專利名稱：一種伯胺和仲胺類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)F制備伯胺和仲胺的新方法，該方法采用三氯化鈦水溶液為還原劑，還原各種取代肼類化 合物，合成相應(yīng)的伯胺和仲胺。
背景技術(shù)：
胺是一類重要有機(jī)化合物。許多胺類物質(zhì)是有機(jī)合成的重要中間體和配體，同時，也有許多胺類物質(zhì) 有很好的生理活性，是重耍的藥物。
合成胺類化合物的方法較多，各有優(yōu)缺點。由肼的還原裂解制備胺是合成胺類化合物的有效方法之一。 最常見的還原裂解肼的方法是催化氫解，常用的催化劑有Pd/C, Pd(OH)2， Pt02， Pt和Raney Ni等。例如 由Pd和Rh、 Ru、 Pt、 1r、 Ni、 Co中的一種組成的雙金屬催化劑可以催化氫解偏二甲肼生成氨和二甲胺 (CN1186120)。 US6175020介紹以H2/PtO2催化氫解肼的N-N鍵合成一種螺環(huán)二氨基酸。但是有些情況卜'， 催化氫解難以斷裂某些肼的N-N鍵(Angew. Chem. Int. Ed. 39 (2000) 2893-2897)。而且當(dāng)分子中有容易被催 化氫化還原和氫解的其它官能團(tuán)存在時，該方法也不能使用。例如當(dāng)分子中存在雙鍵時，Pd/C作催化劑， 1個大氣壓H2的條件下，是雙鍵被還原，肼的N-N鍵不受影響(Angew. Chem. Int. Ed. 40 (2001) 4491-4493)。 當(dāng)分子中存在芐氧基時，H2-Pd/C會使芐氧鍵斷裂，而肼的N-N鍵不受影響(Angew. Chem. Int. Ed. 39 (2000) 2893-2897)。
H2 (1 atm)
Pd/C 100%

發(fā)明內(nèi)容
如前所述，雖然還原裂解肼制備各種胺的方法較多，但是每一種方法都有其適用范圍和局限性。本發(fā) 明的目的是提供一種新的還原斷裂取代肼類化合物中的N-N鍵以合成伯胺和仲胺的方法，即以價格便宜的 三氯化鈦水溶液還原肼類化合物合成伯胺和仲胺。該方法所用試劑價廉易得、底物適用范圍廣、反應(yīng)條件 溫和、操作簡單。
本發(fā)明的方法具有如下的反應(yīng)通式
其中R'、 R2、R3、 R4代表氫、Cw8垸基、Q.,s環(huán)烷基、Cws?；?、C6 C2。芳基、C6 C2Q雜環(huán)芳
基，R1、 R2、 R3、 R"可以相同也可以不同。
市售的三氯化鈦水溶液通常含有3 /。左右的鹽酸，基于本發(fā)明的方法，可以直接使用。也可以根據(jù)取 代肼的結(jié)構(gòu)特點加入氨水等堿性溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合液的pH值。
由于肼、胺和二氯化鈦會被空氣氧化，反應(yīng)過程需要在氮?dú)獾榷栊詺怏w保護(hù)下進(jìn)行。
基于本發(fā)明的取代肼需要溶解在與水互溶的有機(jī)溶劑中，所用有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二 氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯垸酮或者二甲亞砜等。
基丁本發(fā)明的反應(yīng)溫度在20~ 120°C之間，優(yōu)選60 100'C 。
基于本發(fā)明的物料配比可以變化，取代肼與三氯化鈦的摩爾比為1:1 1:8，優(yōu)選1:4。 實現(xiàn)本發(fā)明方法的具體制備過程可以描述如下
一. 酸性條件下(pH=l)反應(yīng)
根據(jù)取代肼的溶解性，把待還原的肼先溶于適量的有機(jī)溶劑中，再加入1 8倍，優(yōu)選4倍摩爾量的二 氯化鈦(15%水溶液，含3。/。HCl),攪拌回流0.5-10小時，優(yōu)選4-6小時，冷至室溫。根據(jù)產(chǎn)物胺的沸點， 可選擇如下兩種方法進(jìn)行后處理(1)向反應(yīng)混合液中滴加氫氧化鈉溶液使反應(yīng)液的pH值大于10,然后 在惰性氣體保護(hù)下，將反應(yīng)液蒸干。所得固體用二氯甲烷多次溶解洗滌，洗滌液經(jīng)過濾并減壓旋干，得到 相應(yīng)的胺類化合物粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析得到純凈的產(chǎn)物。(2)向反應(yīng)混合液中滴加氫氧化鈉溶液使反 應(yīng)液的pH值大于10，然后在惰性氣體保護(hù)下減壓蒸餾，所得蒸餾液用二氯甲烷萃取。蒸干后所得固體用 二氯甲烷多次溶解洗滌。合并洗滌液和萃取液，濃縮后得胺類化合物粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析得到純凈的 胺類產(chǎn)物。
二. 堿性條件下(pH^9 IO)反應(yīng)
向三氯化鈦(15°/。水溶液，含3。/。HCl， 1~ 8倍，優(yōu)選4倍摩爾量)中加入含量為25%的氨水調(diào)節(jié)pH 值為9~10。然后加入溶于適量的有機(jī)溶劑中的取代肼，攪拌回流0.5-10小時，優(yōu)選4-6小時，冷至室溫。 根據(jù)產(chǎn)物胺的沸點，可選擇如下兩種方法進(jìn)行后處理(1)在惰性氣體保護(hù)下，將反應(yīng)液蒸干。所得固體 用二氯甲烷多次溶解洗滌，洗滌液經(jīng)過濾并減壓旋干，得到相應(yīng)的胺類化合物粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析得 到純凈的產(chǎn)物。(2)在惰性氣體保護(hù)下減壓蒸餾，所得蒸餾液用二氯甲烷萃取。蒸干后所得固體用二氯甲 烷多次溶解洗滌。合并洗滌液和萃取液，濃縮后得胺類化合物粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析得到純凈的胺類產(chǎn) 物。
R2. R1'
胺1
R3-R4
取代肼中(pFH4 5)反應(yīng)
向二氯化鈦(15%水溶液，含3n/。HCl， 1~ 8倍，優(yōu)選4倍摩爾量)中加入4M NH40Ac溶液調(diào)節(jié)pH 值為4~5。然后加入溶于適量的有機(jī)溶劑中的取代肼。攪拌回流0.5-10小時，優(yōu)選4-6小時，冷至室溫。 根據(jù)產(chǎn)物胺的沸點，可選擇如下兩種方法進(jìn)行后處理(1)向反應(yīng)混合液中滴加氫氧化鈉溶液使反應(yīng)液的 pH值大于10，在惰性氣體保護(hù)下，將反應(yīng)液蒸干。所得固體用二氯甲烷多次溶解洗滌，洗滌液經(jīng)過濾并 減壓旋干，得到相應(yīng)的胺類化合物粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱層析得到純凈的產(chǎn)物。(2)向反應(yīng)混合液中滴加氫 氧化鈉溶液使反應(yīng)液的pH值大于10，在惰性氣體保護(hù)下減壓蒸餾，所得蒸餾液用—氯甲烷萃取。蒸干后 所得固體用二氯甲垸多次溶解洗滌。合并洗滌液和萃取液，濃縮后得胺類化合物粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠杵層析 得到純凈的胺類產(chǎn)物。
與己有的合成方法相比，本發(fā)明具有如下的優(yōu)點
1. 作為還原劑的三氯化鈦水溶液可以直接購買，且價格便宜；
2. 底物適用范圍廣。取代肼分子中存在的雙鍵、芐基等不受影響；
3. 反應(yīng)既可以在酸性條件下進(jìn)行，也可以在堿性條件下進(jìn)行，從而進(jìn)一步拓展了底物的適用范圍；
4. 由T該反應(yīng)可以在酸性條件下進(jìn)行，而許多肼是以鹽酸鹽的形式保存的，因此進(jìn)行該反應(yīng)時不需 要對原料進(jìn)行游離處理；
5. 該反應(yīng)是在水溶液中進(jìn)行的，所用試劑不需要預(yù)先進(jìn)行干燥處理。
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將苯肼(lOmmol)溶于10mLTHF中，然后加入三氯化鈦水溶液(15%, 40mL)，冋 流攪拌4小時。反應(yīng)完成后按方法二進(jìn)行后處理得到苯胺，產(chǎn)率90%。
實施例2: 6-溴-2-萘肼的還原裂解
實驗操作與實施例l類似，不同之處在f 6-溴-2-萘肼溶于乙醇和DMF的混合溶液中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束 后按照方法一處理，得到白色固體，產(chǎn)率90%。 6-溴-2-萘胺Mp: 127-128 。C;NMR (600 MHz, CDCI3) 5(ppm): 7.83 (d，J: 1.2 Hz, 1H)， 7.56 ((!， /= 8.4 Hz， 1H), 7.46 (<!，■/= 9.0 Hz, 1H), 7.41 ((!(!, /= 8.4 Hz， 1.8 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m， 2H), 3.89 (brs， 2H); 13C NMR (100 MHz， CDC13) S (ppm): 144.6, 133.4, 129,7, 129.6, 129.0， 128.4， 127.5, 119.1, 115.7, 108.4,
實施例3: W-正庚基-AK2-萘)肼的還原裂解
^^15^^^ 、(CH2)6CH3 _(^丫Y \(CH2)6CH3
實施例
以下的實施例，在T詳細(xì)的說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。
實施例l:苯肼的還原裂解實驗操作與實施例1類似，得到無色油狀W-正庚基-2-萘胺，產(chǎn)率81 % 。 'H NMR (400 MHz， CDC13) S (ppm): 7,65 (d, /= 8.0 Hz， 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H)， 7.34 (t, /= 7.2 Hz, 1H), 7.17 (t， /= 7.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.76 (brs， IH)， 3.19 (t， /= 7.2 Hz， 2H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.48-1,25 (m， 8H), 0.90 (t， J= 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S (ppm): 146.4, 135.6， 129.0, 127.9， 127.6, 126.5, 126.1， 122.0， 118.3, 104.3, 44.2， 32.1， 29.7, 29.5， 27.5， 23.0, 14.4.
實施例3: W，iV-二異丁基肼的還原裂解
實驗操作與實施例l類似，得到無色液體MW-二異丁基胺，產(chǎn)率61%。 'HNMR(400MHz,CDCb) S (ppm): 2.39 (d， ■/= 6.8 Hz， 4H)， 1.72-1.79 (m, 2H)， 1.33 (brs, IH)， 0.98 (d， ■/= 6.8 Hz， 12H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S (ppm): 58.0, 28,1, 20.5.
實施例4: W-苯基-W'-芐基肼的還原裂解
實驗操作與實施例l類似，不同之處在于W-苯基-W'-芐基肼溶于乙醇中反應(yīng)，反應(yīng)完成后用方法一 后處理得到苯胺(產(chǎn)率78%)和芐胺(產(chǎn)率71%)。
實施例5: iV，W'-二苯甲?；碌倪€原裂解
實驗操作與實施例4類似，反應(yīng)完成后得到苯甲酰胺，產(chǎn)率75%, Mp: 125-128 'C。 實施例6: W-烯丙基-7V，W'-二苯基肼的還原裂解
A^-N TiCI3^^NH2 zN^^
實驗操作與實施例4類似，不同之處在于W-烯丙基-W， W'-一苯基肼溶于乙醇和DMF的混合溶劑中反 應(yīng)，反應(yīng)完成后得到苯胺(產(chǎn)率81%)和白色固體W-烯丙基苯胺(產(chǎn)率77%)。 W-烯丙基苯胺NMR (400 MHz, CDC13) S(ppm): 7.37 (d， ^8.8Hz， 2H)， 6.76-6.64 (m， 3H), 5,94-6.04 (m， 1H)， 5.32 (dd， 7=17,2Hz， 1.6Hz， 1H), 5.20 (dd，聲10.4Hz， 1.6Hz， 1H)， 4.22 (brs， 1H)， 3.81 (d，月.2Hz， 2H)。
實施例7: W-甲基-W，W'-二苯基肼的還原裂解
6<formula>formula see original document page 7</formula>
實驗操作與實施例4類似，不同之處在于反應(yīng)完成后用方法二進(jìn)行后處理得到苯胺(產(chǎn)率85%)和 N-甲基苯胺(產(chǎn)率82°/。)。
實施例8: W-甲基-W，W'-二苯基肼的還原裂解(pH=9~10)<formula>formula see original document page 7</formula>
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向三氯化鈦水溶液(15%, 40mL)中加入25。/。的氨水調(diào)節(jié)pH值為9 10 (氨水體積約 40mL)，然后加入W-甲基-7V，AT-二苯基肼(lOmmol)的乙醇(10mL)溶液，回流攪拌2小時。反應(yīng)完 成后用方法二進(jìn)行后處理得到苯胺(產(chǎn)率76%)和N-甲基苯胺(產(chǎn)率78%)。
實施例9: W，W'-二芐基-W，W'-二苯基肼的還原裂解(pH=9~10)<formula>formula see original document page 7</formula>
實驗操作與實施例8類似，反應(yīng)完成后得到無色油狀物N-芐基苯胺，產(chǎn)率70%。 ^NMR(400MHz， CDCb) S(ppm): 7.34-7.38 (m， 4H)， 7.26 (d, J-2.8Hz, 1H), 7.15-7.19 (m， 2H), 6.72 (t， ^7.2Hz, 1H)， 6.63 (d， A7.6Hz， 2H)， 4.33 (brs， 1H)。
實施例10: AgV'-二芐基-M7V'-二苯基肼的還原裂解<formula>formula see original document page 7</formula>
實驗操作與實施例7類似，得到無色油狀物N-節(jié)基苯胺，產(chǎn)率77%。 實施例11: W-烯丙基-W'-甲基-W，A^'-二苯基肼的還原裂解<formula>formula see original document page 7</formula>實驗操作與實施例7類似，得到W-烯丙基苯胺(產(chǎn)率83%)和W-甲基苯胺(產(chǎn)率77%)。 實施例12: 2-萘肼的還原裂解&^1=4~5)
<formula>formula see original document page 8</formula>
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向三氯化鈦水溶液(15%， 40 mL)中加入NH4OAc溶液調(diào)節(jié)pH值為4~ 5 (4M, 40 mL)， 加入2-萘肼UOmmol)溶于乙醇和DMF0的混合溶液(10mL),回流攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束后按照方法 一進(jìn)行后處理，得到白色固體2-萘胺，產(chǎn)率卯％。
權(quán)利要求
1.一種制備伯胺和仲胺的方法，其特征在是在惰性氣保護(hù)下，將取代肼溶于有機(jī)溶劑中與三氯化鈦水溶液反應(yīng)，該方法所用取代肼具有如下的通式取代肼其中R1、R2、R3、R4代表氫、C1-20烷基、C1-20環(huán)烷基、C1-20?；?、C6～C20芳基、C6～C20雜環(huán)芳基，R1、R2、R3、R4可以相同也可以不同。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于使用三氯化鈦水溶液作為還原劑。
3. 權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所用的取代肼的取代基為C^。烷基、C^環(huán)烷基、C6 Cm芳基、C6 C20雜環(huán)芳基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所用有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N,N-二甲 基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯垸酮或者二甲亞砜。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為20~120'C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)時間為0.5-10小時。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于取代肼與三氯化鈦的摩爾比為1:1 ~ 1:8。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)是在是在惰性氣保護(hù)下進(jìn)行。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于d-2。烷基、Cwo環(huán)烷基、d.2。酰基、C6 C20芳基、C6 C20雜環(huán)芳基中可以含有鹵素、氧、氮、硫和磷雜原子。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)既可以在酸性條件下進(jìn)行，也可以在堿性條件F進(jìn)行。R2R1.取代肼
全文摘要
本發(fā)明以三氯化鈦水溶液為還原劑還原取代肼制備各種伯胺和仲胺。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，直接將待反應(yīng)的三氯化鈦水溶液和取代肼混合在一起加熱回流0.5-10小時。該方法具有試劑廉價易得、反應(yīng)條件溫和、底物適用范圍廣、操作簡單、反應(yīng)快速等優(yōu)點。
文檔編號C07B43/04GK101624323SQ20091006016
公開日2010年1月13日 申請日期2009年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月29日
發(fā)明者強(qiáng) 唐, 衍 張, 羅美明 申請人:四川大學(xué)