀物(2S，3R，4R)-2，3，4-三 芐氧基-5-甲基磺酰氧-1-戊醛甲基肟醚IV-4，直接用于下一步反應(yīng)。
往IV-4黃色油狀物(按照0. 5mo1計(jì)算)的四氫呋喃(400mL)溶液中加入對(duì)甲基 苯磺酸(95. Og，O. 5mo1)和37%甲醛水溶液(150mL)，室溫?cái)嚢柚钡皆贤耆?TLC監(jiān)測(cè))，然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，所得黃色 油狀物(2R， 3S， 4R) -5-甲磺酰氧基-2， 3， 4-三芐氧基_1_戊醛V-4。先將碳酸氫鈉(37. 80g，0. 45mol)加入鹽酸羥胺(31. 05g，0. 45mol)的水(50mL) 溶液中，加料過(guò)程中能觀察到大量氣泡產(chǎn)生。往其中加入上述V-4黃色油狀物(按照O. 2mol 計(jì)算)的乙醇(200mL)溶液，室溫?cái)嚢?5小時(shí)，后加熱(加熱的溫度范圍25-100°C )攪拌 48小時(shí)。然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，得粗 品。重結(jié)晶后得79. lg白色固體(3S，4S，5R)-3，4，5-三芐氧基-3，4，5，6-四氫吡啶-l-氧 化物1-4，以木糖為原料計(jì)算，七步反應(yīng)總產(chǎn)率為38%。硝酮1-4的核磁共振氫譜和核磁 共振碳譜圖分別如圖7和圖8所示。該硝酮的另一種合成方法見(jiàn)[Tamura，O. ;Toyao， A.; Ishibashi， H.Synlett 2002，1344-1346]。
結(jié)構(gòu)確證
Mp. 112_116°C
IR(KBr， cm_l) :3063，3030，2916，1735，1602，1496，1454，1365，1241，1208，1096， 909，733，671，461，405. 力NMR (300MHz, CDC13) S 7. 36—7. 25 (m， 15H， Ph) ， 7. 04 (d， J = 2. 7Hz， 1H， H_2)， 4. 89-4. 58 (m， 7H) ， 4. 19 (s， 1H) ， 3. 96-3. 54 (m， 3H) 13C NMR(75MHz， CDC13) S 137. 5， 137. 2， 133. 5 (C-1) ， 128. 7， 128. 6， 128. 5， 128. 3， 128. 2， 128. 1， 128. 0， 127. 9， 127. 6， 127. 0，75. 1，73. 8， 72. 7， 72. 7， 72. 5， 65. 3， 60. 4. ESI-MS :m/z418. 4。
1權(quán)利要求
式I結(jié)構(gòu)通式所示的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮的制備方法，包括下述步驟1)將式II所示的半縮醛與O-甲基羥胺鹽酸鹽在堿性條件下反應(yīng)，得到式III所示的甲基肟醚；2)將式III所示的甲基肟醚與甲烷磺酰氯反應(yīng)，得到式IV所示的甲磺酸酯；3)將式IV所示的甲磺酸酯在酸性條件下釋放出醛基，得到式V結(jié)構(gòu)的醛；4)式V結(jié)構(gòu)的醛在堿性條件下，與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到式I所述的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮；(式II) (式III) (式IV) (式V)(式I)其中，R1、R2和R3均選自下述基團(tuán)中的一種甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、芐基和苯環(huán)上帶有取代基團(tuán)的芐基；Ms代表甲基磺?；?，Me代表甲基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述苯環(huán)上帶有取代基團(tuán)的芐基為對(duì)甲 氧基芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)甲基芐基、對(duì)氟芐基、鄰甲氧基芐基、鄰氯芐基、鄰甲基芐基、鄰氟芐基、間甲氧基節(jié)基、間氯節(jié)基、間甲基節(jié)基或間氟節(jié)基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟1)和步驟4)中所述堿為有機(jī) 堿或無(wú)機(jī)堿。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述有機(jī)堿為二乙胺、三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或四丁基氟化銨；所述無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氟氫化鉀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4中任一所述的方法，其特征在于步驟4)中所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑為甲醇與水的混合溶劑、乙醇與水的混合溶劑、乙醇、四氫呋喃、甲苯或者丙酮；其中，甲醇與水的混合溶劑中甲醇與水的體積比為99 : 1-1 : 99，乙醇與水的混合溶 劑中乙醇與水的體積比也為99 : 1-1 : 99。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5中任一所述的方法，其特征在于步驟4)中所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度 為(TC -10(rC，反應(yīng)時(shí)間為5分鐘-2周。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于步驟1)中式II所示的半縮醛 由糖進(jìn)行制備，所述糖為木糖、阿拉伯糖、核糖或來(lái)蘇糖。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式I結(jié)構(gòu)通式所示的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮的制備方法。該方法包括下述步驟1)將式II所示的半縮醛與O-甲基羥胺鹽酸鹽在堿性條件下反應(yīng)，得到式III所示的甲基肟醚；2)將式III所示的甲基肟醚與甲烷磺酰氯反應(yīng)，得到式IV所示的甲磺酸酯；3)將式IV所示的甲磺酸酯在酸性條件下釋放出醛基，得到式V結(jié)構(gòu)的醛；4)式V結(jié)構(gòu)的醛在堿性條件下，與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到式I所述的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮；其中，R1、R2和R3均選自下述基團(tuán)甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、芐基或?qū)籽趸S基。本發(fā)明以自然界廣泛存在的糖為原料，經(jīng)過(guò)幾步反應(yīng)制備具有高度反應(yīng)活性的六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮，實(shí)現(xiàn)了該類化合物的簡(jiǎn)潔、高效和大量制備。
文檔編號(hào)C07D211/94GK101693686SQ200910235668
公開(kāi)日2010年4月14日 申請(qǐng)日期2009年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月10日
發(fā)明者俞初一, 張威, 李意羨, 王武寶, 芮培欣, 賈月梅 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所;