專利名稱：氟化苯并噻唑衍生物、其制備方法以及利用其用于診斷阿爾茨海默病的顯像劑的制作方法
氟化苯并噻唑衍生物、其制備方法以及利用其用于診斷阿
爾茨海默病的顯像劑發(fā)明背景 1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及氟化的苯并噻唑衍生物、其制備方法以及利用其用于診斷阿爾茨海默病的顯像劑。2.相關(guān)技術(shù)的描述在本世紀(jì)之交，由于人類預(yù)期壽命的增加，人口逐漸老齡化，退行性腦疾病，如阿爾茨海默病成為主要的公眾健康問題。阿爾茨海默病的患病率在六十歲的人群中為1%，在年齡增大至85歲的人群中為20%至30%。隨著患病率由于預(yù)期壽命的增加而上升，疾病的嚴(yán)重進(jìn)程和延長治療的需要不僅給患者及其家屬造成心理和經(jīng)濟(jì)困難，而且對社會也是較大損害。到目前為止，阿爾茨海默病已根據(jù)臨床癥狀，如認(rèn)知能力的下降、不可逆的記憶缺失、方向感的喪失、言語困難等來診斷，或利用[18F]氟脫氧葡萄糖(FDG)由頂葉區(qū)內(nèi)糖代謝的降低來診斷。然而，近期對退化腦的淀粉樣斑塊的直接成像能獲得更準(zhǔn)確的診斷。β-淀粉樣斑塊是由美國NIA(國立衰老研究所，National Institute of Aging)于2004組建的ADNI (阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)行動計劃，Alzheimer' s Disease Neuroimaging Initiative)確定的阿爾茨海默病最有效的生物標(biāo)記物。因此，利用無創(chuàng)傷的體內(nèi)分子成像對β-淀粉樣斑塊的積聚定量可能是可以給阿爾茨海默病的早期診斷和治療帶來劃時代發(fā)展的技術(shù)。能夠用于對來自活個體細(xì)胞的淀粉樣斑塊成像的方法包括作為核醫(yī)學(xué)分析方法的單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(SPECT)或正電子發(fā)射斷層掃描 (PET)。所使用的放射性藥物將以排除了其藥理學(xué)作用的非常低的濃度來使用，并且為了使淀粉樣斑塊成像，相當(dāng)數(shù)量的藥物將被引入至腦中。于是它應(yīng)當(dāng)穿過血腦屏障(下文稱為“ΒΒΒ”)。因而，為了使用于診斷阿爾茨海默病的放射性藥物穿過ΒΒΒ，應(yīng)當(dāng)具有足以擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞膜的親脂性。此外，用于診斷阿爾茨海默病的理想的放射性藥物的吸收應(yīng)當(dāng)迅速發(fā)生于正常人腦中，接著它們應(yīng)當(dāng)在短時間內(nèi)被釋放于體外而沒有任何對新陳代謝的干擾。目前已知的化合物中，用放射性同位素碳-11標(biāo)記的匹茲堡化合物-B(下文稱為 “ΡΙΒ”)是用于診斷阿爾茨海默病中鑒別淀粉樣斑塊沉積于腦中的標(biāo)記物，并且已知是苯并噻唑衍生物(下文稱為“ΒΤΑ”)中最有效的化合物(Mathis, C.A.，Wang. Y.，Holt, D. P.，Huang，G-F.，Debnath，M. L. ,Klunk,ff. Ε. ,J. Med. Chem. 2003,46 :2740-2754 ； Cai,L., Innis, R. B.，Pike, V. W.，Curr· Med. Chem. 2007，14(1) :19-52)。多種常規(guī)已知的放射性同位素標(biāo)記的BTA衍生物的結(jié)構(gòu)在以下表1中給出。表權(quán)利要求
1.由以下化學(xué)式1表示的氟化笨并噻唑衍生物
2.由以上化學(xué)式1所表示的氟化苯并噻唑衍生物，其中所述&為氫、甲基、乙?；?2- (2’ -甲氧基-(乙氧基)η)乙?；?- O’-甲氧基-(乙氧基)η)乙基，并且η為1至5 的整數(shù)；以及R3為氫或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟化苯并噻唑衍生物，其中所述由以上化學(xué)式1表示的衍生物選自1)6-[18F]m-2-(4'-氨基苯基)苯并噻唑；2)6-[18F] M-2-(4' -N-甲基氨基苯基)苯并噻唑；3)6-[18F]氟_2-(4’-N，N-二甲基氨基苯基)苯并噻唑；4)6-氟-2-(4’-氨基苯基)苯并噻唑；5)6-氟-2-(4’-N-甲基氨基苯基)苯并噻唑；6)6-氟-2-(4’ -N，N-二甲基氨基苯基)苯并噻唑；7)6-氟-2-(4’-N-乙酰胺苯基)苯并噻唑；8)6-氟-2-(4’-N42””-甲氧基乙氧基)乙酰胺苯基))苯并噻唑；9)6-氟-2-(4’-N42”””-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰胺苯基))苯并噻唑;以及10)6-氟-2-(4’-N-O” - O”-甲氧基乙氧基)乙氧基氨基苯基))苯并噻唑。
4.一種用于制備化學(xué)式1的氟化苯并噻唑衍生物的方法，如以下反應(yīng)式1所示，其中利用[18F]氟與碳酸四丁基銨(TBA)的混合物與化學(xué)式2的化合物反應(yīng)，從而將18F直接標(biāo)記到苯并噻唑環(huán)
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備氟化苯并噻唑衍生物的方法，其中所述18F的氟化可以通過以下步驟進(jìn)行將[18F]氟和TBA的混合物放入真空采血管，將氮?dú)庥?5°C至85°C下通入容器中以干燥[18F]氟(步驟1)；以及將步驟1中干燥的[18F]氟轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，所述反應(yīng)釜中有溶解于乙腈/水溶劑中的反應(yīng)式1中所述的化學(xué)式2的起始原料與2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)，接著用微波輻照反應(yīng)釜(步驟2)。
6.一種用于制備化學(xué)式1的氟化苯并噻唑衍生物的方法，如以下反應(yīng)式2所示，其中化合物⑶和化合物(4)于嘧啶溶劑中進(jìn)行偶合反應(yīng)以制備化合物(5)(步驟1)；化合物(5)與勞森試劑于甲苯溶劑中反應(yīng)以制備化合物(6)(步驟2)；化合物(6)與鐵氰化鉀 (K3Fe(CN)6)反應(yīng)以制備其中引入了苯并噻唑環(huán)的化合物(7)(步驟3)；以及修飾化合物 (J)的硝基基團(tuán)以制備化合物(Ib)，其中&和R3被取代(步驟4)
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于制備化學(xué)式1的氟化苯并噻唑衍生物的方法，其中所述步驟4的&和民通過選自以下的方法引入硝基基團(tuán)的還原，通過還原形成的胺基基團(tuán)的烷基化或?；约巴ㄟ^?；纬傻聂驶鶊F(tuán)的還原。
8.由以下化學(xué)式2表示的苯并噻唑前體，其用于直接引入wF的反應(yīng)
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的苯并噻唑前體，其中所述化學(xué)式2的化合物選自6-碘苯基-2-(4’_硝苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鐺；6-碘苯基-2-(4’-N-甲基(叔丁氧基羰基) 氨基苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鐺；以及6-碘苯基-2-(4’ -N, N-二甲基氨基苯基)苯并噻唑甲苯磺酸碘鐺。
10.一種用于制備權(quán)利要求8所述的苯并噻唑衍生物的方法，如以下反應(yīng)式3所示
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用于制備苯并噻唑衍生物的方法，其中引入-R6基團(tuán)的反應(yīng)物為羥基甲苯磺酰氧代碘苯(Koser's試劑)、2_羥基甲苯磺酰氧代碘噻吩或結(jié)合至樹脂的2-羥基甲苯磺酰氧代碘噻吩。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用于制備苯并噻唑衍生物的方法，其中所述反應(yīng)是通過以下步驟進(jìn)行的在惰性氣體氣氛下于乙腈溶劑中溶解權(quán)利要求11所述的反應(yīng)物，于0°C或更低的溫度下滴加溶解于二氯甲烷的化合物(8)，然后于室溫下攪拌化合物12至15小時。
13.利用權(quán)利要求1中的化學(xué)式1的氟化苯并噻唑衍生物用于診斷阿爾茨海默病的顯像劑。
14.一種診斷阿爾茨海默病的發(fā)生和嚴(yán)重程度的方法，其利用正電子發(fā)射斷層掃描對根據(jù)權(quán)利要求13的顯像劑與β -淀粉樣斑塊形成結(jié)合直接成像，所述顯像劑給予需要診斷阿爾茨海默病的受試者。
全文摘要
本發(fā)明涉及氟化苯并噻唑衍生物、其制備方法以及利用其用于診斷阿爾茨海默病的顯像劑，并且更特別涉及由化學(xué)式1表示的氟化苯并噻唑衍生物，作為制備它們的起始原料化學(xué)式2的衍生物，其制備方法，以及利用具有對β-淀粉樣斑塊強(qiáng)結(jié)合力的氟化苯并噻唑衍生物用于診斷阿爾茨海默病的顯像劑，所述β-淀粉樣斑塊是一種阿爾茨海默病的生物標(biāo)記物。根據(jù)本發(fā)明，通過常規(guī)方法難以合成的氟標(biāo)記的苯并噻唑衍生物，可以由簡單的步驟獲得，并且所獲得的苯并噻唑衍生物可以用于診斷阿爾茨海默病的發(fā)生和嚴(yán)重程度。
文檔編號C07D277/82GK102272132SQ200880132636
公開日2011年12月7日 申請日期2008年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月6日
發(fā)明者全映信, 李炳喆, 金相殷, 金知宣 申請人:首爾大學(xué)教產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán)