專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝。
背景技術(shù)：
頭孢唑肟丙匹酯是注射用頭孢唑肟的前藥，是頭孢唑肟雙功能酯 型衍生物，可供口服用，口服后被酯酶水解，釋放出頭孢唑肟而發(fā)揮 其藥效。本品不僅提高了口服吸收率，而且也提高了本品的甜度，更 適合于兒童用藥。
目前合成頭孢唑肟丙匹酯有主要有三種途徑， 一條以頭孢唑肟酸
或其鈉鹽為原料，經(jīng)4-位酯化，7-位縮合，脫保護(hù)成鹽酸鹽制備頭 孢唑肟丙匹酯。該方法副產(chǎn)物較多，不易純化，需要采用柱色譜來(lái)分 離精制產(chǎn)物，收率低，不適合放大生產(chǎn)。(董傳明，張鳳霞，羅發(fā)新 等，抗生素頭孢唑肟丙匹酯的合成研究[J].中國(guó)抗生素雜志，2007， 8 (32), 8)
第二條路線(xiàn)是美國(guó)專(zhuān)利US5389625報(bào)道的以7-氨基-3-無(wú)-3-頭 孢烯-4-羧酸(7-ANCA)為起始原料制備頭孢唑肟丙匹酯的方法。以 7-ANCA為原料，需先進(jìn)行硅試劑保護(hù)氨基和羧基，應(yīng)用三氯氧磷， 需低溫操作，存在成本較高，反應(yīng)條件苛刻等缺點(diǎn)。
第三條路線(xiàn)是以(Z) -2[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)-l-氧代丙基] 氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亞氨基乙酸為起始原料，經(jīng)以下路線(xiàn)合成本條路線(xiàn)存在副產(chǎn)物較多，成本較高的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供了鹽酸頭孢唑肟丙匹
酯的合成工藝，該方法具有原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，純度可靠，
收率較高，降低了生產(chǎn)所需成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。 為達(dá)到上述的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，
一種鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，工藝步驟包括以下四步 (1)以7-氨基-氫頭孢烷酸和AE活性酯為原料，7-氨基-氫頭 孢垸酸通過(guò)有機(jī)溶劑溶解后與AE活性酯反應(yīng)；在室溫下進(jìn)行攪拌反 應(yīng)，然后通過(guò)水和醋酸乙酯為洗液進(jìn)行抽洗，水層調(diào)節(jié)pH值在5"6 后，過(guò)濾，干燥得到固體頭孢唑肟；<formula>formula see original document page 7</formula>(2)將步驟(1)制備的頭孢唑肟通過(guò)有機(jī)溶劑溶解后與碘甲酯
進(jìn)行攪拌反應(yīng)；然后通過(guò)醋酸乙酯進(jìn)行提取，有機(jī)層用碳酸氫鈉和亞 硫酸氫鈉為洗液進(jìn)行軼洗，之后通過(guò)干燥，減壓得到固體頭孢唑肟匹
戊酯;
反應(yīng)方程式為
<formula>formula see original document page 7</formula>(3〉將步驟(2)制備的頭孢唑肟匹戊酯通過(guò)有機(jī)溶劑溶解后與 叔丁氧羰基-丙氨酸反應(yīng)；再以二環(huán)己基碳二亞胺和乙醚為溶劑，反 應(yīng)后進(jìn)行濃縮，然后加乙醚固化劑析出固體后真空干燥，制得固體 N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊酯； 反應(yīng)方程式為
<formula>formula see original document page 7</formula>(4)將步驟(3)制備的N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊酯用 酯類(lèi)或醇類(lèi)的有機(jī)溶劑溶解，加入HCl-低級(jí)醇溶液反應(yīng)，用乙醚抽 濾，固化，固狀物用甲醇溶解，加入一定量的異丙醚結(jié)晶，攪拌得淺 黃色產(chǎn)品。過(guò)濾，干燥，得最終產(chǎn)物鹽酸頭孢唑肟丙匹酯。
反應(yīng)方程式為:
所述的步驟(1)中7-氨基-氫頭孢垸酸和AE活性酯加入量的摩
爾比為1: 1.0-1: 4.0;步驟(1)中的有機(jī)溶劑采用丙酮、乙腈、
甲醇中的一種；水和醋酸乙酯的加入量的體積比為1:1-3;且步驟(l) 中采用6N-12N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值；攪拌反應(yīng)時(shí)間為5-10小時(shí)。
所述的步驟(1)中7-氨基-氫頭孢烷酸和AE活性酯加入量的摩 爾比為l: 1.2;水和醋酸乙酯的加入量的體積比為1:1。
所述的步驟(2)中頭孢唑肟與碘甲酯加入量的摩爾比為1:0,8-2;步驟(2)中有機(jī)溶劑采用二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞 砜、乙腈、CH2CL中的一種；且步驟(2)中頭孢唑肟要冷卻到0°。再 與碘甲酯反應(yīng)；攪拌反應(yīng)時(shí)間為3-6小時(shí)；所述的軼洗是指依次用質(zhì) 量百分比濃度為1%的碳酸氫鈉和質(zhì)量百分比濃度為1%的亞硫酸氫鈉 溶液洗，重復(fù)各洗三次。
所述的步驟(2)中頭孢唑肟與碘甲酯加入量的摩爾比為1: 1.2; 且步驟(2)中頭孢唑躬要冷卻到(TC再與碘甲酯反應(yīng)；攪拌反應(yīng)時(shí) 間為3小時(shí)。
所述的步驟(3)中頭孢唑肟匹戊酯與叔丁氧羰基-丙氨酸加入量
的摩爾比為1: 1.0-6.8;步驟(3)中有機(jī)溶劑采用四氫呋喃、二 甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、CH2Cl2中的一種；且步驟(3)中反應(yīng) 時(shí)間為4一10小時(shí)。
所述的步驟(3)中頭孢唑肟匹戊酯與叔丁氧羰基-丙氨酸加入量 的摩爾比為1: 2.25;且步驟(3)中反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)。
所述的步驟(4)中N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊酯用每 lg中加入0.5-10mlHCL/甲醇，HCL/異丙醇，HCL/乙醚，HCL/乙酸乙 酯溶液中的一種；且步驟(4)中反應(yīng)溫度-5°C，反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)， 攪拌時(shí)間為1小時(shí)。
所述的步驟(4)中每lg N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊酯 中加入lml HCL/甲醇溶液；且步驟(4)中反應(yīng)溫度-5aC，反應(yīng)時(shí)間 為2小時(shí)，攪拌時(shí)間為l小時(shí)。
所述的各步驟中干燥溫度均為60°C。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明針對(duì)上述路線(xiàn)的不足，以7-ANCA 為起始原料，優(yōu)選反應(yīng)條件及試劑，合成頭孢唑肟丙匹酯，原料廉價(jià) 易得，反應(yīng)條件溫和，純度可靠，收率較高，降低了生產(chǎn)所需成本， 適合工業(yè)化生產(chǎn)。
脈雄討
實(shí)施例1
一種鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，(1)首先制備固體頭孢唑 躬稱(chēng)取0. 04mol 7-ANCA 8g和0. 04mol的AE活性酯12. 21g,將7-ANCA 加入到40ml丙酮溶劑中，在室溫下與AE活性酯進(jìn)行攪拌反應(yīng)6小時(shí)， 濃縮除丙酮，然后通過(guò)25ml水和25ml醋酸乙酯為洗液進(jìn)行抽洗，水 層用6N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值在5"6的微酸性，攪拌，過(guò)濾，6(TC干燥 得到淡黃色粉末狀固體13g頭孢唑肟；收率為162. 5%。
(2) 稱(chēng)取步驟(1)制得的頭孢唑肟3.83g (O.Olmol),加入DMF 溶劑20ml，冷卻到(TC，與3g碘甲酯C0.012mo1)進(jìn)行攪拌反應(yīng)3 小時(shí)后變清；然后加入150ml醋酸乙酯進(jìn)行提取，有機(jī)層依次用質(zhì)量 百分比濃度為1%的碳酸氫鈉和質(zhì)量百分比濃度為1%的亞硫酸氫鈉溶 液洗，重復(fù)各洗三次。之后通過(guò)6(TC干燥，減壓蒸去溶劑，得到黃 色固體頭孢唑肟匹戊酯4.2g;收率109.7%。
(3) 稱(chēng)取4.28步驟(2)制備的頭孢唑肟匹戊酯C0.008mo1)， 用20mlTHF溶解，室溫下加入DCC 6g,渾濁后，加3.5g叔丁氧羰基 -丙氨酸(0.018mol)反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)液后濃縮到5ml，加入40ml 乙醚溶劑，析出固體，真空6(TC干燥制得4.83g淡黃色固體N-叔?。皇章?15%。
(4)稱(chēng)取步驟(3)制備的N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊 酯2.4g C0.004mo1〉溶于15ml甲醇溶劑中，室溫下加入2. 4mlHCL/ 甲醇溶液(1: 5)反應(yīng)，反應(yīng)溫度-5'C，反應(yīng)2小時(shí)以上，用乙醚抽 濾，固化，固狀物用甲醇溶解，加入一定量的異丙醚結(jié)晶，攪拌l小 時(shí)得淺黃色產(chǎn)品。過(guò)濾，干燥，得最終產(chǎn)物鹽酸頭孢唑肟丙匹酯2. 04g， 收率85. 0%。
實(shí)施例2
一種鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，(l)首先制備固體頭孢唑 躬稱(chēng)取0. 04mol 7-ANCA 8g和0. 04mol AE活性酯12. 72g，將7-ANCA 加入到40ml乙腈溶劑中，在室溫下與AE活性酯進(jìn)行攪拌反應(yīng)5小時(shí)， 濃縮除丙酮，然后通過(guò)25ml水和25ml醋酸乙酯為洗液進(jìn)行抽洗，水 層用6N的鹽酸調(diào)節(jié)PH值在5~6的微酸性，攪拌，過(guò)濾，6(TC干燥 得到淡黃色粉末狀固體11. 81g頭孢唑肟；收率為147. 6%。
(2) 稱(chēng)取步驟(1)制得的頭孢唑肟3.83g(0.01mo1),加入四 氫呋喃溶劑20ml，冷卻到(TC，與碘甲酯1.94g(0.008mol)進(jìn)行攪拌 反應(yīng)3小時(shí)后變清；然后加入150ml醋酸乙酯進(jìn)行提取，有機(jī)層依次 用質(zhì)量百分比濃度為1%的碳酸氫鈉和質(zhì)量百分比濃度為1%的亞硫酸 氫鈉溶液洗，重復(fù)各洗三次。之后通過(guò)6(TC干燥，減壓蒸去溶劑， 得到黃色固體頭孢唑肟匹戊酯3. ;收率90.0%。
(3) 稱(chēng)取3.45g(0.007mol)步驟(2)制備的頭孢唑肟匹戊酯， 用20ml乙腈溶解，室溫下加入DCC6g，渾濁后，加叔丁氧羰基-丙氨酸1. 32g(0. 007mol)反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)液后濃縮到5ml,加入40ml乙 醚溶劑，析出固體，真空6(TC干燥制得3.71g淡黃色固體N-叔丁氧 羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊酯；收率107. 5%。
(4)稱(chēng)取步驟(3)制備的N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊 酯2. 4g (0. 004mol)溶于15ml異丙醇溶劑中，室溫下加入1. 2mlHCL/ 異丙醇溶液(1: 5)反應(yīng)，反應(yīng)溫度-5。C，反應(yīng)2小時(shí)以上，用乙醚 抽濾，固化，固狀物用甲醇溶解，加入一定量的異丙醚結(jié)晶，攪拌l 小時(shí)得淺黃色產(chǎn)品。過(guò)濾，干燥，得最終產(chǎn)物鹽酸頭孢唑肟丙匹酯 1.81g，收率75.3%。
實(shí)施例3
一種鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，(l)首先制備固體頭孢唑 躬稱(chēng)取0. 04mol 7-ANCA 8g和0. lmol AE活性酯30. 52g，將7-ANCA 加入到40ml甲醇溶劑中，在室溫下與AE活性酯進(jìn)行攪拌反應(yīng)7. 5小 時(shí)，濃縮除丙酮，然后通過(guò)25ml水和50ml醋酸乙酯為洗液進(jìn)行抽洗， 水層用9N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值在5~6的微酸性，攪拌，過(guò)濾，6(TC干 燥得到淡黃色粉末狀固體12. 64g頭孢唑肟；收率為157. 9%。
(2)稱(chēng)取步驟(1)制得的頭孢唑肟3.83g(0.01mo1)，加入二 甲亞砜溶劑20ml，冷卻到0。C，與碘甲酯3.39g(0.014mol)進(jìn)行攪拌 反應(yīng)4.5小時(shí)后變清；然后加入150ml醋酸乙酯進(jìn)行提取，有機(jī)層依 次用質(zhì)量百分比濃度為1%的碳酸氫鈉和質(zhì)量百分比濃度為1%的亞硫 酸氫鈉溶液洗，重復(fù)各洗三次。之后通過(guò)6(TC干燥，減壓蒸去溶劑， 得到黃色固體頭孢唑肟匹戊酯3. 92g;收率102. 4%。(3)稱(chēng)取3.92g(0.008mol)步驟(2)制備的頭孢唑肟匹戊酯， 用20mlCH2Cl2溶解，室溫下加入6gDCC，渾濁后，加叔丁氧羰基-丙氨 酸5.15g(0. 027mol)反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)液后濃縮到5ml，加入40ml乙 醚溶劑，析出固體，真空6(TC干燥制得4.08g淡黃色固體N-叔丁氧 羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊酯；收率104. 2%。
(4)稱(chēng)取步驟(3)制備的N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊酯 2.4g (Q.004mo1)溶于15ml乙醚溶劑中，室溫下加入1. 2mlHCL/乙 醚溶液(1: 5)反應(yīng)，反應(yīng)溫度-5°C，反應(yīng)2小時(shí)以上，用乙醚抽濾， 固化，固狀物用甲醇溶解，加入一定量的異丙醚結(jié)晶，攪拌l小時(shí)得 淺黃色產(chǎn)品。過(guò)濾，干燥，得最終產(chǎn)物鹽酸頭孢唑肟丙匹酯1. 7&g， 收率74. 6%。
實(shí)施例4
一種鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，(1)首先制備固體頭孢唑 肟稱(chēng)取0. 04moi 7-ANCA 8g和0. 16mol AE活性酯50. 88g，將7-ANCA 加入到40ml丙酮溶劑中，在室溫下與AE活性酯進(jìn)行攪拌反應(yīng)10小 時(shí)，濃縮除丙酮，然后通過(guò)25ml水和75ml醋酸乙酯為洗液進(jìn)行抽洗， 水層用12N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值在5~6的微酸性，攪拌，過(guò)濾，6(TC干 燥得到淡黃色粉末狀固體12. 26g頭孢唑肟；收率為153. 3%。
(2)稱(chēng)取步驟(1)制得的頭孢唑躬3.83g(0.01mo1)，加入乙 腈溶劑20ml，冷卻到(TC，與碘甲酯4.84g (0.02mol)進(jìn)行攪拌反應(yīng) 6小時(shí)后變清；然后加入150ml醋酸乙酯進(jìn)行提取，有機(jī)層依次用質(zhì) 量百分比濃度為1%的碳酸氫鈉和質(zhì)量百分比濃度為1%的亞硫酸氫鈉溶液洗，重復(fù)各洗三次。之后通過(guò)6(TC干燥，減壓蒸去溶劑，得到 黃色固體頭孢唑躬匹戊酯3.73g;收率97.3%。
(3)稱(chēng)取3.73g(0.008mol)步驟(2)制備的頭孢唑肟匹戊酯， 用20ml二甲亞砜溶解，室溫下加入6gDCC,渾濁后，加叔丁氧羰基-丙氨酸10. 18g(0.054mol)反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)液后濃縮到5ml，加入 40ml乙醚溶劑，析出固體，真空6(TC干燥制得4.01g淡黃色固體N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊酯；收率107. 5%
(4)稱(chēng)取步驟(3)制備的N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊酯 2. 4g (0. 004mol)溶于15ml乙酸乙酯溶劑中，室溫下加入1. 2mlHCL/ 乙酸乙酯溶液(1: 5)反應(yīng)，反應(yīng)溫度-5匸，反應(yīng)2hr以上，用乙醚 抽濾，固化，固狀物用甲醇溶解，加入一定量的異丙醚結(jié)晶，攪拌 lhr得淺黃色產(chǎn)品。過(guò)濾，干燥，得最終產(chǎn)物鹽酸頭孢唑肟丙匹酯 1.70g，收率70.9%。
權(quán)利要求
1、一種鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，其特征在于工藝步驟包括以下四步(1)以7-氨基-氫頭孢烷酸和AE活性酯為原料，7-氨基-氫頭孢烷酸通過(guò)有機(jī)溶劑溶解后與AE活性酯反應(yīng)；在室溫下進(jìn)行攪拌反應(yīng)，然后通過(guò)水和醋酸乙酯為洗液進(jìn)行抽洗，水層調(diào)節(jié)pH值在5-6后，過(guò)濾，干燥得到固體頭孢唑肟；(2)將步驟(1)制備的頭孢唑肟通過(guò)有機(jī)溶劑溶解后與碘甲酯進(jìn)行攪拌反應(yīng)；然后通過(guò)醋酸乙酯進(jìn)行提取，有機(jī)層用碳酸氫鈉和亞硫酸氫鈉為洗液進(jìn)行軼洗，之后通過(guò)干燥，減壓得到固體頭孢唑肟匹戊酯；(3)將步驟(2)制備的頭孢唑肟匹戊酯通過(guò)有機(jī)溶劑溶解后與叔丁氧羰基-丙氨酸反應(yīng)；再以二環(huán)己基碳二亞胺和乙醚為溶劑，反應(yīng)后進(jìn)行濃縮，然后加乙醚固化劑析出固體后真空干燥，制得固體N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊酯；(4)將步驟(3)制備的N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊酯用酯類(lèi)或醇類(lèi)的有機(jī)溶劑溶解，加入HCl-低級(jí)醇溶液反應(yīng)，用乙醚抽濾，固化，固狀物用甲醇溶解，加入一定量的異丙醚結(jié)晶，攪拌得淺黃色產(chǎn)品。過(guò)濾，干燥，得最終產(chǎn)物鹽酸頭孢唑肟丙匹酯。
2、 如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，其特 征在于所述的步驟(1)中7-氨基-氫頭孢烷酸和AE活性酯加入量的摩爾比為1: 1.0-1: 4.0;步驟(1)中的有機(jī)溶劑采用丙酮、乙腈、甲醇中的一種；水和醋酸乙酯的加入量的體積比為1:1-3;且步 驟(1)中采用6N-12N的鹽酸調(diào)節(jié)PH值；攪拌反應(yīng)時(shí)間為5-8小時(shí)。
3、 如權(quán)利要求2所述的鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，其特 征在于所述的步驟(1)中7-氨基-氫頭孢烷酸和AE活性酯加入量 的摩爾比為l: 1.2;水和醋酸乙酯的加入量的體積比為1:1;且步驟(1)中采用6N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值；攪拌反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)。
4、 如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，其特 征在于所述的步驟(2)中頭孢唑肟與碘甲酯加入量的摩爾比為l: 0.8-2;步驟(2)中有機(jī)溶劑采用二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞 砜、乙腈、CH2CL中的一種；且步驟(2)中頭孢唑肟要冷卻到O'C再 與碘甲酯反應(yīng)；攪拌反應(yīng)時(shí)間為3-6小時(shí)；所述的軼洗就是指依次用 質(zhì)量百分比濃度為1%的碳酸氫鈉和質(zhì)量百分比濃度為1%的亞硫酸氫 鈉溶液洗，重復(fù)各洗三次。
5、 如權(quán)利要求4所述的鹽酸頭孢唑躬丙匹酯的合成工藝，其特 征在于所述的步驟(2)中頭孢唑肟與碘甲酯加入量的摩爾比為1: 1.2;且步驟(2)中頭孢唑肟要冷卻到0""C再與碘甲酯反應(yīng)；攪拌反 應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。
6、 如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，其特征在于所述的步驟(3)中頭孢唑肟匹戊酯與叔丁氧羰基-丙氨酸加 入量的摩爾比為1: 1.0-6.8;步驟(3)中有機(jī)溶劑采用四氫呋喃、 二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、CH2Cl2中的一種；且步驟(3)中反 應(yīng)時(shí)間為4一10小時(shí)。
7、 如權(quán)利要求6所述的鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，其特 征在于所述的步驟(3)中頭孢唑肟匹戊酯與叔丁氧羰基-丙氨酸加 入量的摩爾比為1: 2.25;且步驟(3〉中反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)。
8、 如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，其特征在于所述的步驟(4)中每lg N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊酯中加入0.5-10ml HCL/甲醇，HCL/異丙醇，HCL/乙醚，HCL/乙酸 乙酯溶液中的一種；且步驟(4)中反應(yīng)溫度-5T,反應(yīng)時(shí)間為2小 時(shí)，攪拌時(shí)間為l小時(shí)。
9、 如權(quán)利要求8所述的鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，其特 征在于所述的步驟(4)中每lg N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙 戊酯中加入lml HCL/甲醇溶液；且步驟(4)中反應(yīng)溫度-5""C，反應(yīng) 時(shí)間為2小時(shí)，攪拌時(shí)間為l小時(shí)。
10、 如權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，其特 征在于所述的各步驟中干燥溫度均為60'C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝，工藝步驟包括以下四步(1)以7-氨基-氫頭孢烷酸和AE活性酯為原料，7-氨基-氫頭孢烷酸通過(guò)有機(jī)溶劑溶解后與AE活性酯反應(yīng)；在室溫下進(jìn)行攪拌反應(yīng)；(2)將步驟(1)制備的頭孢唑肟通過(guò)有機(jī)溶劑溶解后與碘甲酯進(jìn)行攪拌反應(yīng)；(3)將步驟(2)制備的頭孢唑肟匹戊酯通過(guò)有機(jī)溶劑溶解后與叔丁氧羰基-丙氨酸反應(yīng)；(4)將步驟(3)制備的N-叔丁氧羰酰丙氨酰頭孢唑肟丙戊酯以甲醇為溶劑，與HCL/甲醇溶液反應(yīng)，反應(yīng)制得最終產(chǎn)物鹽酸頭孢唑肟丙匹酯。本發(fā)明具有原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，純度可靠，收率較高，降低了生產(chǎn)所需成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/22GK101613357SQ20091010143
公開(kāi)日2009年12月30日 申請(qǐng)日期2009年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月6日
發(fā)明者琴 嚴(yán), 呂旭幸, 虹 洪, 雄 胡, 琳 陳, 冰 黃 申請(qǐng)人:浙江亞太藥業(yè)股份有限公司