專利名稱：一種3-n-甲酰化氨基吡唑化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-N-甲?；被吝蚧衔锏闹苽浞椒ā?
背景技術(shù)：
別嘌醇(allopurinol，別嘌呤醇)為次黃嘌呤的異構(gòu)體，其藥物制品是一種抗痛風(fēng)藥—— 別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均能抑制黃嘌呤氧化酶(XanthineOxidase, XO)，即阻止次黃 嘌呤和黃嘌呤在人體內(nèi)代謝為尿酸，從而減少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到 溶解度以下水平，防止尿酸形成結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其他組織內(nèi)，同時(shí)，還有助于痛風(fēng)病人組 織內(nèi)的尿酸結(jié)晶重新溶解。由于在合成別嘌醇的過(guò)程中，會(huì)發(fā)生副反應(yīng)，要衍生出含量極少 的3-N-甲酰化氨基吡唑化合物。于是，在對(duì)別嘌醇進(jìn)行理化性質(zhì)以及臨床藥理研究中，就必 須考慮3-N-甲?；被吝蚧衔锼斐傻挠绊?。然而，由于3-N-甲?；被吝蚧衔镌?別嘌醇中的含量極少，于是，就給在提取、提純3-N-甲?；被吝蚧衔镌斐闪藰O大困難。 所以，到目前為止，在人們還無(wú)法得到足夠數(shù)量的純度較高的3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的 情況下，還沒(méi)法對(duì)3-N-甲?；被吝蚧衔锝o別嘌醇在理化性質(zhì)、乃至臨床應(yīng)用的影響進(jìn) 行有效的研究。也即，急需一種能夠直接制備3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足與實(shí)際需要，提供一種能夠直接合成出3-N-甲酰 化氨基吡唑化合物的制備方法。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的之方案是這樣一種3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的制備方法，該制備方法 包括如下步驟
(1)在反應(yīng)容器里，將3-氨基吡唑化合物溶入?；噭┖图姿岬幕旌先芤褐?。其中，酰 化試劑與甲酸的容積比為60: 1，并根據(jù)3-氨基吡唑化合物的濃度，過(guò)量地配置?；噭┖图姿峄旌先芤海岳?-氨基吡唑化合物完全轉(zhuǎn)換。然后，在微波作用下充分?jǐn)嚢?，并加熱?保溫40min。其中，微波功率為900W，反應(yīng)溫度為100"C。
(2) 反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，然后抽濾除去未反應(yīng)的?；噭┖图姿峄旌先芤海煤?3-N-甲?；被吝蚧衔锏拇之a(chǎn)品。
(3) 對(duì)含3-N-甲?；被鵓比唑化合物的粗產(chǎn)品用蒸餾水沖洗，然后進(jìn)行干燥。
(4) 再用質(zhì)量比為130 180 : 1蒸鎦水溶解第(3)步所得的干燥粗產(chǎn)品，以讓其重結(jié)晶；
(5) 抽濾結(jié)晶水，再對(duì)所得3-N-甲?；被吝蚧衔镞M(jìn)行干燥。
在本發(fā)明合成3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的過(guò)程中，?；噭┘仁亲?-氨基吡唑化合物 進(jìn)行轉(zhuǎn)換的反應(yīng)物，也是溶解3-氨基吡唑化合物的溶劑，因此，以過(guò)量地配置?；噭┖图?酸(HCOOH)為宜。其中，甲酸是把所述溶劑調(diào)節(jié)至酸性環(huán)境、促進(jìn)反應(yīng)能夠正常進(jìn)行的 催化劑；在微波作用下，不但能夠加速3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的合成，而且產(chǎn)率高(在 80% 98%之間)、純度高。
簡(jiǎn)言之，本發(fā)明是一種操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率與純度均較高的直接制備3-N-甲?；被吝蚧?合物的方法，進(jìn)而能夠使人們對(duì)3-N-甲酰化氨基吡唑化合物給別嘌醇在理化性質(zhì)、乃至臨床 應(yīng)用的影響進(jìn)行有效的研究。
下面再結(jié)合具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式
一種3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的制備方法，該制備方法包括如下步驟
(1) 在反應(yīng)容器里，將3-氨基吡唑化合物溶入?；噭┖图姿岬幕旌先芤褐小Ｆ渲?，酰 化試劑與甲酸的容積比為60: 1，并根據(jù)3-氨基吡唑化合物的濃度、過(guò)量地配置?；噭┖?甲酸混合溶液，以利3-氨基吡唑化合物完全轉(zhuǎn)換。然后，在微波作用下充分?jǐn)嚢瑁⒓訜帷?保溫40min。其中，微波功率為卯OW，反應(yīng)溫度為IOO'C。
(2) 反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，然后抽濾除去未反應(yīng)的酰化試劑和甲酸混合溶液，得含 3-N-甲?；被吝蚧衔锏拇之a(chǎn)品。
(3) 對(duì)含3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的粗產(chǎn)品用蒸餾水沖洗，然后進(jìn)行干燥。(4) 再用質(zhì)量比為130 180 : 1蒸餾水溶解第(3)步所得的干燥粗產(chǎn)品，以讓其重結(jié)晶。
(5) 抽濾結(jié)晶水，再對(duì)所得3-N-甲?；被吝蚧衔镞M(jìn)行干燥。
披露至此，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，已經(jīng)能夠制備出滿足需要的3-N-甲?；被吝蚧?合物了。
進(jìn)一步講，在本具體實(shí)施方式
中，所述3-氨基吡唑化合物和3-N-甲?；被吝蚧衔?的通式分別為
和
NH，
NHCOH
其中，基團(tuán)R為-CONH2， -COOCH2CH3、或-H
艮P: 3-氨基吡唑化合物是3-氨基吡唑-4-甲酸胺半硫酸鹽、3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯、或者 3-氨基吡唑；3-N-甲酰化氨基吡唑化合物為3-N-甲?；被吝?4-甲酰胺、3-N-甲酰化氨基 吡唑_4_甲酸乙酯、或者3-N-甲酰化氨基吡唑。
在步驟(l)中的反應(yīng)式為
+ ?；瘎?br> HCOOH
微波加熱
如
NHCOH
更進(jìn)一步講，在本具體實(shí)施方式
中，所述?；噭榧柞０坊蛘咴姿崛阴ァ?br> 本發(fā)明在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行過(guò)驗(yàn)證，下面用驗(yàn)證例來(lái)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。 驗(yàn)證例1:
由3-氨基吡唑-4-甲酸胺半硫酸鹽制備3-N-甲?；被吝?4-甲酰胺。
其過(guò)程見以下反應(yīng)式l:
5<formula>formula see original document page 6</formula>
反應(yīng)式l
合成步驟將30g (0.171 mol) 3-氨基吡唑-4-甲酸胺半硫酸鹽及2mL甲酸加入到120mL (3.021 mol)甲酰胺中，在微波反應(yīng)器中攪拌加熱至100°C，并保溫反應(yīng)40min;冷卻，抽 濾除去過(guò)多的甲酰胺，蒸餾水洗滌，干燥；粗產(chǎn)品用蒸餾水按照1 : 140進(jìn)行重結(jié)晶，得到 3-N-甲?；被吝?4-甲酰胺23.9g，產(chǎn)率為90.5%。
紅外吸收光譜分析
IR(cm"， KBr ) : 1708.4 (OCH)， 1671.5 OC-O酰胺I帶)，1614.4 (酰胺II帶)， 1101.4 (=N-NH-)， 1459.2 (吡唑環(huán)上C-C)， 1515.2 (吡唑環(huán)上-C-N)。
在紅外吸收光譜檢測(cè)數(shù)據(jù)中，各個(gè)主要鍵的吸收波長(zhǎng)均能找到，從而驗(yàn)證了我們合成的 產(chǎn)物是3-N-甲?；被吝?4-甲酰胺。
核磁共振分析
'H-NMR S/ppm( 500MHz, CD3OD ): 4.566 (2H， -NH2 )， 8.078 (1H,-NH-OO )，
8.953 (1H,〉NH )， 8.382 (1H,-N = CH-)。
通過(guò)核磁共振檢測(cè)分析，測(cè)定得到的H元素的原子個(gè)數(shù)比我們的產(chǎn)物的分子式中的原子 個(gè)數(shù)少一個(gè)，這是由于羰基上的氫比較活潑，容易與氘代溶劑發(fā)生交換，從而使得該氫的化 學(xué)位移檢測(cè)不到。另外，各原子之間相連形成不同的化學(xué)鍵，使得這些原子處于不同的化學(xué) 環(huán)境當(dāng)中，在進(jìn)行核磁共振檢測(cè)時(shí)，表現(xiàn)出不同的化學(xué)位移，我們通過(guò)核磁共振檢測(cè)得到的 數(shù)據(jù)分析其結(jié)構(gòu)與我們的目標(biāo)產(chǎn)物相符合，從而驗(yàn)證了我們合成的產(chǎn)物是3-N-甲?；被?唑-4-甲酰胺。
元素分析
C%: 39.75， N%: 33.50， 0%: 26.75 (理論值:C%: 38.96， N%: 36.36， 0%: 20.78)。
檢測(cè)得到的主要元素在化合物中所占的質(zhì)量比與我們通過(guò)分子式計(jì)算得到的數(shù)據(jù)基本相符合，從而驗(yàn)證了我們合成的產(chǎn)物是3-N-甲?；被吝?4-甲酰胺。
驗(yàn)證例2:
由3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯制備3-N-甲?；被吝?4-甲酸乙酉旨。
其過(guò)程見以下反應(yīng)式2:<image>image see original document page 7</image>
合成步驟將30g(0.194mol)3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯及2mL甲酸加入到120mL(3.021mo1) 甲酰胺中，在微波反應(yīng)器中攪拌加熱至100°C，并保溫反應(yīng)40min;冷卻抽濾去過(guò)多的甲酰 胺，蒸餾水洗滌，干燥；粗產(chǎn)品用蒸餾水按照1 : 130進(jìn)行重結(jié)晶，得到3-N-甲?；被?唑-4-甲酸乙酯31.6g，產(chǎn)率為89.0%。
紅外吸收光譜分析
IR(cm-1， KBr ) : 1695.6 (OCH)， 1393.5 (OC-0)， 1542.0 (-N-NH-)， 3329.2 (N-H)， 1393.5 (吡唑環(huán)上OC)， 1613.7 (吡唑環(huán)上C-C)， 2980.9， 1439.5 (-CH3 )， 2899.0， 1490.8 (-CH2-)o
在紅外吸收光譜檢測(cè)分析數(shù)據(jù)中，各個(gè)主要鍵的吸收波長(zhǎng)均能找到，從而驗(yàn)證了我們合 成的產(chǎn)物是3-N-甲?；被吝?4-甲酸乙酯。 核磁共振分析
'H-NMR S/ppm (500MHz, CDC13 ): 1.379 ( 3H, — CH3 ), 4.351 (2H, —CH2—)， 7.835
(1H, =CH- )， 9.708 ( 1H， >NH), 8.496 ( 1H, -NH-C=0 )。
通過(guò)核磁共振檢測(cè)分析，測(cè)定得到的H元素的原子個(gè)數(shù)比我們的產(chǎn)物的分子式中的原子 個(gè)數(shù)少一個(gè)，這是由于羰基上的氫比較活潑，容易與氖代溶劑發(fā)生交換，從而使得該氫的化 學(xué)位移檢測(cè)不到。另外，各原子之間相連形成不同的化學(xué)鍵，使得這些原子處于不同的化學(xué)環(huán)境當(dāng)中，在進(jìn)行核磁共振檢測(cè)時(shí)，表現(xiàn)出不同的化學(xué)位移，我們通過(guò)核磁共振檢測(cè)得到的 數(shù)據(jù)分析其結(jié)構(gòu)與我們的目標(biāo)產(chǎn)物相符合，從而驗(yàn)證了我們合成的產(chǎn)物是3-N-甲?；被?唑-4-甲酸乙酯。 元素分析
C%: 49.44， N%: 22.89， 0%: 27.67 (理論值:C%: 45.90， N%: 22.95， 0%: 26.23)。
檢測(cè)得到的主要元素在化合物中所占的質(zhì)量比與我們通過(guò)分子式計(jì)算得到的數(shù)據(jù)基本 相符合，從而驗(yàn)證了我們合成的產(chǎn)物是3-N-甲酰化氨基吡唑-4-甲酸乙酯。 質(zhì)譜分析M+ (分子離子峰)183。
質(zhì)譜分析得到的分子離子峰的數(shù)值與我們根據(jù)分子式計(jì)算得到的分子量的大小一致，從 而驗(yàn)證了我們合成的產(chǎn)物是3-N-甲?；被吝?4-甲酸乙酯。 驗(yàn)證例3:
由3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯制備3-N-甲?；被吝?4-甲酸乙酯。 其過(guò)程見以下反應(yīng)式3:
H,CH，COOC
HCOOH
,N + CH(OCH2CH3)3
微波加熱
H3CH2COOC
NH，
NHCOH
反應(yīng)式3
合成步驟將30g(0.194mol)3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯及2mL甲酸加入至Ul20mL(0.721mo1) 原甲酸三乙酯中，在微波反應(yīng)器中攪拌加熱至IO(TC，并保溫反應(yīng)40min;減壓蒸去大部分 原甲酸三乙酯，冷卻，抽濾，蒸餾水洗滌，干燥；粗產(chǎn)品用蒸餾水按照l(shuí) : 150進(jìn)行重結(jié)晶， 得到3-N-甲?；被吝?4-甲酸乙酯28.9g，產(chǎn)率為81.4%。
紅外光譜分析
IR(cm"， KBr ) : 1696.0 (0=CH)， 1394.5 (0=0 0)， 1542.8 (N國(guó)NH-)， 3329.4 (N國(guó)H)， 1394.0 (吡唑環(huán)上CK:)， 1613.9 (吡唑環(huán)上C-C)， 2970.0， 1438.5 (-CH, )， 2919.0， 1460.8
(-CH，-)。
8在紅外吸收光譜檢測(cè)分析數(shù)據(jù)中，各個(gè)主要鍵的吸收波長(zhǎng)均能找到，從而驗(yàn)證了我們合 成的產(chǎn)物是3-N-甲?；被吝?4-甲酸乙酯。 核磁共振分析
'H陽(yáng)NMR S/ppm (500MHz, CDC13): 1.381 (3H, -CH3 ), 4.355 (2H, -CH廣)，7.836 (1H, =CH- ), 9.710 ( 1H, >NH ), 8.502 ( 1H, -NH-C=0 )。
通過(guò)核磁共振檢測(cè)分析，測(cè)定得到的H元素的原子個(gè)數(shù)比我們的產(chǎn)物的分子式中的原子 個(gè)數(shù)少一個(gè)，這是由于羰基上的氫比較活潑，容易與氖代溶劑發(fā)生交換，從而使得該氫的化 學(xué)位移檢測(cè)不到。另外，各原子之間相連形成不同的化學(xué)鍵，使得這些原子處于不同的化學(xué) 環(huán)境當(dāng)中，在進(jìn)行核磁共振檢測(cè)時(shí)，表現(xiàn)出不同的化學(xué)位移，我們通過(guò)核磁共振檢測(cè)得到的 數(shù)據(jù)分析其結(jié)構(gòu)與我們的目標(biāo)產(chǎn)物相符合，從而驗(yàn)證了我們合成的產(chǎn)物是3-N-甲?；被?唑-4-甲酸乙酯。
元素分析
C%: 46.45， N%: 23.18， 0%: 25.35 (理論值:C%: 45.90， N%: 22.95， 0%: 26.23)。
檢測(cè)得到的主要元素在化合物中所占的質(zhì)量比與我們通過(guò)分子式計(jì)算得到的數(shù)據(jù)基本 相符合，從而驗(yàn)證了我們合成的產(chǎn)物是3-N-甲?；被吝?4-甲酸乙酯。 質(zhì)譜分析M+ (分子離子峰)183。
質(zhì)譜分析得到的分子離子峰的數(shù)值與我們根據(jù)分子式計(jì)算得到的分子量的大小一致，從 而驗(yàn)證了我們合成的產(chǎn)物是3-N-甲?；被吝?4-甲酸乙酯。 驗(yàn)證例4:
由3-氨基吡唑制備3-N-甲酰化氨基吡唑。 其過(guò)程見以下反應(yīng)式4:
HCONH
微波加熱
HCOOH
麗COH
反應(yīng)式4合成步驟將20g (0.241 mol) 3-氨基吡唑及2mL甲酸加入到120 mL (3.021 mol)甲 酰胺中，在微波反應(yīng)器中攪拌加熱至10(TC，并保溫反應(yīng)40min;冷卻抽濾去過(guò)多的甲酰胺， 蒸餾水洗滌，干燥;粗產(chǎn)品用蒸餾水按照l(shuí) : 180進(jìn)行重結(jié)晶，得到3-N-甲?；被吝?2.8g， 產(chǎn)率為85.3%。
紅外光譜分析
IR (cm"， KBr ) : 1688.3 (0=CH)， 3135.1， 3201.3 (N-H)， 1329.4 (C陽(yáng)N)， 1621.0 (OC)， 1540.0 (ON), 1307.4 (C-H)，。
在紅外吸收光譜檢測(cè)分析數(shù)據(jù)中，各個(gè)主要鍵的吸收波長(zhǎng)均能找到，從而驗(yàn)證了我們合 成的產(chǎn)物是3-N-甲酰化氨基吡唑。 核磁共振分析
'H-NMR 5/ppm (500MHz, CDC13 ): 7.585 ( 1H， =CH-)， 7.105 ( 1H, =CH-), 11.801
(1H, >NH), 8.356 ( 1H, -NH-C=0 )。
通過(guò)核磁共振檢測(cè)分析，測(cè)定得到的H元素的原子個(gè)數(shù)比我們的產(chǎn)物的分子式中的原子 個(gè)數(shù)少一個(gè)，這是由于羰基上的氫比較活潑，容易與氘代溶劑發(fā)生交換，從而使得該氫的化 學(xué)位移檢測(cè)不到。另外，各原子之間相連形成不同的化學(xué)鍵，使得這些原子處于不同的化學(xué) 環(huán)境當(dāng)中，在進(jìn)行核磁共振檢測(cè)時(shí)，表現(xiàn)出不同的化學(xué)位移，我們通過(guò)核磁共振檢測(cè)得到的 數(shù)據(jù)分析其結(jié)構(gòu)與我們的目標(biāo)產(chǎn)物相符合，從而驗(yàn)證了我們合成的產(chǎn)物是3-N-甲?；被?唑。
元素分析
C%: 44.00， N%: 38.12， 0%: 14.33 (理論值:C%: 43.24， N%: 37.84， 0%: 14.41)。
檢測(cè)得到的主要元素在化合物中所占的質(zhì)量比與我們通過(guò)分子式計(jì)算得到的數(shù)據(jù)基本 相符合，從而驗(yàn)證了我們合成的產(chǎn)物是3-N-甲酰化氨基吡唑。
權(quán)利要求
1.一種3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟(1)在反應(yīng)容器里，將3-氨基吡唑化合物溶入酰化試劑和甲酸的混合溶液中；其中，?；噭┡c甲酸的容積比為60∶1，并根據(jù)3-氨基吡唑化合物的濃度，過(guò)量地配置酰化試劑和甲酸混合溶液，以利3-氨基吡唑化合物完全轉(zhuǎn)換；然后，在微波作用下充分?jǐn)嚢?，并加熱、保?0min；其中，微波功率為900W，反應(yīng)溫度為100℃；(2)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，然后抽濾除去未反應(yīng)的酰化試劑和甲酸混合溶液，得含3-N-甲?；被吝蚧衔锏拇之a(chǎn)品；(3)對(duì)含3-N-甲?；被吝蚧衔锏拇之a(chǎn)品用蒸餾水沖洗，然后進(jìn)行干燥；(4)再用質(zhì)量比為130～180∶1蒸餾水溶解第(3)步所得的所述干燥粗產(chǎn)品，以讓其重結(jié)晶；(5)抽濾結(jié)晶水，再對(duì)所得3-N-甲?；被吝蚧衔镞M(jìn)行干燥。
2.如權(quán)利要求1所述3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的制備方法，其特征是，所述3-氨基 吡唑化合物的通式和所述3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的通式分別為<formula>formula see original document page 2</formula>其中，基團(tuán)R為-CONH2， 在所述步驟(l)中的反應(yīng)式為:<formula>formula see original document page 2</formula>
3.如權(quán)利要求1或2所述3-N-甲酰化氨基吡唑化合物的制備方法，其特征是，所述酰 化試劑為甲酰胺或者原甲酸三乙酯。
全文摘要
一種3-N-甲?；被吝蚧衔锏闹苽浞椒ǎ撝苽浞椒ㄊ前?-氨基吡唑化合物溶入?；噭┖图姿岬幕旌先芤褐羞M(jìn)行合成的方法，并采用微波輔助加熱技術(shù)。本發(fā)明是一種操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率與純度均較高的直接制備3-N-甲?；被吝蚧衔锏姆椒?，進(jìn)而能夠使人們對(duì)3-N-甲酰化氨基吡唑化合物給別嘌醇在理化性質(zhì)、乃至臨床應(yīng)用的影響進(jìn)行有效的研究。
文檔編號(hào)C07D231/40GK101602729SQ200910104310
公開日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2009年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月13日
發(fā)明者劉作華, 孫大貴, 左趙宏, 軍 杜, 鄭習(xí)霞, 陶長(zhǎng)元 申請(qǐng)人:重慶大學(xué)