專利名稱：用于炎癥治療的雙芳香族化合物的制作方法
專利說明用于炎癥治療的雙芳香族化合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新的制藥學(xué)有用的化合物，所述化合物可用作白三烯如白三烯C4產(chǎn)生的抑制劑。所述化合物在呼吸系統(tǒng)疾病和/或炎性疾病的治療中具有潛在效用。本發(fā)明還涉及這樣的化合物作為藥物的用途，含有它們的藥物組合物，以及用于它們的生產(chǎn)的合成路線。

背景技術(shù)：
花生四烯酸是體內(nèi)重要的并且儲存在細(xì)胞膜中的脂肪酸。例如如果發(fā)生炎癥，它們可以轉(zhuǎn)化成介體，所述介體的一些已知具有有益性質(zhì)，而其它的是有害的。這樣的介體包括白三烯(通過5-脂加氧酶(5-LO)的作用形成)，其通過催化分子氧插入到碳位置5)中而起作用，以及前列腺素(其通過環(huán)加氧酶(COXs)的作用形成)。已經(jīng)對開發(fā)抑制這些代謝物的作用的藥物以及形成它們的生物方法投入了巨大的努力。
在白三烯中，白三烯(LT)B4已知是強(qiáng)的促炎介體，而含半胱氨酰的白三烯C4、D4和E4(CysLTs)主要是非常有效力的支氣管收縮藥，因而已經(jīng)涉及到哮喘病理學(xué)中。已經(jīng)提出的是，CysLTs在炎性機(jī)理中發(fā)揮作用。CysLTs的生物活性通過命名為CysLT1和CysLT2的兩種受體介導(dǎo)，但是也已經(jīng)提出了另外的CysLT受體的存在。白三烯受體拮抗劑(LTRas)已經(jīng)開發(fā)用于哮喘的治療，但是它們通常對CysLT1具有高度選擇性?？梢约僭O(shè)，如果可以降低兩種CysLT受體的活性，則可以實現(xiàn)對哮喘以及可能地還有COPD的更好控制。這可以通過開發(fā)非選擇性LTRas，并且還通過抑制CysLTs的合成中涉及的蛋白如酶的活性來實現(xiàn)；可以提及5-LO，5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)以及白三烯C4合酶。然而，5-LO或FLAP抑制劑還將減少LTB4的形成。關(guān)于對在哮喘中的白三烯的評述，參見H.-E Claesson和S.-E.Dahlén，內(nèi)科雜志(J.Internal Med.)245，205(1999)。
存在許多在它們的本質(zhì)上是炎性或具有炎性成分的疾病/病癥。與現(xiàn)有的炎性病癥治療有關(guān)的主要問題之一是缺乏功效和/或副作用(真實的或感知的)的流行。
哮喘是影響6％至8％的工業(yè)化社會成年人群的慢性炎性疾病。在兒童中，發(fā)病率甚至更高，在大多數(shù)國家中接近于10％。哮喘是十五歲以下兒童的住院治療的最普遍原因。
哮喘的治療方案基于病癥的嚴(yán)重性。輕微的情況或者是不治療的或者僅用吸入的β-激動劑治療的。一般在有規(guī)律的基礎(chǔ)上用抗炎性化合物治療患有更嚴(yán)重哮喘的患者。
存在相當(dāng)多的哮喘治療不足，至少部分是由于采用現(xiàn)有的維持治療(主要是吸入的皮質(zhì)類固醇)的察覺的風(fēng)險。這些包括兒童中的生長減緩和骨礦物密度損失的風(fēng)險，從而產(chǎn)生不必要的發(fā)病率和死亡率。作為類固醇的備選方案，已經(jīng)開發(fā)了LTRas。這些藥物可以經(jīng)口給予，但是與吸入的類固醇相比效力顯著較小，并且通常不能滿意地控制氣道炎癥。
這些因素的組合已經(jīng)導(dǎo)致全部哮喘患者的至少50％是不充分治療的。
關(guān)于變應(yīng)性病癥存在治療不足的類似模式，其中可將藥物用于治療許多通常的病癥，但是鑒于明顯的副作用是未充分利用的。鼻炎、結(jié)膜炎和皮炎可以具有變應(yīng)性成分，但是還可以在沒有潛在的變態(tài)反應(yīng)的情況下發(fā)生。實際上，該類別的非變應(yīng)性病癥在許多情況下是更難以治療的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是常見的疾病，影響6％至8％的世界人口。該疾病是可能致命的，并且來自所述病癥的發(fā)病率和死亡率是相當(dāng)大的。目前，還沒有能改變COPD進(jìn)程的已知藥理學(xué)治療。
可以提到的其它炎性病癥包括 (a)肺纖維化(這比COPD是較少見的，但是卻是具有很差預(yù)后的嚴(yán)重病癥。不存在有療效的治療)； (b)炎性腸病(具有高發(fā)病率的一組病癥。目前對于這樣的病癥僅有癥狀治療是可用的)；和 (c)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎(常見的關(guān)節(jié)失能炎性病癥。當(dāng)前不存在可用于處理這種病癥的有療效的治療，并且僅存在適度有效的癥狀治療)。
炎癥還是疼痛的常見原因。炎性疼痛可以由于許多原因而產(chǎn)生，諸如感染、外科手術(shù)或其它外傷。而且，已知數(shù)種惡性腫瘤(malignancy)將炎性成分添加到患者的疾病復(fù)合癥狀中。
因而，用于呼吸系統(tǒng)和/或炎性病癥的新的和/或備選的治療將對所有以上提及的患者群具有益處。特別地，存在著對沒有真實或感知的副作用、能夠治療炎性病癥，特別是哮喘和COPD的有效抗炎藥物的實際的且基本上未得到滿足的臨床需要。
此說明書中，在之前出版的文件的羅列或討論，不應(yīng)當(dāng)必然地被認(rèn)作承認(rèn)所述文件是現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)的一部分或是公知常識。
多種與羰基連接在一起的聯(lián)芳化合物已經(jīng)公開在Antonov等，Vysokomolekulyarnye Soedineniya(俄國刊物文章)，Seriya A(1990)，32(2)，310-315；Bogachev等，ibid(1987)，29(11)，2333-9；Varma等，AngewandteMakromolekulare Chemie(1988)，157，59-78；Inou Hiroshi等，Kagaku toKogyo(2002)，76(3)，135-140；Sen等，Journal of Polymer Chemistry(聚合物化學(xué)雜志)，卷34，25-31(1996)25；和Douglas E.Fjare，Macromolecules(大分子)(1993)，26，5143-5148的刊物文章中。所述化合物也已經(jīng)公開在美國專利US 4,892,578和俄國專利SU 749859和SU 78-2620201中。然而，這些文件中沒有一篇公開了這些化合物具有歸因于其本身的醫(yī)療用途。
美國專利申請US 2005/0014169和國際專利申請WO 2004/076640均公開了可能起核酸酶抑制劑作用的多種聯(lián)芳化合物，后者文件還聲明其中公開的化合物可以用于治療癌癥。然而，其中公開所述化合物的任一文件中均沒有提到該化合物可以用于治療炎癥。
國際專利申請WO 2006/125593和歐洲專利申請EP 1 113 000均公開了可能在炎癥的治療中具有潛在應(yīng)用的化合物。然而，前者文件主要涉及不再被芳族基取代的聯(lián)芳環(huán)系統(tǒng)，且后者主要涉及不包含羧酸基團(tuán)，或其等排物的聯(lián)芳化合物。
國際專利申請WO 2006/104957，WO 2006/055625，WO 2005/042520和WO 01/023347以及美國專利申請US 2005/0277640和US 2007/0066660均公開了多種聯(lián)芳化合物，其中聯(lián)芳基與羰基相連(由此形成，例如，二苯酮結(jié)構(gòu))。然而，這些文件中沒有一篇提到其中公開的化合物可以用作LTC4合酶的抑制劑，且因此用于治療炎癥。
未公開的PCT申請PCT/GB2008/00072公開了多種可以用于治療炎癥的聯(lián)苯化合物。然而，這兩個苯環(huán)通過亞甲基連接在一起。
現(xiàn)有技術(shù)文件中的任一篇均不存在關(guān)于與羰基連接在一起的聯(lián)芳化合物的公開內(nèi)容，其中在聯(lián)芳系統(tǒng)的芳香環(huán)中一個上存在羧酸(或其等排物)和芳基取代基(通過接頭基團(tuán)或直接連接)，且在另一個芳香環(huán)上存在芳基取代基(也通過接頭基團(tuán)或直接連接)，其用作LTC4合酶抑制劑，且因此用于治療炎癥或呼吸系統(tǒng)病癥。


發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供式I的化合物，
其中 Y代表-C(O)-或-C(＝N-OR28)-； R28代表氫或任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基； D1，D2和D3之一分別代表-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝，或， D1，D2和D3之一可以備選地和獨(dú)立地代表-N＝； 環(huán)A代表 環(huán)I)
Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5之一分別代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝，或Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5之一可以備選地和獨(dú)立地代表-N＝； R2b，R2c和R2d之一代表所需的-L3-Y3基團(tuán)，且其他獨(dú)立地代表氫，-L1a-Y1a或選自X1的取代基； 環(huán)II)
Eb1和Eb2分別代表-C(R3a)＝和-C(R3b)＝； Yb代表-C(R3c)＝或-N＝； Wb代表-N(R3d)-，-O-或-S-； R3a，R3b和，如果存在，R3c和R3d之一代表所需的-L3-Y3基團(tuán)，且其余R3a，R3b和(如果存在)R3c取代基代表氫，-L1a-Y1a或選自X2的取代基，且其余R3d取代基(如果存在)代表氫或選自Rz1的取代基；或 環(huán)III)
Ec1和Ec2各自分別代表-C(R4a)＝和-C(R4b)＝； Yc代表-C(R4c)＝或-N＝； Wc代表-N(R4d)-，-O-或-S-； R4a，R4b和，如果存在，R4c和R4d之一代表所需的-L3-Y3基團(tuán)，且其余R4a，R4b和(如果存在)R4c取代基代表氫，-L1a-Y1a或選自X3的取代基，且其余R4d取代基(如果存在)代表氫或選自Rz2的取代基； Rz1和Rz2獨(dú)立地代表選自Z1a的基團(tuán)； R1a，R1b，R1c，獨(dú)立地代表氫，選自Z2a，鹵素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d，-N(R5f)C(O)OR6e，-N3，-NO2，-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f，-OR5h，-OC(O)N(R6g)R7g，-OS(O)2R5i，-N(R5k)S(O)2R5m，-OC(O)R5n，-OC(O)OR5p或-OS(O)2N(R6i)R7i的基團(tuán)； X1，X2和X3獨(dú)立地代表選自Z2a，或，鹵素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d，-N(R5f)C(O)OR6e，-N3，-NO2，-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f，-OR5h，-OC(O)N(R6g)R7g，-OS(O)2R5i，-N(R5k)S(O)2R5m，-OC(O)R5n，-OC(O)OR5p或-OS(O)2N(R6i)R7i的基團(tuán)； Z1a和Z2a獨(dú)立地代表-R5a，-C(O)R5b，-C(O)OR5c，-C(O)N(R6a)R7a，-S(O)mR5j或-S(O)2N(R6h)R7h； 在本文中使用的各種情形下，R5b至R5h，R5j，R5k，R5n，R6a至R6i，R7a，R7b，R7d和R7f至R7i獨(dú)立地代表，H或R5a；或R6a和R7a，R6b和R7b，R6d和R7d，R6f和R7f，R6g和R7g，R6h和R7h或R6i和R7i對中任一對可以連接在一起，連同它們所連接的原子一起，形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)除這些取代基必須連接的氮原子外，任選地包含另外的雜原子(諸如氮或氧)，且所述環(huán)任選地被一個或多個選自F，Cl，＝O，-OR5h和/或R5a的取代基取代； R5i，R5m和R5p獨(dú)立地代表R5a； 在本文中使用的各種情形下，R5a代表，任選被一個或多個選自鹵素，-CN，-N3，＝O，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f和/或-OS(O)2N(R8g)R8h的取代基取代的C1-6烷基； n代表0，1或2； R8a，R8b，R8d，R8e和R8g獨(dú)立地代表H或任選被一個或多個選自鹵素，＝O，-OR11a，-N(R12a)R12b和/或-S(O)2-M1的取代基取代的C1-6烷基； R8c，R8f和R8h獨(dú)立地代表H，-S(O)2CH3，-S(O)2CF3或任選被一個或多個選自F，Cl，＝O，-OR13a，-N(R14a)R14b和/或-S(O)2-M2的取代基取代的C1-6烷基；或 R8b和R8c，R8e和R8f或R8g和R8h可以連接在一起，連同它們連接的原子一起，形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)除這些取代基必須連接的氮原子外，任選地包含另外的雜原子(諸如氮或氧)，且所述環(huán)任選地被一個或多個選自F，Cl，＝O和/或C1-3烷基的取代基取代，所述C1-3烷基任選被一個或多個選自＝O和氟的取代基取代； M1和M2獨(dú)立地代表-N(R15a)R15b或任選被一個或多個氟原子取代的C1-3烷基； R11a和R13a獨(dú)立地代表H或任選被一個或多個氟原子取代的C1-3烷基； R12a，R12b，R14a，R14b，R15a和R15b獨(dú)立地代表H，-CH3或-CH2CH3， 在本文中使用的各種情形下，Y1和Y1a獨(dú)立地代表，-N(H)SO2R9a，-C(H)(CF3)OH，-C(O)CF3，-C(OH)2CF3，-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2，-C(CF3)2OH，-S(O)2N(R10i)R9i或下組中的任一種
在本文中使用的各種情形下，R9a至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10i和R10j獨(dú)立地代表，C1-8烷基或雜環(huán)烷基，二者均任選被一個或多個選自G1和/或Z1的取代基取代；或 在本文中使用的各種情形下，R9b至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10i和R10j獨(dú)立地代表，氫；或 R9f和R10f，R9g和R10g，和R9i和R10i對中的任一對，可以連接在一起，連同它們連接的原子一起，形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)除這些取代基必須連接的氮原子外，任選地包含另外的雜原子(諸如氮或氧)，且所述環(huán)任選地被一個或多個選自F，Cl，＝O，-OR5h和R5a的取代基取代； Y2和Y3中的一種代表芳基或雜芳基(這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自A的取代基取代)且另一種代表以下任一項 (a)芳基或雜芳基(這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自A的取代基取代)；或 (b)任選被一個或多個選自G1和/或Z1的取代基取代的C1-12烷基； A，在本文中使用的各種情形下，代表 I)芳基或雜芳基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自B的取代基取代； II)C1-8烷基或雜環(huán)烷基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自G1和/或Z1的取代基取代；或 III)G1基團(tuán)； G1，在本文中使用的各種情形下，代表鹵素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A1-R16a； 其中A1代表單鍵或選自-C(O)A2，-S-，-S(O)2A3，-N(R17a)A4-或-OA5-的間隔基團(tuán)，其中 A2代表單鍵，-O-，-N(R17b)-或-C(O)-； A3代表單鍵，-O-或-N(R17c)-； A4和A5獨(dú)立地代表單鍵，-C(O)-，-C(O)N(R17d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R17e)-； Z1，在本文中使用的各種情形下，代表＝O，＝S，＝NOR16b，＝NS(O)2N(R17f)R16c，＝NCN或＝C(H)NO2； B，在本文中使用的各種情形下，代表 I)芳基或雜芳基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自G2的取代基取代； II)C1-8烷基或雜環(huán)烷基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自G2和/或Z2的取代基取代；或 III)G2基團(tuán)； G2，在本文中使用的各種情形下，代表鹵素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A6-R18a； 其中A6代表單鍵或選自-C(O)A7，-S-，-S(O)2A8，-N(R19a)A9-或-OA10-的間隔基團(tuán)，其中 A7代表單鍵，-O-，-N(R19b)-或-C(O)-； A8代表單鍵，-O-或-N(R19c)-； A9和A10獨(dú)立地代表單鍵，-C(O)-，-C(O)N(R19d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R19e)-； Z2，在本文中使用的各種情形下，代表＝O，＝S，＝NOR18b，＝NS(O)2N(R19f)R18c，＝NCN或＝C(H)NO2； R16a，R16b，R16c，R17a，R17b，R17c，R17d，R17e，R17f，R18a，R18b，R18c，R19a，R19b，R19c，R19d，R19e和R19f獨(dú)立地選自 i)氫； ii)芳基或雜芳基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自G3的取代基取代； iii)C1-8烷基或雜環(huán)烷基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自G3和/或Z3的取代基取代；或 R16a至R16c和R17a至R17f，和/或R18a至R18c和R19a至R19f對中的任一對，可以，例如存在于同一或相鄰原子上時，連接在一起，與那些或其他相關(guān)原子一起，形成另外的3-至8-元環(huán)，其任選包含1-3個雜原子和/或1-3個雙鍵，所述環(huán)任選被一個或多個選自G3和/或Z3的取代基取代； G3，在本文中使用的各種情形下，代表鹵素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A11-R20a； 其中A11代表單鍵或選自-C(O)A12-，-S-，-S(O)2A13，-N(R21a)A14-或-OA15-的間隔基團(tuán)，其中 A12代表單鍵，-O-，-N(R21b)-或-C(O)-； A13代表單鍵，-O-或-N(R21c)-； A14和A15獨(dú)立地代表單鍵，-C(O)-，-C(O)N(R21d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R21e)-； Z3，在本文中使用的各種情形下，代表＝O，＝S，＝NOR20b，＝NS(O)2N(R21f)R20c，＝NCN或＝C(H)NO2； R20a，R20b，R20c，R21a，R21b，R21c，R21d，R21e和R21f獨(dú)立地選自 i)氫； ii)C1-6烷基或雜環(huán)烷基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自鹵素，C1-4烷基，-N(R22a)R23a，-OR22b和＝O的取代基取代；和 iii)芳基或雜芳基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自鹵素，C1-4烷基(任選被一個或多個選自＝O，氟和氯的取代基取代)，-N(R22c)R23b和-OR22d的取代基取代；或 R20a至R20c和R21a至R21f中的任一對可以，例如存在于同一或相鄰原子上時，連接在一起，與那些或其他相關(guān)原子一起，形成另外的3-至8-元環(huán)，其任選包含1-3個雜原子和/或1或2個雙鍵，所述環(huán)任選被一個或多個選自鹵素，C1-4烷基，-N(R22e)R23c，-OR22f和＝O的取代基取代； L1和L1a獨(dú)立地代表單鍵或-(CH2)p-Q-(CH2)q-； Q代表-C(Ry1)(Ry2)-，-C(O)-或-O-； Ry1和Ry2獨(dú)立地代表H，F(xiàn)或X4；或 Ry1和Ry2可以連接在一起形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)任選包含雜原子，且所述環(huán)任選被一個或多個選自F，Cl，＝O和X5的取代基取代； L2和L3獨(dú)立地代表單鍵或選自-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-C(O)A17-，-S-，-SC(Ry3)(Ry4)-，-S(O)2A18-，-N(Rw)A19-或-OA20-的間隔基團(tuán)，其中 A16代表單鍵，-O-，-N(Rw)-，-C(O)-，或-S(O)m-； A17和A18獨(dú)立地代表單鍵，-C(Ry3)(Ry4)-，-O-，或-N(Rw)； A19和A20獨(dú)立地代表單鍵，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)N(Rw)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(Rw)-； P和q，在本文中使用的各種情形下，獨(dú)立地代表0，1或2； m代表0，1或2； Ry3和Ry4，在本文中使用的各種情形下，獨(dú)立地代表H，F(xiàn)或X6；或 Ry3和Ry4可以連接在一起形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)任選包含雜原子，且所述環(huán)任選被一個或多個選自F，Cl，＝O和X7的取代基取代； Rw，在本文中使用的各種情形下，代表H或X8； X4至X8獨(dú)立地代表C1-6烷基(任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素，-CN，-N(R24a)R25a，-OR24b，＝O，芳基和雜芳基(其最后兩個基團(tuán)任選被一個或多個選自鹵素，-CN，C1-4烷基(任選被一個或多個選自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R24c)R25b和-OR24d的取代基取代))，芳基或雜芳基(其最后兩個基團(tuán)任選被一個或多個選自鹵素，-CN，C1-4烷基(任選被一個或多個選自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R26a)R26b和-OR26c的取代基取代)； R22a，R22b，R22c，R22d，R22e，R22f，R23a，R23b，R23c，R24a，R24b，R24c，R24d，R25a，R25b，R26a，R26b和R26c獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基，其最后兩個基團(tuán)任選被一個或多個選自氟，-OH，-OCH3，-OCH2CH3和/或＝O的取代基取代， 或其藥用鹽， 條件是 當(dāng)D1，D2和D3均代表-C(H)＝；環(huán)A代表環(huán)(I)；Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分別代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝；R2d代表H；L1和L1a均代表單鍵；Y1和Y1a均代表-C(O)OR9b；R9b代表H (A)R2c代表-L3-Y3；R2b代表-L1a-Y1a；L2和L3均代表-N(Rw)A19-；Rw代表H；A19代表-C(O)-，則Y2和Y3不同時代表1-萘基； (B)L2和L3均代表-C(O)A17-，A17代表-N(Rw)-；Rw代表H (i)R2b代表-L3-Y3；R2c代表-L1a-Y1a，則 (I)Y2和Y3不同時代表4-吡啶基，2-吡啶基，4-甲基苯基或4-甲氧基苯基； (II)Y2和Y3不都代表在間位被G1取代基取代的苯基，其中G1是氯，和在對位被由G1取代的甲基取代基的苯基，其中G1代表-A1-R16a；A1代表單鍵，且R16a代表雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基是2-異噁唑烷基，其在3-位被Z3基團(tuán)取代，所述Z3基團(tuán)是＝O且在4-位被2個G3基團(tuán)取代，其中G3代表-A11-R20a，A11是單鍵；且R20a代表-CH3； (ii)R2c代表-L3-Y3；R2b代表-L1a-Y1a，則 (I)Y2和Y3不同時代表4-溴苯基，苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-硝基-4-氨基苯基或3-硝基-4-羥基-苯基，或，Y2或Y3中的一種不代表4-溴苯基同時另一種代表未取代的苯基； (II)當(dāng)Y2和Y3均代表被A取代的苯基時 (1)A代表G1；G1代表-A1-R16aR16a代表被G3取代的苯基；G3代表-A11-R20a；-A11代表-N(R21a)A14；A14代表-C(O)-；R21a代表H；且R20a代表在同一碳原子處被＝O和-OR22b基團(tuán)末端取代的烷基，其中R22b是氫，同時 (a)A和G3均處于對位，且R20a代表C4烷基即-CH＝C(CH3)2或C3烷基即-C(H)＝C(H)-CH3(二者均在一個CH3基團(tuán)處末端取代)，則當(dāng)A1代表-OA5-時，則A5不代表單鍵； (b)A和G3均處于對位，且R20a代表-CH＝C(CH3)2(在一個CH3基團(tuán)處末端取代)，則當(dāng)A1代表-S(O)2A3時，則A3不代表單鍵； (c)A和G3均處于間位，且R20a代表-C(H)＝C(H)-CH3(在CH3基團(tuán)處末端取代)，則當(dāng)A1代表-S(O)2A3時，則A3不代表單鍵； (2)A代表被G1取代的甲基；G1代表-A1-R16a，A1代表單鍵，R16a代表在對位被G3取代的苯基；G3代表-A11-R20a；-A11代表-N(R21a)A14；A14代表-C(O)-；R21a代表H；且R20a代表C4烷基即-CH2-C(＝CH2)-CH3或C3烷基即-C(H)＝C(H)-CH3，則最后2個烷基不同時在各自的-CH3部分被＝O和-OR22b基團(tuán)末端取代，其中R22b是氫， 所述化合物和鹽在下文中稱為“本發(fā)明的化合物”。
藥用鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。這樣的鹽可以由常規(guī)方法形成，例如通過游離酸或游離堿形式的式I的化合物與一個或多個當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃峄驂A的反應(yīng)，該反應(yīng)任選在溶劑中，或在其中所述鹽是不可溶的介質(zhì)中進(jìn)行，接著利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如在真空中、通過冷凍-干燥或通過過濾)除去所述溶劑，或所述介質(zhì)。還可以通過將鹽形式的本發(fā)明化合物的抗衡離子與另一種抗衡離子交換而制備鹽，例如利用適合的離子交換樹脂進(jìn)行。
本發(fā)明化合物可以含有雙鍵并且可以因而以相對每個單獨(dú)的雙鍵的E(entgegen)和Z(zusammen)幾何異構(gòu)體而存在。全部這樣的異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物還可以顯示互變異構(gòu)。全部互變異構(gòu)形式及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物還可以含有一個或多個不對稱碳原子并且可以因此顯示光學(xué)和/或非對映異構(gòu)現(xiàn)象。非對映異構(gòu)體可以利用常規(guī)技術(shù)分離，所述常規(guī)技術(shù)例如色譜法或分級結(jié)晶。利用常規(guī)的例如分級結(jié)晶或HPLC技術(shù)，多種立體異構(gòu)體可以通過所述化合物的外消旋的或其它混合物的分離而離析。備選地，所需的光學(xué)異構(gòu)體可以通過下列反應(yīng)而制造通過適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的原材料在不引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下的反應(yīng)(即，“手性池(chiral pool)方法”)，通過適當(dāng)?shù)脑牧吓c隨后在適合階段可以除去的“手性助劑”的反應(yīng)，例如用純手性酸的衍生化(即拆分，包括動態(tài)拆分)，接著用常規(guī)方法諸如色譜法分離非對映的衍生物，或通過全部在技術(shù)人員已知的條件之下與適當(dāng)?shù)氖中栽噭┗蚴中源呋瘎┑姆磻?yīng)。全部立體異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
除非另外說明，在這里限定的C1-q烷基(其中q是所述范圍的上限)可以是直鏈或者，當(dāng)存在足夠數(shù)目(即，最小值為2或3，根據(jù)需要)的碳原子時，可以是支鏈，和/或環(huán)狀的(因此形成C3-q環(huán)烷基)。這樣的環(huán)烷基可以是單環(huán)的或二環(huán)的，并且可以進(jìn)一步橋接。另外，當(dāng)存在足夠數(shù)目(即，最小值為4)的碳原子時，這樣的基團(tuán)還可以是部分環(huán)狀的。這樣的烷基還可以是飽和的或者，當(dāng)存在足夠數(shù)目(即，最小值為2)的碳原子時，可以是不飽和的(例如，形成C2-q烯基或C2-q炔基)。
當(dāng)在這里使用時，術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
可以提到的雜環(huán)烷基基團(tuán)包括非芳族單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)(所述基團(tuán)還可以是橋接的)，其中所述環(huán)體系中的原子的至少一個(例如，1至4)不同于碳(即，雜原子)，并且其中所述環(huán)體系中的總原子數(shù)為3個至12個(例如，5個至10個)。另外，這樣的雜環(huán)烷基基團(tuán)可以是飽和的或不飽和的，含有一個或多個雙鍵和/或三鍵，形成例如C2-q雜環(huán)烯基(其中q是所述范圍的上限)或C7-q雜環(huán)炔基基團(tuán)?？梢蕴岬降腃2-q雜環(huán)烷基基團(tuán)包括7-氮雜二環(huán)-[2.2.1]庚基，6-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚基，6-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基，8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基，氮丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，二氫吡喃基，二氫吡啶基，二氫吡咯基(包括2，5-二氫吡咯基)，二氧戊環(huán)基(包括1，3-二氧戊環(huán)基)，二噁烷基(包括1，3-二噁烷基和1，4-二噁烷基)，二噻烷基(包括1，4-二噻烷基)，二硫戊環(huán)基(包括1，3-二硫戊環(huán)基)，咪唑烷基，咪唑啉基，嗎啉基，7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基，6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛基，氧雜環(huán)丁烷基，環(huán)氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎寧環(huán)基，環(huán)丁砜基，3-環(huán)丁烯砜基(sulfolenyl)，四氫吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡啶基(例如，1，2，3，4-四氫吡啶基和1，2，3，6-四氫吡啶基)，thietanyl，硫雜丙環(huán)基，硫戊環(huán)基(thiolanyl)，硫代嗎啉基，三噻烷基(包括1，3，5-三噻烷基)，莨菪烷基等。在適當(dāng)情況下，雜環(huán)烷基基團(tuán)上的取代基可以位于包括雜原子的環(huán)體系中的任何原子上。另外，在其中取代基是另一個環(huán)狀化合物的情況下，則所述環(huán)狀化合物可以通過雜環(huán)烷基基團(tuán)上的單一原子連接，形成所謂“螺”-化合物。雜環(huán)烷基基團(tuán)的連接點(diǎn)可以經(jīng)由包括(視情況而定)雜原子(諸如氮原子)的環(huán)體系中的任何原子，或經(jīng)由可以作為環(huán)體系一部分存在的任何稠合碳環(huán)上的原子。雜環(huán)烷基基團(tuán)還可以是N-或S-氧化的形式。
為了避免疑問，術(shù)語“二環(huán)”(例如，當(dāng)在雜環(huán)烷基的上下文中使用時)是指這樣的基團(tuán)，其中兩個環(huán)的系統(tǒng)的第二個環(huán)是在第一個環(huán)的兩個鄰近原子之間形成的。術(shù)語“橋接”(例如，當(dāng)在雜環(huán)烷基的上下文中使用時)是指其中通過亞烷基或雜亞烷基鏈(適當(dāng)時)連接兩個非鄰近原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)。
可以提及的芳基包括C6-14(例如，C6-13(例如C6-10))芳基。這樣的基團(tuán)可以是單環(huán)或二環(huán)的，并且具有6個至14個的環(huán)碳原子，其中至少一個環(huán)是芳族的。C6-14芳基包括苯基、萘基等，諸如1，2，3，4-四氫-萘基、茚滿基、茚基和芴基。芳基的連接點(diǎn)可以經(jīng)由環(huán)體系的任何原子。然而，當(dāng)芳基是二環(huán)的或三環(huán)的時，它們經(jīng)由芳族環(huán)連接到所述分子的其余部分。
可以提到的雜芳基包括具有5個至14個(例如10個)成員的那些。這樣的基團(tuán)可以是單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的，條件是所述環(huán)的至少一個是芳族的并且其中環(huán)體系中的至少一個(例如1至4個)原子不同于碳(即雜原子)。可以提到的雜環(huán)基包括噁唑并吡啶基(包括噁唑并[4，5-b]吡啶基、噁唑并[5，4-b]吡啶基以及，特別是噁唑并[4，5-c]吡啶基和噁唑并[5，4-c]吡啶基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基以及，特別是噻唑并[4，5-c]吡啶基和噻唑并[5，4-c]吡啶基)，和更優(yōu)選地，苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基)、異二氫苯并噻喃基以及，更優(yōu)選地，吖啶基，苯并咪唑基，苯并二噁烷基，苯并二氧雜環(huán)庚烷基(benzodioxepinyl)，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(包括1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基)，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，苯并噁二唑基(包括2，1，3-苯并噁二唑基)，苯并噁嗪基(包括3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基)，苯并噁唑基，苯并嗎啉基，苯并硒雜二唑基(包括2，1，3-苯并硒雜二唑基)，苯并噻嗯基，咔唑基，苯并二氫吡喃基，噌啉基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基(諸如咪唑并[4，5-b]吡啶基，咪唑并[5，4-b]吡啶基以及，優(yōu)選地，咪唑并[1，2-α]吡啶基)，吲唑基，二氫吲哚基，吲哚基，異苯并呋喃基，異苯并二氫吡喃基，異二氫吲哚基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異噁唑基，二氮雜萘基(包括1，6-二氮雜萘基或，優(yōu)選地，1，5-二氮雜萘基和1，8-二氮雜萘基)，噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基)，噁唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基，四氫異喹啉基(包括1，2，3，4-四氫異喹啉基和5，6，7，8-四氫異喹啉基)，四氫喹啉基(包括1，2，3，4-四氫喹啉基和5，6，7，8-四氫喹啉基)，四唑基，噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)，噻唑基，硫代苯并二氫吡喃基，噻吩基，三唑基(包括1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基)等。在適當(dāng)情況下，雜芳基基團(tuán)上的取代基可以位于包括雜原子的環(huán)體系中的任何原子上。雜芳基基團(tuán)連接點(diǎn)可以經(jīng)由包括(視情況而定)雜原子(諸如氮原子)的環(huán)體系中的任何原子，或經(jīng)由可以作為環(huán)體系一部分存在的任何稠合碳環(huán)上的原子。雜芳基基團(tuán)還可以是N-或S-氧化的形式。
可以提到的雜原子包括磷、硅、硼、碲、硒，并且優(yōu)選氧、氮和硫。
為了避免疑問，在本發(fā)明化合物中的兩個或多個取代基的身份可以相同的情況下，相應(yīng)的取代基的實際身份不以任何方式相互依賴。例如，在其中X1和X2都表示R5a，即如之前定義的被任選取代的C1-6烷基的情況下，正被討論的烷基可以相同或不同。同樣，當(dāng)基團(tuán)被超過一個的如本文中定義的取代基取代時，那些單獨(dú)取代基的身份不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是相互依賴的。例如，當(dāng)存在表示-R3a和-C(O)R3b的兩個取代基X1，其中R3b表示R3a時，則兩個R3a基團(tuán)的身份不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是相互依賴的。同樣，當(dāng)Y2或Y3表示例如除例如C1-8烷基以外由G1取代的芳基，所述C1-8烷基由G1取代時，兩個G1基的身份不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是相互依賴的。
為了避免疑問，當(dāng)在本文中使用術(shù)語如“R5a至R5h”時，技術(shù)人員將理解其是指包括R4a，R4b，R4c，R4d，R4e，R4f，R4g和R4h。
為了避免疑問，當(dāng)在本文中提到術(shù)語“R5基團(tuán)”時，我們意指中R5a至R5k，R5m，R5n或R5p的任一個。
為了避免疑問，當(dāng)在本文中描述“R16a-R16c和R17a-R17f...中的任何一對可以...連接在一起”時，我們是指R16a、R16b或R16c中的任何一個可以與R17a、R17b、R17c、R17d、R17e或R17f中的任何一個連接，以形成如在以上定義的環(huán)。例如，R16a和R17b(即，當(dāng)G1基存在，其中G1表示-A1-R16a，A1表示-C(O)A2并且A2表示-N(R17b)-時)或R16c和R17f，可以與它們必須連接于其上的氮原子一起連接，以形成如在以上定義的環(huán)。
技術(shù)人員應(yīng)該理解，假設(shè)式I化合物中存在必需“-L3-Y3”基團(tuán)，則當(dāng)，例如，環(huán)A代表化I)時，則必須存在-C(R2b)＝，-C(R2c)＝和-C(R2d)＝中的至少一個，其中相關(guān)R2b，R2c和R2d基團(tuán)中的任一個代表必需-L3-Y3基團(tuán)。
可以提及的本發(fā)明的化合物包括以下那些，其中 Y1和Y1a，在本文中使用的各種情形下，獨(dú)立地代表-N(H)SO2R9a，-C(H)(CF3)OH，-C(O)CF3，-C(OH)2CF3，-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2，-C(CF3)2OH，-S(O)2N(R10i)R9i或以下基團(tuán)中的任一個
M1和M2獨(dú)立地代表-CH2CH3，或，優(yōu)選，-CH3，-CF3或-N(R15a)R15b；R11a和R13a獨(dú)立地代表-CHF2或，優(yōu)選H，-CH3，-CH2CH3或-CF3；X4至X8獨(dú)立地代表C1-6烷基(任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素，-CN，-N(R24a)R25a，-OR24b，＝O，芳基和雜芳基(其最后2個基團(tuán)任選被一個或多個選自鹵素，C1-4烷基(任選被一個或多個選自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R24c)R25b和-OR24d的取代基取代))，芳基或雜芳基(其最后2個基團(tuán)任選被一個或多個選自鹵素，C1-4烷基(任選被一個或多個選自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R26a)R26b和-OR26c的取代基取代)；R22a，R22b，R22c，R22d，R22e，R22f，R23a，R23b，R23c，R24a，R24b，R24c，R24d，R25a，R25b，R26a，R26b和R26c獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基，其后者基團(tuán)任選被一個或多個選自氯或，優(yōu)選，氟和/或＝O的取代基取代。
可以提及的本發(fā)明的其它化合物包括以下那些，其中 Y2和Y3獨(dú)立地代表芳基或雜芳基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自 A的取代基取代； Y代表-C(O)-。
可以提及的本發(fā)明的其它化合物包括以下那些，其中Y2和Y3之一代表芳基或雜芳基(這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自A的取代基取代)且另一個代表C1-12烷基，其任選被一個或多個選自G1和/或Z1的取代基取代；和/或 Y代表-C(＝N-OR28)。
可以提及的本發(fā)明的化合物包括以下那些，其中，例如，當(dāng)D1，D2和D3分別代表-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；環(huán)A代表環(huán)(I)且Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分別代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝時，則當(dāng)Y2和Y3均代表雜芳基(例如4-至10-元雜芳基)基團(tuán)時，則L1和，如果存在，L1a，獨(dú)立地代表單鍵，-(CH2)p-Q-(CH2)q-其中Q代表-C(O)-，或，-(CH2)p-Q-(CH2)q-其中p代表1或2且Q代表-O-； 當(dāng)R5a代表用兩個取代基取代的C1-6烷基時，則那些取代基不是在烷基末端碳原子處取代的＝O和-OR8a(由此形成-C(＝O)OR8a基團(tuán))； 當(dāng)Y2和Y3均代表雜芳基時，則L2和L3不同時代表單鍵。
可以提及的本發(fā)明的其它化合物包括以下那些，其中，例如，當(dāng)D1，D2和D3分別代表-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；環(huán)A代表環(huán)(I)且Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分別代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝時，則L1代表單鍵，-(CH2)p-Q-(CH2)q-其中Q代表-C(O)-，或，-(CH2)p-Q-(CH2)q-其中p代表1或2且Q代表-O-；Q代表-C(O)-；R5a，在本文中使用的各種情形下，代表任選被一個或多個選自鹵素，-CN，-N3，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f或-OS(O)2N(R8g)R8h的取 代基取代的C1-6烷基； R5a，在本文中使用的各種情形下，代表任選被一個或多個選自鹵素，-CN，-N3，＝O，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f或-OS(O)2N(R8g)R8h的取代基取代的C1-6烷基； L2和L3(例如之一)獨(dú)立地代表選自-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-C(O)A17-，-S-，-SC(Ry3)(Ry4)-，-S(O)2A18，-N(Rw)A19-或-OA20-的間隔基團(tuán)； Y2和Y3(例如之一)代表任選如本文中定義取代的芳基。
可以提及的本發(fā)明的其它化合物包括以下那些，其中，例如，當(dāng)D1，D2和D3分別代表-C(H)＝，-C(R1b)＝和-C(H)＝；環(huán)A代表環(huán)(I)且Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分別代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝時，當(dāng)R1b或，如果存在，X1代表-N(R5d)C(O)R6c，且R6c代表R5a時，則R5a代表任選被一個或多個選自鹵素，-CN，-N3，＝O，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f或-OS(O)2N(R8g)R8h的取代基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基。
可以提及的本發(fā)明的其它化合物包括以下那些，其中當(dāng)，例如，環(huán)A代表環(huán)(I)，L2或L3代表-N(Rw)A19-，其中A19代表單鍵且Rw代表H時，則Y2或Y3(適當(dāng)時)不代表苯并咪唑基(例如苯并咪唑-2-基)基團(tuán)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括以下那些，其中 D1，D2和D3中的一個(例如D1或D3)或沒有一個代表-N＝； D1，D2和D3分別代表-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝； R1a和R1c獨(dú)立地代表氫； 當(dāng)環(huán)A代表環(huán)(I)時，則Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5中的兩個，優(yōu)選一個，或更優(yōu)選，沒有一個代表-N＝； Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分別代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝； R2c代表必需-L3-Y3基團(tuán)； R2b，R2c和R2d中只有一個(例如R2b)可以代表-L1a-Y1a； R2b和R2d中只有一個(例如R2b)代表氫或-L1a-Y1a，且另一個代表氫或選自X1的取代基； 當(dāng)R2b，R2c和R2d之一代表-L1a-Y1a時，則其優(yōu)選是四唑基或，更優(yōu)選，-COOR9b，其中R9b優(yōu)選是H； R3c和R3d獨(dú)立地代表未取代的C1-6(例如C1-3)烷基，或，優(yōu)選，氫；例如當(dāng)環(huán)A代表環(huán)(II)時則，R3a和R3b之一代表取代基X2或，更優(yōu)選，H或-L1a-Y1a，且另一個代表必需-L3-Y3基團(tuán)； R4b和R4c獨(dú)立地代表未取代的C1-6(例如C1-3)烷基，或，優(yōu)選，氫；例如當(dāng)環(huán)A代表環(huán)(III)則，R4a和，如果存在，R4d之一代表取代基X3或，更優(yōu)選，H或-L1a-Y1a，且另一個代表必需-L3-Y3基團(tuán)； 當(dāng)R3a，R3b，R3c，R3d，R4a，R4b，R4c或R4d中任一個(例如R3a，R3b，R4a或R4d)代表-L1a-Y1a時，則其優(yōu)選是5-四唑基或-COOR9b，其中R9b優(yōu)選是H；X1，X2和X3獨(dú)立地代表鹵素(例如氯或氟)，-R5a，-CN，-NO2和-OR5h； Z1a和Z2a獨(dú)立地代表-R5a； 當(dāng)R6a和R7a，R6b和R7b，R6d和R7d，R6f和R7f，R6g和R7g，R6h和R7h或R6i和R7i中任一對連接在一起時，它們形成5-或6-元環(huán)，所述環(huán)任選被F，-OCH3或，優(yōu)選，＝O或R5a取代，且所述環(huán)任選包含氧或氮雜原子(所述氮雜原子可以任選地例如用甲基取代，由此形成例如-N(H)-或-N(CH3)-)； R5c，R5j和R6e獨(dú)立地代表R5a； 當(dāng)R5a，R8a，R8b，R8d，R8e和R8g代表任選被一個或多個鹵素取代基取代的C1-6烷基時，則那些鹵素取代基優(yōu)選是Cl或，更優(yōu)選，F(xiàn)； R5a代表任選被一個或多個選自Cl，-N3，＝O，-N(R8b)R8c和，優(yōu)選，F(xiàn)和-OR8a的取代基取代的C1-6(例如C1-4)烷基； M和n獨(dú)立地代表2； 當(dāng)R8a，R8b，R8d，R8e和R8g中任一個代表被鹵素取代的C1-6烷基時，則優(yōu)選的鹵素基團(tuán)是氯且，優(yōu)選，氟； R8a，R8b，R8d，R8e和R8g獨(dú)立地代表H或任選被一個或多個氟原子取代的C1-3烷基； R8c，R8f和R8h獨(dú)立地代表H，-S(O)2CH3，-S(O)2CF3或任選被一個或多個氟原子取代的C1-3烷基，或相關(guān)對(即R8b和R8c，R8e和R8f或R8g和R8h)如本文中定義地連接在一起； 當(dāng)R8b和R8c，R8e和R8f或R8g和R8h連接在一起時，它們形成5-或6-元環(huán)，所述環(huán)任選被F，＝O或-CH3取代；M1和M2獨(dú)立地代表-CH3或-CF3； R11a，R12a，R12b，R13a，R14a，R14b，R15a和R15b獨(dú)立地代表H或-CH3； Y1和Y1a獨(dú)立地代表-C(O)OR9b，-S(O)2N(R10i)R9i或5-四唑基； 當(dāng)Y1和/或Y1a代表-P(O)(OR9d)2時，則，優(yōu)選，一個R9d基團(tuán)代表氫且另一個代表如本文中定義的烷基(由此形成-P(O)(O-烷基)(OH)基團(tuán))； 當(dāng)R9f和R10f，R9g和R10g，R9i和R10i中任一對連接在一起形成如上文中定義的3-至6-元環(huán)時，所述環(huán)任選被一個或多個選自Cl或，優(yōu)選，F(xiàn)，＝O和/或R5a的取代基取代； R9a代表任選被一個或多個鹵素(例如氟)原子取代的C1-4(例如C1-3)烷基；R9b至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10i和R10j獨(dú)立地代表氫或任選被一個或多個鹵素(例如氟)原子取代的C1-4(例如C1-3)烷基； R9b代表H； R10i代表H； R9i代表氫或C1-3烷基(諸如甲基，乙基和異丙基)； A代表任選被B取代的芳基(例如苯基)；任選被G1和/或Z1取代的C1-6烷基；或G1； G1代表鹵素，氰基，N3，-NO2或-A1-R16a； A1代表-C(O)A2，-N(R17a)A4-或-OA5-； A2代表單鍵或-O-； A4代表-C(O)N(R17d)-，-C(O)O-或，更優(yōu)選，單鍵或-C(O)-； A5代表-C(O)-或，優(yōu)選，單鍵； Z1代表＝NCN，優(yōu)選，＝NOR16b或，更優(yōu)選，＝O； B代表雜芳基(例如噁唑基，噻唑基，噻吩基或，優(yōu)選，吡啶基)或，更優(yōu)選，任選被G2取代的芳基(例如苯基)；任選被G2和/或Z2；或，優(yōu)選G2取代的C1-6烷基， G2代表氰基或，更優(yōu)選，鹵素，-NO2或-A6-R18a； A6代表單鍵，-N(R19a)A9-或-OA10-； A9代表-C(O)N(R19d)-，-C(O)O-或，更優(yōu)選，單鍵或-C(O)-； A10代表單鍵； Z2代表＝NCN，優(yōu)選，＝NOR18b或，更優(yōu)選，＝O； R16a，R16b，R16c，R17a，R17b，R17c，R17d，R17e，R17f，R18a，R18b，R18c，R19a，R19b，R19c， R19d，R19e和R19f獨(dú)立地選自氫，芳基(例如苯基)或雜芳基(其最后兩個基團(tuán)任選被G3取代)或C1-6(例如C1-4)烷基(任選被G3和/或Z3取代)，或如上文所定義地連接在一起的相關(guān)對； 當(dāng)R16a至R16c和R17a至R17f，或R18a至R18c和R19a至R19f中任一對連接在一起時，它們形成5-或6-元環(huán)，所述環(huán)任選被一個或多個(例如一個或兩個)選自G3和/或Z3的取代基取代； G3代表鹵素或-A11-R20a； A11代表單鍵或-O-； Z3代表＝O； R20a，R20b，R20c，R21a，R21b，R21c，R21d，R21e和R21f獨(dú)立地選自H，任選被一個或多個鹵素(例如氟)原子取代的C1-3(例如C1-2)烷基(例如甲基)，或被任選取代的芳基(例如苯基)，或如本文中定義地連接在一起的相關(guān)對； 當(dāng)R20a至R20c和R21a至R21f中任一對連接在一起時，它們形成5-或6-元環(huán)，所述環(huán)任選被一個或多個(例如一個或兩個)選自鹵素(例如，氟)和C1-2烷基(例如甲基)的取代基取代； Ry1和Ry2獨(dú)立地代表氫或甲基，或，它們連接在一起形成3-元環(huán)丙基基團(tuán)；P和q中任一個代表1且另一個代表0，或，更優(yōu)選，p和q二者均代表0；Q代表-C(Ry1)(Ry2)-或-C(O)-； L2和L3獨(dú)立地代表-OA20-，特別地，-S-，-SC(Ry3)(Ry4)-或，優(yōu)選，-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-S(O)2A18-或-N(Rw)A19-； A16代表單鍵或，優(yōu)選，-C(O)-； A18代表-N(Rw)-或，優(yōu)選，單鍵； A19代表-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)O-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-或，優(yōu)選，單鍵，-C(O)-，-C(O)N(Rw)-或-S(O)2-； A20代表單鍵或-C(Ry3)(Ry4)-； Ry3和Ry4獨(dú)立地代表H或X6，或，連接在一起形成3-元環(huán)丙基基團(tuán)； Rw代表H或X8； X4至X8獨(dú)立地代表C1-3烷基(任選被氟取代)或任選被氟取代的芳基(例如苯基)；R22a，R22b，R22c，R22d，R22e，R22f，R23a，R23b，R23c，R24a，R24b，R24c，R24d，R25a和R25b獨(dú)立地代表氫或任選被＝O或，更優(yōu)選，一個或多個氟原子取代的C1-2烷基。
本發(fā)明的更優(yōu)選化合物包括那些，其中 當(dāng)環(huán)A代表環(huán)(I)，其中存在一個-N＝基團(tuán)時，則Ea1，Ea3或Ea5代表這樣的取代基； 當(dāng)環(huán)A代表環(huán)(II)時，則Wb可以代表-N(R3d)-(由此形成吡咯基或咪唑基環(huán))或，更優(yōu)選，當(dāng)Yb代表-C(R3c)＝時，則Wb優(yōu)選代表-O-或，特別地，-S-(由此形成呋喃基或，特別地，噻吩基環(huán))或當(dāng)Yb代表-N＝時，則Wb優(yōu)選代表-O-或-S-(由此形成，例如，噁唑基或噻唑基環(huán))； R3c和R3d獨(dú)立地代表H； 當(dāng)環(huán)A代表環(huán)(III)時，則Wc優(yōu)選代表-N(R4d)-； R4d代表H； R8c，R8f和R8h獨(dú)立地代表H或任選被一個或多個氟原子取代的C1-3烷基； X1，X2和X3獨(dú)立地代表氟，氯，-CN，甲基，乙基，異丙基，二氟甲基，三氟甲基，-NO2，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基和/或三氟甲氧基； Ry1和Ry2獨(dú)立地代表氫； A代表G1或任選被G1和/或Z1取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)； A1代表-N(R17a)A4-或-OA5-； G2代表鹵素或-A6-R18a。
環(huán)A可以代表的優(yōu)選環(huán)包括呋喃基(例如2-呋喃基)，噻吩基(例如2-噻吩基)，噁唑基(例如2-噁唑基)，噻唑基(例如2-噻唑基)，吡啶基(例如2-或4-吡啶基)，吡咯基(例如3-吡咯基)，咪唑基(例如4-咪唑基)或，優(yōu)選，苯基。
包含D1至D3的環(huán)可以代表的優(yōu)選環(huán)包括2-或4-吡啶基(相對于與-C(O)-部分的連接點(diǎn))或，優(yōu)選，苯基。
Y2和Y3可以獨(dú)立地代表的優(yōu)選芳基和雜芳基包括被任選取代的(即被A)苯基、萘基(例如5，6，7，8-四氫萘基)、吡咯基、呋喃基、噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)、咪唑基(例如2-咪唑基或4-咪唑基)、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、喹嗪基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并二氫吡喃基、苯并噻嗯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、四唑基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基。優(yōu)選值包括苯并噻嗯基(例如7-苯并噻嗯基)，1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，特別地，萘基(例如5，6，7，8-四氫萘基或，優(yōu)選，1-萘基或2-萘基)，更特別地，2-苯并噁唑基，2-苯并咪唑基，2-苯并噻唑基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，吡啶基(例如2-或3-吡啶基)，和，最優(yōu)選，苯基。
優(yōu)選在Y2和Y3基團(tuán)上的取代基包括 鹵素(例如氟，氯或溴)； 氰基； -NO2； C1-6烷基，所述烷基可以是環(huán)狀，部分環(huán)狀，未飽和或，優(yōu)選，直鏈或支鏈(例如C1-4烷基(諸如乙基，正-丙基，異丙基，叔-丁基或，優(yōu)選，正-丁基或甲基)，其全部任選用一個或多個鹵素(例如氟)基團(tuán)取代(由此形成，例如，氟甲基，二氟甲基或，優(yōu)選，三氟甲基)； 雜環(huán)烷基，如5-或6-元雜環(huán)烷基，優(yōu)選含有氮原子以及任選的其它氮或氧原子，從而形成例如嗎啉基(例如4-嗎啉基)、哌嗪基(例如4-哌嗪基)或哌啶基(例如1-哌啶基和4-哌啶基)或吡咯烷基(例如1-吡咯烷基)，所述雜環(huán)烷基任選被選自C1-3烷基(例如甲基)和＝O的一個或多個(例如1個或兩個)取代基取代； -OR26； -C(O)OR26； -C(O)R26；和 -N(R26)R27； 其中R26和R27，在本文中使用的各種情形下，獨(dú)立地代表H，任選被一個或多個鹵素(例如，氟)基團(tuán)取代的C1-6烷基，諸如C1-4烷基(例如乙基，正-丙基，叔-丁基或，優(yōu)選，正-丁基，甲基或異丙基)(由此形成例如全氟乙基或，優(yōu)選，三氟甲基基團(tuán))或任選被一個或多個鹵素或C1-3(例如C1-2)烷基基團(tuán)(所述烷基基團(tuán)任選被一個或多個鹵素(例如氟)原子取代)取代的芳基(例如苯基)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括那些，其中 D1和D3獨(dú)立地代表-C(H)＝； D2代表-C(R1b)＝； R1b代表H； 環(huán)A代表環(huán)(I)； Ea1和Ea5獨(dú)立地代表-C(H)＝； Ea2，Ea3和Ea4分別代表-C(R2b)＝，-C(R2c)＝和-C(R2d)＝； R2b代表H或-L1a-Y1a； R2c代表必需-L3-Y3基團(tuán)； R2d代表H； L1和L1a獨(dú)立地代表單鍵； L1和L1a相同； Y1和Y1a獨(dú)立地代表5-四唑基(其優(yōu)選是未取代的)或，優(yōu)選，-C(O)OR9b； Y1和Y1a相同； 當(dāng)Y1代表5-四唑基時，則R2b至R2d(例如R2b)不代表-L1a-Y1a(但優(yōu)選代表氫)； R9b代表C1-6烷基(例如乙基或甲基)或H； 當(dāng)，例如，Y1和Y1a相同時，則R9b代表C1-6烷基(例如乙基或，優(yōu)選，甲基)或，更優(yōu)選，H； L2和L3獨(dú)立地代表-OA20-或，優(yōu)選，-N(Rw)A19-； L2和L3中至少一個代表-N(Rw)A19-； L2和L3可以不同(例如當(dāng)R2b代表H時)或L2和L3相同(例如當(dāng)R2b代表-L1a-Y1a時)； A19代表單鍵，-S(O)2-，-C(O)-或-C(O)N(Rw)-； A20代表單鍵； Rw代表C1-3烷基(例如甲基)或H； Y2和Y3獨(dú)立地代表雜芳基(諸如6-元單環(huán)雜芳基，其中所述雜原子優(yōu)選是氮或9-元雙環(huán)雜芳基，其中存在一個或兩個雜原子，其優(yōu)選選自硫和氧；由此形成吡啶基基團(tuán)，例如2-吡啶基或3-吡啶基，苯并噻嗯基，例如7-苯并噻嗯基，或benzodioxoyl，例如4-苯并[1，3]dioxoyl)或，優(yōu)選，芳基(例如萘基，諸如5，6，7，8-四氫萘基，或，優(yōu)選，苯基)，其二者均任選被一個或多個(例如一個或兩個)選自A的取代基取代； Y2和Y3中的至少一個代表如本文中定義被任選取代的芳基(例如苯基)； Y2和Y3可以不同(例如當(dāng)R2b代表H時)或Y2和Y3相同(例如當(dāng)R2b代表-L1a-Y1a時)； 當(dāng)Y2或Y3代表C1-12烷基時，則其優(yōu)選是C1-6烷基基團(tuán)(例如未取代的無環(huán)C1-6烷基基團(tuán)，部分環(huán)狀C1-6烷基基團(tuán)，諸如環(huán)戊基甲基，或，環(huán)狀C3-6烷基基團(tuán)，諸如環(huán)己基)，其任選被一個或多個G1取代基取代，其中G1優(yōu)選是-A1-R16a，A1是單鍵且R16a是(優(yōu)選未取代的)C1-6(例如C1-4)烷基基團(tuán)(例如叔-丁基)； A代表G1或任選被一個或多個選自G1的取代基取代的C1-6(例如C1-4)烷基(例如丁基(諸如正-丁基)或甲基)； G1代表鹵素(例如氯或氟)，NO2或-A1-R16a； A1代表單鍵或，優(yōu)選地，-OA5-； A5代表單鍵； R16a代表氫或任選被一個或多個選自G3的取代基取代的C1-6(例如C1-4)烷基(例如R16a可以代表乙基或，優(yōu)選，丁基(諸如叔-丁基或，優(yōu)選正-丁基)，丙基(諸如異丙基)或甲基)； G3代表鹵素(例如氟；且因此例如R16a可以代表三氟甲基或全氟乙基)；當(dāng)Y2和/或Y3代表被任選取代的苯基基團(tuán)時，則所述苯基基團(tuán)可以用單取代基(例如在對-(或4-)位處)或用2個取代基(例如一個在對位且另一個在間-或鄰-(3-或2-)位取代，由此形成例如3，4-取代的，2，4-取代的或2，5-取代的苯基基團(tuán))； R28代表氫或未取代的C1-3(例如C1-2)烷基(例如，甲基)。
Y2或Y3基團(tuán)上的優(yōu)選取代基(例如，當(dāng)它們代表雜芳基或，優(yōu)選，芳基，諸如苯基時)包括1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，優(yōu)選乙氧基，甲氧基和，更優(yōu)選，鹵素(例如氯和氟)，-NO2，三氟甲基，丁基(例如正-丁基)，三氟甲氧基，異丙氧基，正-丁氧基和羥基。
當(dāng)Y2或Y3代表被任選取代的C1-12烷基時，則該基團(tuán)優(yōu)選是環(huán)己基(例如(4-叔-丁基)環(huán)己基)，己基(例如正-己基)或環(huán)戊基甲基。
本發(fā)明的特別優(yōu)選化合物包括下文中所述實施例的那些。
本發(fā)明的化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域中技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如如下文中所述制備。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于制備式I的化合物的方法，所述方法包括 (i)對于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，在存在合適的氧化劑，例如，KMnO4的條件下，任選在存在合適溶劑，諸如丙酮，和添加劑諸如硫酸鎂的條件下，氧化式II的化合物，
其中環(huán)A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如上文定義； (ii)對于式I的化合物，其中L2和/或L3代表-N(Rw)A19-其中Rw代表H(且，優(yōu)選，Y是-C(O)-和/或R28是任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基)，使式III的化合物，
或其被保護(hù)的衍生物(例如氨基-保護(hù)的衍生物或酮基-保護(hù)基，諸如酮縮醇或酮縮硫醇)其中L2a代表-NH2或-N(Rw)A19-Y2，L3a代表-NH2或-N(Rw)A19-Y3，條件是L2a和L3a中的至少一個代表-NH2，且Y，環(huán)A，D1，D2，D3，L1和Y1如上文定義， (A)當(dāng)A19代表-C(O)N(Rw)-，其中Rw代表H時 (a)與式IV的化合物反應(yīng)， Ya-N＝C＝OIV ；或 (b)與CO(或作為合適CO來源的試劑(例如Mo(CO)6或Co2(CO)8)) 或試劑諸如光氣或三光氣，在存在式V的化合物的條件下反應(yīng)， Ya-NH2 V 其中，在這兩種情形中，Ya代表如上文定義的Y2或Y3(適當(dāng)/需要時)。例如，在以上情形(a)中，在合適溶劑(例如THF，二噁烷或二乙醚)的存在下，在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下(例如在室溫下)進(jìn)行。在(b)的情形中，合適的條件應(yīng)該是技術(shù)人員已知的，例如，反應(yīng)可以在存在適當(dāng)催化劑系統(tǒng)(例如鈀催化劑)，優(yōu)選在壓力下和/或在微波照射條件下進(jìn)行。技術(shù)人員應(yīng)該理解由此形成的化合物可以通過沉淀或結(jié)晶(從例如正-己烷中)分離并通過再結(jié)晶技術(shù)(例如從合適的溶劑諸如THF，己烷(例如正-己烷)，甲醇，二噁烷，水，或其混合物中)純化。技術(shù)人員應(yīng)該理解為了制備式I的化合物，其中-L2-Y2代表-C(O)N(H)-Y2且-L3-Y3代表-C(O)N(H)-Y3且Y2和Y3不同，將需要以連續(xù)反應(yīng)步驟使用式IV或V的兩種不同化合物(適當(dāng)時)。為了制備所述化合物，從式III的化合物起始，其中L2a和L3a均代表-NH2，則可能需要單-保護(hù)(在單氨基基團(tuán)處)及隨后去保護(hù)，或者反應(yīng)可以使用小于2當(dāng)量的式IV或V的化合物進(jìn)行 (適當(dāng)時)； (B)當(dāng)A19代表-S(O)2N(Rw)-時 (a)與ClSO3H，隨后PCl5，且然后與如上文定義的式V化合物反應(yīng)； (b)與SO2Cl2，隨后與如上文定義的式V化合物反應(yīng)； (c)與式VA的化合物反應(yīng)， Ya-N(H)SO2Cl VA 其中YaYa如上文定義； (d)與ClSO2N＝C＝O，任選在存在BrCH2CH2OH的條件下反應(yīng)，隨后 在存在如上文定義的式V化合物的條件下反應(yīng)(該反應(yīng)可以通過2-噁唑烷酮(oxazolidinone)中間物進(jìn)行)， 例如在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，對于例如諸如上文中關(guān)于以上方法步驟(ii)(A)所述的那些(例如在Goldberg偶聯(lián)或Buchwald-Hartwig反應(yīng)條件下使用Cu或Pd催化劑)，隨后是標(biāo)準(zhǔn)氧化反應(yīng)條件(例如，在存在氧化劑諸如間-氯過苯甲酸，存在合適溶劑諸如二氯甲烷例如如Journal of OrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)雜志)，(1988)53(13)，3012-16中所述，或，KMnO4，例如如Journal of Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)雜志)，，(1979)，44(13)，2055-61中所述的條件下反應(yīng)。技術(shù)人員還應(yīng)該理解可能需要，-例如由如上定義的相應(yīng)的式V化合物，和SO2(或其合適來源)或SOCl2來制備式VA的化合物； (C)當(dāng)A19代表單鍵，與式VI的化合物反應(yīng)， Ya-La VI 其中La代表合適的離去基團(tuán)諸如氯，溴，碘，磺酸酯基團(tuán)(例如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3，-OS(O)2PhMe或nonaflate)或-B(OH)2(或其被保護(hù)的衍生物，例如被烷基保護(hù)的衍生物，由此形成，例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基基團(tuán))且Ya如上文定義，所述反應(yīng)例如任選在存在適當(dāng)金屬催化劑(或其鹽或復(fù)合物)諸如Cu，Cu(OAc)2，CuI(或CuI/二胺復(fù)合物)，三(三苯基-膦)溴化銅，Pd(OAc)2，Pd2(dba)3或NiCl2和任選添加劑諸如Ph3P，2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基，xantphos，NaI或適當(dāng)冠醚諸如18-冠-6-苯的條件下，在存在適當(dāng)?shù)膲A諸如NaH，Et3N，吡啶，N，N′-二甲基乙二胺，Na2CO3，K2CO3，K3PO4，Cs2CO3，叔-BuONa或叔-BuOK(或其混合物，任選在存在

分子篩的條件下)的條件下，在合適的溶劑(例如二氯甲烷，二噁烷，甲苯，乙醇，異丙醇，二甲基甲酰胺，乙二醇，乙二醇二甲醚，水，二甲亞砜，乙腈，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氫呋喃或其混合物)中或當(dāng)所述試劑本身可以起溶劑作用時(例如當(dāng)Ya代表苯基且La代表溴，即溴苯時)，在缺少另外的溶劑的條件下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在室溫以上(例如在高溫下，諸如所用溶劑系統(tǒng)的回流溫度下)或利用微波照射進(jìn)行； (D)當(dāng)A19代表-S(O)2-，-C(O)-，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-或-C(O)O-時，與式VII的化合物， Ya-A19a-La VII 其中A19a代表-S(O)2-，-C(O)-，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-或-C(O)O-，且Ya和La如上文中定義，且La優(yōu)選是，溴或氯，在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下反應(yīng)，該反應(yīng)可以在室溫附近或以上(例如至高40-180℃)，任選在存在合適的堿(例如氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、吡咯烷吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二異丙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、氫氧化鈉、N-乙基二異丙胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、2，2，6，6-四甲基哌啶鋰或它們的混合物)和適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)的存在下進(jìn)行； (iii)對于式I的化合物，其中L2和L3中的一個代表-N(Rw)C(O)N(Rw)-且另一個代表-NH2(或其被保護(hù)的衍生物)或-N(Rw)C(O)N(Rw)-，其中Rw代表H(在所有情形中)，且，優(yōu)選，Y是-C(O)-和/或R28是任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基，使式VIII的化合物，
其中J1或J2中的一個代表-N＝C＝O且另一個代表-NH2(或其被保護(hù)的衍生物)或-N＝C＝O(適當(dāng)時)，且Y，環(huán)A，D1，D2，D3，L1和Y1如上文中定義，與如上文中定義的式V的化合物，在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下，諸如上文中關(guān)于以上方法步驟(ii)(A)(b)所述那些反應(yīng)； (iv)對于式I的化合物，其中，優(yōu)選，Y是-C(O)-和/或R28是任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基，使式IX的化合物，
其中Zx和Zy中至少一個代表合適的離去基團(tuán)且另一個也可以獨(dú)立地代表合適的離去基團(tuán)，或，Zy可以代表-L2-Y2且Zx可以代表-L3-Y3，其中所述合適的離去基團(tuán)可以獨(dú)立地是氟或，優(yōu)選，氯，溴，碘，磺酸酯基團(tuán)(例如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3，-OS(O)2PhMe或nonaflate)，-B(OH)2，-B(ORwx)2，-Sn(Rwx)3或重氮鹽，其中每個Rwx獨(dú)立地代表C1-6烷基基團(tuán)，或，在-B(ORwx)2的情形中，各個Rwx基團(tuán)可以連接在一起形成4-至6-元環(huán)狀基團(tuán)(諸如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基基團(tuán))，且Y，環(huán)A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如上文中定義，與一個(或2個單獨(dú)的)式X化合物(適當(dāng)/需要時)反應(yīng)， Ya-Lx-HX 其中Lx代表L2或L3(適當(dāng)/需要時)，且Ya如上文中定義，所述反應(yīng)在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的合適反應(yīng)條件下，例如諸如上文中關(guān)于以上方法(ii)(B)所述的那些或(例如當(dāng)Lx代表-S(O)2A18-，其中A18代表-N(Rw)-時)在例如Ullman反應(yīng)條件諸如Tetrahedron Letters (四面體通訊)，(2006)，47(28)，4973-4978中所述的那些的條件下進(jìn)行。技術(shù)人員應(yīng)該理解當(dāng)需要式I的化合物，其中L2和L3不同時，則可能需要與不同的式X的化合物的反應(yīng)(例如，與式X的化合物，其中Lx代表-N(Rw)A19-的第一反應(yīng)，隨后與另一種，單獨(dú)的式X化合物，其中Lx代表-OA20-的反應(yīng))； (v)式I的化合物，其中存在不代表氫的Rw基團(tuán)(或如果存在R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25或R26基團(tuán)，其連接雜原子諸如氮或氧，且其不代表氫)，可以通過其中存在不代表氫的基團(tuán)的相應(yīng)式I化合物，與式XI化合物反應(yīng)， Rwy-LbXI 其中Rwy代表如上文中定義的Rw(適當(dāng)時)，條件是其不代表氫(或Rw代表R5至R19基團(tuán)，其中那些基團(tuán)不代表氫)，且Lb代表合適的離去基團(tuán)諸如上文中關(guān)于La或-Sn(烷基)3的那個(例如-SnMe3或-SnBu3)，或技術(shù)人員已知的類似基團(tuán)，所述反應(yīng)在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下，例如諸如關(guān)于以上方法步驟(ii)(C)所述的那些反應(yīng)條件下進(jìn)行。技術(shù)人員應(yīng)該理解不同基團(tuán)(例如伯氨基)可能需要被單-保護(hù)并接著隨后與式XI的化合物反應(yīng)后被去保護(hù)； (vi)對于式I的化合物，其僅包含飽和烷基基團(tuán)，使相應(yīng)的式I化合物，其包含不飽和現(xiàn)象，諸如雙或三鍵，在存在合適還原條件下，例如通過催化(例如使用Pd)氫化來還原； (vii)對于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，或-B(OR9h)2，其中R9b，R9c，R9d和R9h代表氫(或，例如在化合物，其中Y1和/或Y1a代表-C(O)OR9b，其他羧酸或被酯保護(hù)的衍生物(例如酰胺衍生物)的情形中)，水解相應(yīng)的式I的化合物，其中R9b，R9c，R9d或R9h(適當(dāng)時)不代表H，或，對于式I的化合物，其中Y代表-P(O)(OR9d)2或S(O)3R9c，其中R9c和R9d代表H，水解相應(yīng)的式I的化合物，其中Y代表-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2或-S(O)2N(R10i)R9i(適當(dāng)時)，所述反應(yīng)全部在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如在存在堿的水溶液(例如水性2MNaOH)的條件下，任選在存在(另外的)有機(jī)溶劑(諸如二噁烷或二乙醚)的條件下進(jìn)行，所述反應(yīng)混合物可以在室溫下或，優(yōu)選，升高的溫度下(例如約120℃)攪拌一段時間直到水解完成(例如5小時)； (viii)對于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f或-B(OR9h)2和R9b至R9e和R9h(即那些R9基團(tuán)連接氧原子)不代表H (A)酯化(等)相應(yīng)的式I的化合物，其中R9b至R9e和R9h代表H； 或 (B)酯交換(等)相應(yīng)的式I的化合物，其中R9b至R9e和R9h不代 表H(且不代表待制備的式I化合物中的相應(yīng)R9b至R9e和R9h基團(tuán)的相同值)， 其均在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在存在合適的式XII醇， R9zaOH XII 其中R9za代表R9b至R9e或R9h(適當(dāng)時)，條件是其不代表H的條件下，例如進(jìn)一步在存在酸(例如，濃縮的H2SO4)的條件下，在升高的溫度下，諸如在式XII的醇的回流溫度下進(jìn)行； (ix)對于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2或-S(O)2N(R10i)R9i，其中R9b至R9i，R10f，R10g和R10i不是H，且L1和/或，如果存在，L1a，如上文中定義，條件是它們不代表-(CH2)p-Q-(CH2)q-其中p代表0且Q代表-O-，且，優(yōu)選地，Y是-C(O)-和/或R28是任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基，使式XIII的化合物，
其中L5和L5a中至少一個代表合適的堿金屬基團(tuán)(例如鈉，鉀或，尤其，鋰)，-Mg-鹵化物，基于鋅的基團(tuán)或合適的離去基團(tuán)諸如鹵素或-B(OH)2，或其被保護(hù)衍生物(例如被烷基保護(hù)的衍生物，由此形成例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基基團(tuán))，且另一個可以代表-L1-Y1或-L1a-Y1a(適當(dāng)時)，且Y，環(huán)A，D1，D2，D3，L2，Y2，L3和Y3如上文中定義(技術(shù)人員應(yīng)該理解式XIII的化合物，其中L5和/或L5a代表堿金屬(例如，鋰)，Mg-鹵化物或基于鋅的基團(tuán)可以由相應(yīng)的式XIII的化合物，其中L5和/或L5a代表鹵素，例如在條件諸如，格利雅反應(yīng)條件，鹵素-鋰交換反應(yīng)條件下制備，后二者可以隨后進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移作用，所有反應(yīng)條件為本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知)，與式XIV的化合物反應(yīng)， L6-Lxy-YbXIV在所述式XIV中Lxy代表L1或L1a(適當(dāng)時)且Yb代表-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2或-S(O)2N(R10i)R9i，其中R9b至R9i，R10f，R10g和R10i不是H，且L6代表本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的合適離去基團(tuán)，諸如鹵素(尤其氯或溴)，例如當(dāng)Yb代表-C(O)OR9b或-S(O)3R9c，或C1-3烷氧基時，例如當(dāng)Yb代表-B(OR9h)2時。例如，對于式I的化合物，其中L1代表單鍵且Y1代表-C(O)OR9b，式XIV的化合物可以是Cl-C(O)OR9b。該反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，例如在存在極性非質(zhì)子溶劑(例如THF或二乙醚)的條件下進(jìn)行。技術(shù)人員應(yīng)該理解式XIII的化合物，其中L5代表-B(OH)2，也是式I的化合物； (x)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表單鍵，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表-B(OR9h)2其中R9h代表H；-S(O)3R9c；或以下基團(tuán)中任一個
其中R9j，R9k，R9m，R9n，R9p，R9r，R9s，R9t，R9u，R9v，R10j和R9x代表氫，且R9w如上文中定義(且，優(yōu)選，Y是-C(O)-和/或R28是任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基)，可以根據(jù)國際專利申請WO 2006/077366中所述的程序制備； (xi)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表單鍵，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表以下基團(tuán)中任一個
其中R9y，R9z和R9aa代表H，可以通過與式I的化合物的相對應(yīng)，但其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-CN的化合物，與羥胺反應(yīng)(由此形成相應(yīng)的羥基脒基化合物)，和然后分別與SOCl2，Rj-OC(O)Cl(例如在存在熱的條件下；其中Rj代表C1-6烷基基團(tuán))或硫代羰基二咪唑(例如在存在路易斯酸諸如BF3*OEt2的條件下)，例如在反應(yīng)條件諸如Naganawa等，Bioorg.Med.Chem.(生物有機(jī)醫(yī)學(xué)化學(xué))，(2006)，14，7121中所述的那些條件下反應(yīng)來制備。
(xii)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表單鍵，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表以下基團(tuán)中任一個
其中R9ab如上文中定義(且，優(yōu)選，Y是-C(O)-和/或R28是任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基)，可以通過下述制備使式XIII的化合物，其中L5和L5a中的至少一個代表合適的堿金屬基團(tuán)(例如鈉，鉀或，尤其地，鋰)，-Mg-鹵化物，基于鋅的基團(tuán)或合適的離去基團(tuán)諸如鹵素或-B(OH)2，或其被保護(hù)的衍生物(例如被烷基保護(hù)的衍生物，由此形成例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基基團(tuán))，其另一個可以代表-L1-Y1或-L1a Y1a(適當(dāng)時)，且環(huán)A，D1，D2，D3，L2，Y2，L3和Y3如上文中定義(技術(shù)人員應(yīng)該理解式XIII的化合物，其中L5和/或L5a代表堿金屬(例如鋰)，Mg-鹵化物或基于鋅的基團(tuán)可以由相應(yīng)的式XIII的化合物，其中L5和/或L5a代表鹵素，例如，在條件諸如，格利雅反應(yīng)條件，鹵素-鋰交換反應(yīng)條件下制備，后二者可以隨后進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移作用，全部反應(yīng)條件為本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知)，與式XIVa或XIVb的化合物反應(yīng)，
其中Rab如上文中定義且Ld代表(適當(dāng)時)合適的堿金屬基團(tuán)(例如鈉，鉀或，尤其地，鋰)，-Mg-鹵化物，基于鋅的基團(tuán)或合適的離去基團(tuán)諸如鹵素或-B(OH)2，或其被保護(hù)的衍生物(例如被烷基保護(hù)的衍生物，由此形成例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基基團(tuán))，技術(shù)人員應(yīng)該理解式XIVa或XIVb的化合物，其中Ld代表堿金屬(例如鋰)，Mg-鹵化物或基于鋅的基團(tuán)可以由相應(yīng)的式XIVa或XIVb的化合物，其中Ld代表鹵素，例如在條件諸如格利雅反應(yīng)條件，鹵素-鋰交換反應(yīng)條件下制備，其后二者可以隨后進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移作用，全部反應(yīng)條件為本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知。該反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，例如在存在合適的溶劑(例如THF，二乙醚，二甲基甲酰胺)的條件下和，如果適當(dāng)，在存在合適催化劑(例如Pd(OAc)2)和堿(例如K2CO3)的條件下進(jìn)行。技術(shù)人員應(yīng)該理解式XIII的化合物，其中L5代表-B(OH)2也是式I的化合物； (xiii)對于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表單鍵，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b其中R9b是H，(且，優(yōu)選，Y是-C(O)-和/或R28是任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基)，使式XIII的化合物，其如上文中定義的，但其中L5和/或L5a(適當(dāng)時)代表以下任一項 (I)堿金屬(例如，諸如關(guān)于以上方法步驟(ix)定義的堿金屬)；或 (II)-Mg-鹵化物，與二氧化碳反應(yīng)，隨后在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如，在存在水性鹽酸的條件下進(jìn)行酸化； (xiv)對于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表單鍵，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b(且，優(yōu)選，Y是-C(O)-和/或R28是任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基)，使相應(yīng)的式XIII的化合物，其如上文中定義的，但其中L5和/或L5a(適當(dāng)時)是本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的合適離去基團(tuán)(諸如磺酸酯基團(tuán)(例如三氟甲磺酸酯(triflate))或，優(yōu)選，鹵素(例如溴或碘)基團(tuán))與CO(或作為合適CO來源的試劑(例如Mo(CO)6或Co2(CO)8))，在存在其中R9b如上文中定義的式XV的化合物， R9bOH XV和合適的催化劑系統(tǒng)(例如鈀催化劑，諸如PdCl2，Pd(OAc)2，Pd(Ph3P)2Cl2，Pd(Ph3P)4，Pd2(dba)3等)條件下，在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的條件下反應(yīng)； (xv)對于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使式XVI或XVII的化合物中的任一種，
分別與式XVIII或XIX的化合物，
其中(在所有情形中)環(huán)A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如上文中定義，在存在將式XV I或XVII的化合物的羧酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為更具反應(yīng)性的衍生物(例如?；然蛩狒?，等)的合適試劑，諸如POCl3的條件下，在存在ZnCl2，例如如Organic and Biomolecular Chemistry(有機(jī)和生物分子化學(xué))(2007)，5(3)，494-500中所述或，更優(yōu)選，PCl3，PCl5，SOCl2或(COCl)2的條件下反應(yīng)。備選地，所述反應(yīng)可以在存在合適的催化劑(例如路易斯酸催化劑諸如SnCl4)，例如如Journal of Molecular Catalysis AChemical(分子催化作用雜志A化學(xué)的)(2006)，256(1-2)，242-246中所述或在備選的Friedel-工藝?；磻?yīng)條件(或其變化)諸如Tetrahedron Letters(四面體通訊)(2006)，47(34)，6063-6066；Synthesis(合成)(2006)，(21)，3547-3574；Tetrahedron Letters(四面體通訊)(2006)，62(50)，11675-11678；Synthesis(合成)(2006)，(15)，2618-2623；Pharmazie(2006)，61(6)，505-510；和SyntheticCommunications(合成通信)(2006)，36(10)，1405-1411中所述的那些條件下進(jìn)行。備選地，所述在兩種相關(guān)化合物之間的反應(yīng)可以在偶聯(lián)反應(yīng)條件(例如Stille偶聯(lián)條件)，例如如Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(生物有機(jī)和醫(yī)學(xué)化學(xué)通訊)(2004)，14(4)，1023-1026中所述的那些條件下進(jìn)行； (xvi)對于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使式XX或XXI的化合物中任一種，
分別與式XXII或XXIII的化合物，
其中L5b代表如上文中定義的L5，條件是其不代表-L1-Y1，且L5b基團(tuán)因此可以代表-B(OH)2(或其被保護(hù)的衍生物)，堿金屬(諸如鋰)或-Mg-鹵化物(諸如-MgI或，優(yōu)選地，-MgBr)，且(在所有情形中)環(huán)A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如上文中定義，且(在式XXII和XXIII的化合物的情形中)，例如在存在合適的溶劑，任選在存在催化劑，例如，如Organic Letters(有機(jī)通訊)(2006)，8(26)，5987-5990中所述地反應(yīng)。式I的化合物，也可以通過進(jìn)行所述反應(yīng)的變化，例如通過進(jìn)行式XX或XXI的化合物分別與如上文中定義的式XVIII或XIX的化合物，例如在Journal of OrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)雜志)(2006)，71(9)，3551-3558或美國專利申請US2005/256102中所述條件下的反應(yīng)來獲得； (xvii)對于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使如上文中定義的式XVI或XVII的化合物的活化衍生物(例如?；?；其制備在上文中記述在以上方法步驟(xv)中)，分別與式XXII或XXIII的化合物(如上文中定義)，例如在反應(yīng)條件諸如上文中關(guān)于以上方法步驟(xvi)所述的那些條件下反應(yīng)； (xviii)對于式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-，使相應(yīng)的式I的化合物，與式XXIIIA的化合物， H2N-O-R28 XXIIIA 其中R28代表氫或任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基，在標(biāo)準(zhǔn)縮合反應(yīng)條件，例如在存在無水溶劑(例如無水吡啶，乙醇和/或另一種合適溶劑)的條件下反應(yīng)； (xix)對于式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-和R28代表任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基，使相應(yīng)的式I的化合物，其中R28代表氫，與式XXIIIB的化合物， R28a-L7 XXIIIB 其中R28a代表R28，條件是其不代表氫且L7代表合適的離去基團(tuán)，諸如上文中關(guān)于La定義的離去基團(tuán)(例如氯或溴)，在標(biāo)準(zhǔn)烷基化反應(yīng)條件，諸如上文中關(guān)于方法步驟(ii)所述的條件下反應(yīng)； (xx)式I的化合物，其中-L1-Y1和/或，如果存在，-L1a-Y1a代表-S(O)3H，可以通過與式I的化合物相對應(yīng)，但其中-L1-Y1和/或-L1a-Y1a(適當(dāng)時)代表氫的化合物，與合適的用于引入磺酸基團(tuán)的試劑，諸如適當(dāng)濃度的硫酸(例如濃縮的，發(fā)煙的或H2SO4*H2O)，SO3(即發(fā)煙硫酸)和/或鹵素磺酸(例如隨后水解)，在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的條件下反應(yīng)(磺?；?來制備； (xxi)式I的化合物，其中-L1-Y1和/或，如果存在，-L1a-Y1a代表-S(O)3H，可以通過與式I的化合物相對應(yīng)，但其中-L1-Y1和/或-L1a-Y1a(適當(dāng)時)代表-SH，在標(biāo)準(zhǔn)氧化條件下，例如使用處于，必要時，適當(dāng)溶劑系統(tǒng)(例如二氯甲烷)中的HNO3(例如沸騰的硝酸)或間-氯過苯甲酸氧化來制備。
式II的化合物可以通過使式XVIII的化合物與式XIX的化合物，二者均如上文中所定義，與甲醛(例如，低聚甲醛的形式或甲醛的水溶液，例如3％的水溶液)，例如在酸性條件下(例如在HCl水溶液的存在下)，在室溫以上(例如在50℃和70℃之間)反應(yīng)來制備。優(yōu)選地，將甲醛在約50℃加入(例如緩慢地)到式XVIII的化合物的酸性溶液中，并且在加入完成以后，將反應(yīng)溫度升至約70℃。當(dāng)使用酸性條件時，可以通過中和(例如通過加入堿如氨)實現(xiàn)式II的化合物的沉淀物。式I的化合物，也可以根據(jù)這樣的程序，例如在類似反應(yīng)條件下，使用類似的試劑和反應(yīng)物來制備。
式III，VIII，IX和XIII的化合物，其中Y代表-C(O)-，可以通過分別使式XXIV，XXV，XXVI和XXVII的化合物，
其中環(huán)A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2a，L3a，Zx，Zy，L2，Y2，L3，Y3，J1，J2，L5和L5a如上文中定義，在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)氧化條件下，例如諸如上文中關(guān)于制備式I的化合物(以上方法步驟(i))所述那些條件下氧化來制備。技術(shù)人員應(yīng)該理解，類似地，式XXIV，XXV，XXVI和XXVII的化合物可以通過使相應(yīng)的式III，VIII，IX和XIII的化合物，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件，諸如本文中所述那些條件下還原來制備。
式III的化合物，其中Y代表-C(O)-，或，優(yōu)選，XXIV(或其被保護(hù)的，例如被單保護(hù)的衍生物)可以通過使式XXVIII的化合物，
其中T代表-C(O)-(在其中待制備式III的化合物的情形中)或，優(yōu)選，-CH2-(在其中待制備式XXIV的化合物的情形中)，Zz1代表-N3，-NO2，-N(Rw)A19-Y2或被保護(hù)的-NH2基團(tuán)，Zz2代表-N3，-NO2，-N(Rw)A19-Y3或被保護(hù)的-NH2基團(tuán)，條件是Zz1和Zz2中至少一個代表-N3或-NO2，在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，在存在合適的還原劑條件下，例如通過催化氫化還原(例如在存在處于氫來源的鈀催化劑的條件下)或使用適當(dāng)?shù)倪€原劑(諸如三烷基硅烷，例如三乙基硅烷)進(jìn)行還原來制備。技術(shù)人員應(yīng)該理解在還原作用在存在-C(O)-基團(tuán)(例如當(dāng)T代表-C(O)-)的條件下進(jìn)行的情形中，可能需要使用化學(xué)選擇還原劑。
式III的化合物，其中L2a和L3a均代表-NH2(或其被保護(hù)的衍生物)也可以通過使如上定義的式IX的化合物，與氨，或優(yōu)選與其被保護(hù)的衍生物(例如芐胺或Ph2C＝NH)，在這樣的條件諸如上文中關(guān)于制備式I的化合物(以上方法步驟(iv))所述的那些條件下反應(yīng)來制備。
式III，IX，XXIV或XXVI的化合物，其中L1代表單鍵，且Y1代表-C(O)OR9b，可以通過以下各項制備 (I)使式XXIX的化合物，
其中Zq1和Zq2分別代表Zx和Zy(在制備式IX或XXVI的化合物的情形中)或-NH2(或-N(Rw)A19-Y2，-N(Rw)A19-Y3或其被保護(hù)的衍生物；在制備式III或XXIV的化合物的情形中)，且環(huán)A，D1，D2，D3，Zx，Zy和T如上文定義，與合適試劑諸如光氣或三光氣，在存在路易斯酸的條件下反應(yīng)，隨后在存在如上定義的式XV的化合物的條件下反應(yīng)，由此經(jīng)歷水解或醇解反應(yīng)步驟； (II)對于這樣的化合物，其中R9b代表氫，使如上定義的式XXIX的化合物，例如在存在合適試劑諸如P(O)Cl3和DMF的條件下甲?；S后在標(biāo)準(zhǔn)條件下氧化； (III)使式XXX的化合物，
其中W1代表合適的離去基團(tuán)諸如由以上Zx和Zy定義的離去基團(tuán)，且環(huán)A，D1，D2，D3，Zq1，Zq2和T如上文定義，與CO(或作為合適CO來源的試劑(例如Mo(CO)6或Co2(CO)8)反應(yīng)，隨后在存在如上定義的式XV的化合物的條件下反應(yīng)，所述反應(yīng)在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下，例如諸如上文中關(guān)于制備式I的化合物，(以上方法步驟(ii)(A)(b))所述的那些反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如羰基化步驟在存在適當(dāng)?shù)馁F重金屬(例如鈀)催化劑的條件下進(jìn)行； (IV)使式XXXI的化合物，
其中W2代表合適的基團(tuán)諸如適當(dāng)?shù)膲A金屬基團(tuán)(例如鈉，鉀或，尤其，鋰)，-Mg-鹵化物或基于鋅的基團(tuán)，且環(huán)A，D1，D2，D3，Zq1，Zq2和T如上文定義，與例如CO2(在其中待制備化合物中的R9b代表氫的情形中)或式XIV的化合物，其中Lxy代表單鍵，Yb代表-C(O)OR9b，其中R9b不是氫，且L6代表合適的離去基團(tuán)，諸如氯或溴或C1-14(諸如C1-6(例如C1-3)烷氧基基團(tuán))，在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下反應(yīng)。技術(shù)人員應(yīng)該理解該反應(yīng)步驟可以在制備式XXXI的化合物(在下文中描述)后立即進(jìn)行(即在同一反應(yīng)罐中)。
式IX的化合物，其中Zx和Zy代表磺酸酯基團(tuán)，可以由相應(yīng)的化合物，其中Zx和Zy基團(tuán)代表羥基基團(tuán)，使用用于將羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為磺酸酯基團(tuán)的合適試劑(例如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)等)，在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的條件下，例如在存在合適的堿和溶劑(諸如以上關(guān)于方法步驟(i)所述的那些，例如在甲苯中的K3PO4的水溶液)的條件下，優(yōu)選在室溫或在室溫以下(例如在約10℃)來制備。
式XXII和XXIII的化合物，其中L5b代表-Mg-鹵化物，可以通過使與式XXII或XXIII的化合物相對應(yīng)但其中L5b代表鹵素基團(tuán)(例如溴或碘)的化合物，在標(biāo)準(zhǔn)格利雅形成條件下，例如在惰性反應(yīng)條件下存在極性非質(zhì)子溶劑(諸如THF)下存在i-PrMgCl(等)條件下，和優(yōu)選在低溫下(諸如在低于0℃，例如在約30℃)反應(yīng)來制備。技術(shù)人員應(yīng)該理解這些化合物可以原位制備(參見例如用于制備式I的化合物的方法，(方法步驟(xvi)和(xvii))。
式XXIX或XXX的化合物，其中T代表-CH2-可以通過式XXIX或XXX的相應(yīng)化合物，其中T代表-C(O)-(或來自與式XXIX或XXX的化合物相對應(yīng)但其中T代表-CH(OH)-的化合物)，例如在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下還原，例如在存在合適的還原劑諸如LiAlH4，NaBH4或三烷基硅烷(例如三乙基硅烷)的條件下還原或由氫化還原(例如在存在Pd/C的條件下)來制備。
備選地，式XXIX或XXX的化合物，其中T代表-CH2-，可以通過式XXXII的化合物，
其中Y代表合適的基團(tuán)諸如-OH，溴，氯或碘，且環(huán)A和Zq2如上文定義，與式XXXIII的化合物，
其中M代表氫且Wq代表氫(對于式XXIX的化合物)或W1(對于式XXX的化合物)且D1，D2，D3和Zq1如上文定義，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如在存在路易斯酸或布朗斯臺德酸反應(yīng)來制備。備選地，所述化合物可以由式XXXII的化合物，其中Y代表溴或氯，與對應(yīng)于式XXXIII的化合物但其中M代表-BF3K的化合物(等)，例如，根據(jù)Molander等，J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)71，9198(2006)中所述的程序反應(yīng)來制備。
式XXIX或XXX的化合物，其中T代表-C(O)-，可以通過式XXXIV的化合物，
其中Tx代表-C(O)Cl或-C＝N-NH(叔-丁基)(等)且環(huán)A和Zq2如上文定義，與式XXXIII的化合物，其中M代表氫或適當(dāng)?shù)膲A金屬基團(tuán)(例如鈉，鉀或，尤其地，鋰)，-Mg-鹵化物或基于鋅的基團(tuán)，或，溴基團(tuán)，且D1，D2，D3，Zq1和Wq如上文定義，在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下反應(yīng)來制備。例如在式XXXIV的化合物，其中Tx代表-C(O)Cl與式XXXIII的化合物，其中M代表氫，在存在合適的路易斯酸的條件下反應(yīng)的情形中。在其中M代表適當(dāng)?shù)膲A金屬基團(tuán)，-Mg-鹵化物或基于鋅的基團(tuán)，在反應(yīng)條件諸如上文中關(guān)于制備式III，IX，XXIV或XXVI的化合物(以上方法步驟(IV))和制備式XXXI的化合物(見下)的那些條件下的情形中。在式XXXIV的化合物，其中Tx代表-C＝N-NH(叔-丁基)(等)與式XXXIII的化合物，其中M代表溴，在反應(yīng)條件諸如Takemiya等，J.Am.Chem.Soc.(美國化學(xué)界雜志)128，14800(2006)中所述的那些條件下反應(yīng)的情形中。
對于對應(yīng)于式XXIX或XXX化合物，其中T表示-CH(OH)-的化合物，對應(yīng)于式XXXIV化合物但是其中Tx表示-C(O)H的化合物與如上定義的式XXXIII的化合物的反應(yīng)在這樣的反應(yīng)條件下如前述關(guān)于制備式XXIX或XXX，其中T表示-C(O)-的化合物的那些下進(jìn)行。
式XXXI的化合物可以以若干方式制備。例如，式XXXI的化合物，其中W2代表堿金屬諸如鋰，可以由式XXIX的相應(yīng)化合物(具體地，其中Zq1和/或Zq2代表氯或磺酸酯基團(tuán)或，尤其，被保護(hù)的-NH2基團(tuán)，其中保護(hù)基優(yōu)選是鋰化-指導(dǎo)基團(tuán)，例如酰胺基基團(tuán)，諸如新戊?；０坊?，或亞磺酰氨基，諸如芳基亞磺酰氨基，例如苯基磺酰胺的那些)，通過與有機(jī)鋰堿，諸如正-BuLi，仲-BuLi，叔-BuLi，二異丙基氨基化鋰或2，2，6，6-四甲基哌啶鋰(所述有機(jī)鋰堿任選存在添加劑(例如，鋰共配位劑，諸如醚(例如二甲氧基乙烷)或胺(例如四甲基乙二胺(TMEDA)、(-)鷹爪豆堿或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等))，例如在存在合適溶劑，諸如極性非質(zhì)子溶劑(例如四氫呋喃或二乙醚)的條件下，在環(huán)境溫度以下(例如0℃至-78℃)在惰性大氣下反應(yīng)來制備。備選地，所述式XXXI的化合物可以通過式XXX的化合物，其中W1代表氯，溴或碘，通過在存在有機(jī)鋰堿諸如叔-或正-丁基鋰，在反應(yīng)條件諸如上述那些條件下的鹵素-鋰反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)來制備。式XXXI的化合物，其中W2代表-Mg-鹵化物可以由式XXX的相應(yīng)化合物，其中W1代表鹵素(例如，溴)，例如任選在存在催化劑(例如FeCl3)的條件下，在本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)格利雅條件下來制備。技術(shù)人員還應(yīng)該理解可以將格利雅試劑的鎂或鋰化種類的鋰變換成不同的金屬(即可以進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng))，例如從而形成式XXXI的化合物，其中W2代表基于鋅的基團(tuán)(例如使用ZnCl2)。
式IV，V，VA，VI，VII，X，XI，XII，XIII，XIV，XIVa，XIVb，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIIIA，XXIIIB，XXV，XXVII，XXVIII，XXXII，XXXIII和XXXIV的化合物可以商購，在文獻(xiàn)中已知，或可以通過根據(jù)與本文中所述類似的方法或通過常規(guī)合成程序，按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，由可獲得的原材料，利用適當(dāng)?shù)脑噭┖头磻?yīng)條件來獲得。在這個方面，技術(shù)人員可以參考，特別是B.M.Trost和I.Fleming的“Comprehensive OrganicSynthesis(有機(jī)合成大全)”，Pergamon出版社，1991。此外，本文中所述的化合物還可以按照國際專利申請WO 2006/077366中所述的合成途徑和技術(shù)來制備。
本發(fā)明的最終化合物或相關(guān)中間體中的取代基D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3可以在上述過程之后或過程中，通過本領(lǐng)域中技術(shù)人員公知的方法修飾一次或多次。這種方法的實例包括取代、還原、氧化、烷基化、?；?、水解、酯化、醚化、鹵化或硝化。這種反應(yīng)可以導(dǎo)致形成對稱或不對稱的本發(fā)明的最終化合物或中間體。在反應(yīng)順序期間的任何時候，前體基團(tuán)可以改變成不同的這種基團(tuán)，或者改變成式I中限定的基團(tuán)。例如，在Y1(或，如果存在，Y1a)代表-C(O)OR9b，其中R9b不最初代表氫(因此提供至少一個酯官能團(tuán))的情況下，技術(shù)人員將理解，在合成的任何階段(例如，最后步驟)，相關(guān)的含R9b的基團(tuán)可以被水解，以形成羧酸官能團(tuán)(即，其中R9b表示氫的基團(tuán))。在該方面中，技術(shù)人員還可以參考A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees的“Comprehensive Organic Functional GroupTransformations(有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化大全)”，Pergamon出版社)，1995。其他具體的轉(zhuǎn)化步驟包括硝基還原為氨基，腈基水解為羧酸基團(tuán)，和標(biāo)準(zhǔn)親核芳族取代反應(yīng)，例如其中碘-，優(yōu)選，氟-或溴-苯基通過使用氰化物離子源(通過與作為氰基陰離子源的化合物，例如鈉，銅(I)，鋅或，優(yōu)選，鉀的氰化物反應(yīng))作為試劑轉(zhuǎn)化為氰基苯基(備選地，在該情形中，也可以使用鈀催化的氰化反應(yīng)條件)。
可以提及的其他轉(zhuǎn)化包括鹵素基團(tuán)(優(yōu)選碘或溴)轉(zhuǎn)化為1-炔基(例如通過與1-炔反應(yīng))，后面一個反應(yīng)可以在存在合適的偶聯(lián)催化劑(例如基于鈀和/或銅的催化劑)和合適的堿(例如三-(C1-6烷基)胺諸如三乙胺，三丁胺或乙基二異丙胺)的條件下進(jìn)行；利用本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的試劑按照標(biāo)準(zhǔn)條件引入氨基和羥基；氨基轉(zhuǎn)化為鹵素，疊氮基或氰基，其例如通過重氮化(例如通過與NaNO2和強(qiáng)酸，諸如HCl或H2SO4，在低溫下諸如在0℃或以下，例如在約-5℃反應(yīng)原位生成)及隨后與合適的親核試劑例如相關(guān)陰離子源反應(yīng)，例如通過在存在鹵素氣體(例如溴，碘或氯)，或作為疊氮基或氰化物陰離子來源的試劑，諸如NaN3或NaCN的條件下反應(yīng)來實現(xiàn)；-C(O)OH轉(zhuǎn)化為-NH2基團(tuán)，其在Schmidt反應(yīng)條件，或其變化下，例如在存在HN3(這可以通過使NaN3與強(qiáng)酸諸如H2SO4相接觸形成)，或，為了變化，通過與二苯基磷?；B氮化物((PhO)2P(O)N3)在存在醇，諸如叔-丁醇的條件下反應(yīng)來實現(xiàn)，其可以導(dǎo)致形成氨基甲酸酯中間體；-C(O)NH2例如在Hofmann重排反應(yīng)條件，例如在存在NaOBr(其可以通過使NaOH與Br2相接觸形成)條件下轉(zhuǎn)化為-NH2，其可以導(dǎo)致形成氨基甲酸酯中間體；-C(O)N3(該化合物本身可以由相應(yīng)的?；ｋ略跇?biāo)準(zhǔn)重氮化反應(yīng)條件，例如在存在NaNO2和強(qiáng)酸諸如H2SO4或HCl的條件下制備)例如在Curtius重排反應(yīng)條件下轉(zhuǎn)化為-NH2，其可以導(dǎo)致形成中間體異氰酸酯(或如果用醇處理，氨基甲酸酯)；氨基甲酸烷基酯轉(zhuǎn)化為-NH2，其例如在存在水和堿的條件下或在酸性條件下，或，當(dāng)形成芐基氨基甲酸酯中間體時，在氫化反應(yīng)條件(例如在貴金屬催化劑諸如Pd存在下的催化氫化反應(yīng)條件)下通過水解實現(xiàn)；芳香環(huán)的鹵化，其例如通過在存在鹵素原子(例如氯，溴，等，或其等價來源)和，如果需要，合適的催化劑/路易斯酸(例如AlCl3或FeCl3)的條件下的親電子芳香族取代反應(yīng)實現(xiàn)。
此外，技術(shù)人員應(yīng)該理解含D1至D3的環(huán)，以及A環(huán)可以是雜環(huán)，所述結(jié)構(gòu)部分可以參考標(biāo)準(zhǔn)雜環(huán)化學(xué)教科書(例如J.A.Joule，K.Mills和G.F.Smith的“Heterocyclic Chemistry(雜環(huán)化學(xué))”，第3版，由Chapman&Hall出版，A.R.Katritzky，C.W.Rees和E.F.V.Scriven的“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II(綜合雜環(huán)化學(xué)II)”，Pergamon出版社，1996或“Science of Synthesis(合成科學(xué))”，卷9-17(Hetarenes及相關(guān)環(huán)系統(tǒng))，GeorgThieme Verlag，2006)來制備。因此，本文中公開的涉及包含雜環(huán)的化合物的反應(yīng)也可以利用作為前體的化合物來進(jìn)行以形成雜環(huán)，且所述前體可以在合成的較晚階段轉(zhuǎn)化為那些雜環(huán)。
本發(fā)明的化合物可以使用常規(guī)技術(shù)(例如重結(jié)晶)從它們的反應(yīng)混合物分離。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在上述和以下方法中，可能需要通過保護(hù)基保護(hù)中間體化合物的官能團(tuán)。
官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)可以發(fā)生在上述方案中的反應(yīng)以前或以后。
可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的和如下文中描述的技術(shù)除去保護(hù)基。例如，本文所述的被保護(hù)的化合物/中間體可以利用標(biāo)準(zhǔn)去保護(hù)技術(shù)，化學(xué)轉(zhuǎn)變成未保護(hù)的化合物?！Ｗo(hù)基’還包括作為需要被保護(hù)的實際基團(tuán)的前體的適合的備選基團(tuán)。例如，代替‘標(biāo)準(zhǔn)’氨基保護(hù)基，硝基或疊氮基可以用于有效起氨基保護(hù)基作用，所述基團(tuán)可以隨后被轉(zhuǎn)化(已經(jīng)服務(wù)于起保護(hù)基作用的目的)成氨基，例如在本文中所述的標(biāo)準(zhǔn)還原條件下?？梢蕴峒暗谋Ｗo(hù)基包括內(nèi)酯保護(hù)基(或其衍生物)，其可以起保護(hù)羥基和α-羧基(即由此在這兩個官能團(tuán)之間形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分)的作用。
涉及的化學(xué)類型將規(guī)定保護(hù)基的要求和類型以及實現(xiàn)所述合成的順序。
在“Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中充分描述了保護(hù)基的使用。
醫(yī)療和藥物用途 本發(fā)明化合物可以作為藥物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了本發(fā)明的化合物，其如之前定義但不具有限定性條件(B)，以用作藥物。
雖然本發(fā)明化合物可以擁有這種藥理學(xué)活性，本發(fā)明化合物的可能不擁有這種活性的某些藥用(例如“被保護(hù)的”)衍生物可以存在或被制備，但是可以胃腸外或經(jīng)口施用并且其后在體內(nèi)代謝而形成本發(fā)明化合物。這種化合物(其可以擁有一些藥理學(xué)活性，條件是這種活性明顯低于它們要代謝成的“活性的”化合物的活性)，因此可以描述為本發(fā)明化合物的“前藥”。
“本發(fā)明化合物的前藥”包括在口服或腸胃外給藥后，在預(yù)定時間(例如約1小時)之內(nèi)，以實驗可檢測出的量形成本發(fā)明化合物的化合物。本發(fā)明的化合物的所有前藥都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外，本發(fā)明的某些化合物，包括但不限于 (a)式I的化合物，其中Y1(或，如果存在，Y1a)代表-C(O)OR9b，其中R9b不是氫，由此形成酯基團(tuán)；和/或 (b)式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-，即以下式Ia的化合物，
其中整數(shù)如上文中定義(且曲線表示肟可以作為順式或反式異構(gòu)體存在，如技術(shù)人員所清楚地)， 可以不具有或具有最小的這種藥物活性，但是可以胃腸外或口服施用并且其后在體內(nèi)代謝以形成具有這種藥物活性的本發(fā)明的化合物，包括但不限于 (A)式I的相應(yīng)化合物，其中Y1(或，如果存在，Y1a)代表-C(O)OR9b，其中R9b代表氫(參見以上(a))；和/或 (B)式I的相應(yīng)化合物，其中Y代表-C(O)-，例如在其中式Ia的化合物的肟或肟醚(參見以上(b))水解為相應(yīng)的羰基結(jié)構(gòu)部分的情形中。
這種化合物(其還包括可以擁有一些藥理學(xué)活性的化合物，但是所述活性明顯低于它們要代謝成的“活性的”本發(fā)明化合物的活性)也可以被描述成“前藥”。
因而，本發(fā)明的化合物是有用的，因為它們擁有藥理學(xué)活性，和/或在經(jīng)口或腸胃外施用以后代謝形成擁有藥理學(xué)活性的化合物。
本發(fā)明的化合物可以抑制白三烯(LT)C4合酶，例如如可以在以下所述的測試中所示，并且因而在這些病癥的治療中可以是有用的，在所述病癥中，需要抑制或減少例如LTC4、LTD4或LTE4的形成，或需要抑制或削弱Cys-LT受體(例如Cys-LT1或Cys-LT2)的活化。本發(fā)明的化合物還可以抑制微粒體谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(MGST)如MGST-I、MGST-II和/或MGST-III(優(yōu)選，MGST-II)，從而抑制或減少LTD4、LTE4或，尤其是LTC4的形成。
本發(fā)明的化合物還可以抑制5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)的活性，例如，如在分子藥理學(xué)(Mol.Pharmacol.)，41，873-879(1992)中所述的試驗中顯示的。因此，本發(fā)明的化合物在抑制或減少LTC4和/或LTB4的形成方面也可以是有用的。
本發(fā)明的化合物因而可以期望用于病癥例如呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥的治療，這可以得益于對白三烯(如LTC4)產(chǎn)生(即合成和/或生物合成)的抑制。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解術(shù)語“炎癥”包括其特征在于局部或全身保護(hù)響應(yīng)的任何病癥，所述響應(yīng)可以由物理創(chuàng)傷、感染、慢性疾病，諸如上文中提到的那些，和/或?qū)τ谕獠看碳さ幕瘜W(xué)的和/或生理學(xué)的反應(yīng)(例如作為變應(yīng)性反應(yīng)的部分)所引起。可以用來破壞、稀釋或隔離損傷因子和損傷組織的任何這種響應(yīng)可以由下列所表明，例如，發(fā)熱，腫脹，疼痛，發(fā)紅，血管擴(kuò)張和/或增加的血流量，受影響區(qū)被白血細(xì)胞侵入，功能損失和/或已知與炎性病癥有關(guān)的任何其它癥狀。
還應(yīng)當(dāng)將術(shù)語“炎癥”理解成包括任何炎性疾病，障礙或病癥本身，具有與它有關(guān)的炎性成分的任何病癥，和/或其特征在于作為癥狀的炎癥的任何病癥，包括特別是急性的，慢性的，潰瘍性的，特異性的，變應(yīng)性的和壞死的炎癥，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它炎癥形式。因而，對于本發(fā)明的目的而言，所述術(shù)語還包括炎性的疼痛、一般的疼痛和/或發(fā)燒。
因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療變應(yīng)性病癥，哮喘，兒童喘鳴，慢性阻塞性肺病，支氣管肺發(fā)育異常，囊性纖維化，間質(zhì)性肺病(例如結(jié)節(jié)病，肺纖維化，硬皮病肺病，和普通間質(zhì)性肺炎)，耳鼻喉疾病(例如鼻炎，鼻息肉，和中耳炎)，眼病(例如結(jié)膜炎和巨乳突結(jié)膜炎(giant papillaryconjunctivitis))，皮膚病(例如銀屑病，皮炎，和濕疹)，風(fēng)濕性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)病，銀屑病性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，系統(tǒng)性硬化病)，脈管炎(例如亨諾赫-舍恩萊因紫癜，勒夫勒綜合征和川崎病)，心血管病(例如動脈粥樣硬化)，胃腸病(例如胃腸系統(tǒng)中的嗜酸性病，炎性腸病，腸易激綜合征，結(jié)腸炎，腹腔和胃出血)，泌尿系疾病(例如腎小球腎炎，間質(zhì)性膀胱炎，腎炎，腎病，腎病綜合征，肝腎綜合征和中毒性腎損傷)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如腦缺血，脊髓損傷，偏頭痛，多發(fā)性硬化，和睡眠呼吸紊亂)，內(nèi)分泌疾病(例如自身免疫性甲狀腺炎，糖尿病相關(guān)的炎癥)，蕁麻疹，過敏反應(yīng)，血管性水腫，惡性營養(yǎng)不良病的水腫，痛經(jīng)，燒傷引起的氧化損傷，多發(fā)性創(chuàng)傷，疼痛，中毒性油綜合征，內(nèi)毒素性休克，膿毒癥，細(xì)菌感染(例如來自幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)，綠膿桿菌(Pseudomonas aerugiosa)或痢疾志賀氏菌(Shigella dysenteriae))，真菌感染(例如外陰陰道念珠菌)，病毒感染(例如肝炎，腦膜炎，副流感和呼吸道合胞病毒)，鐮狀細(xì)胞貧血，嗜酸細(xì)胞增多綜合征，和惡性腫瘤(例如霍奇金淋巴瘤，白血病(例如嗜酸性粒細(xì)胞白血病和慢性骨髓性白血病)，肥大細(xì)胞增多癥，真性紅細(xì)胞增多癥，和卵巢癌)。特別地，本發(fā)明的化合物可以用于治療變應(yīng)性病癥，哮喘，鼻炎，結(jié)膜炎，COPD，囊性纖維化，皮炎，蕁麻疹，嗜酸性胃腸病，炎性疾病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎和疼痛。
本發(fā)明化合物顯示在上述病癥的治療性和/或預(yù)防性治療兩者中。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供治療與LTC4合酶有關(guān)和/或可以通過抑制LTC4合酶而調(diào)節(jié)的疾病的方法，和/或治療期望和/或需要抑制LTC4的合成的疾病(例如呼吸系統(tǒng)疾病和/或炎癥)的方法，所述方法包括將治療有效量的如之前定義但不具有限定性條件的本發(fā)明的化合物給藥到患有或易感這種病癥的患者。
“患者”包括哺乳動物(包括人)患者。
術(shù)語“有效量”指的是對于治療的患者給予治療效果的化合物的量。所述效果可以是客觀的(即通過一些測試或標(biāo)記物可測量的)或主觀的(即受試者給出效果的征兆或感受)。
本發(fā)明化合物通常將是以下列方式以藥用劑型施用的經(jīng)口，靜脈內(nèi)，皮下，頰含，直腸，經(jīng)皮，經(jīng)鼻，經(jīng)氣管，經(jīng)支氣管，舌下，通過任何其它的腸胃外路線或經(jīng)由吸入。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)施用，但是優(yōu)選通過已知的藥物制劑施用，包括用于口服的片劑，膠囊或酏劑，用于直腸給藥的栓劑，用于腸胃外或肌肉內(nèi)給藥的無菌溶液或混懸劑，等。
可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的和/或接受的藥物實踐制備這種制劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，由此提供包括本發(fā)明化合物的藥物制劑，其如之前定義但不具有限定性條件(B)，其與藥用輔劑、稀釋劑或載體相混合。
本發(fā)明還提供用于制備如之前所定義的藥物制劑的方法，所述方法包括將如之前所定義但不具有限定性條件(B)的本發(fā)明的化合物或其藥用鹽與藥用輔劑、稀釋劑或載體進(jìn)行聯(lián)合。
本發(fā)明的化合物還可以與下列組合用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的其它治療劑(例如白三烯受體拮抗劑(LTRas)，糖皮質(zhì)類固醇，抗組胺藥，β-腎上腺素能藥，抗膽堿能藥和PDE4抑制劑，和/或其它用于治療呼吸系統(tǒng)病癥的治療劑)和/或其它用于治療炎癥和具有炎性成分的病癥的治療劑(例如NSAID，環(huán)氧合酶2抑制劑(coxibs)，皮質(zhì)類固醇，鎮(zhèn)痛藥，5-脂加氧酶的抑制劑，F(xiàn)LAP(5-脂加氧酶活化蛋白)的抑制劑，免疫抑制劑和柳氮磺吡啶(sulphasalazine)和有關(guān)化合物，和/或其它用于治療炎癥的治療劑)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包括 (A)如之前定義但是不具有所述限定性條件的本發(fā)明的化合物；和 (B)另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥的治療劑， 其中成分(A)和(B)的每一個都以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式配制。
這種組合產(chǎn)品用于將本發(fā)明化合物與另一種治療劑聯(lián)合給藥，并且因而可以提供為單獨(dú)的制劑，其中那些制劑的至少一種包含本發(fā)明化合物并且至少一種包含另一種治療劑，或者可以提供(即配制)為組合的制劑(即提供為包括本發(fā)明化合物和另一種治療劑的單個制劑)。
因而，還提供 (1)一種藥物制劑，所述藥物制劑包括如之前定義的但是不具有所述限定性條件的本發(fā)明的化合物，在治療呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥中有用的另一種治療劑，和藥用輔劑、稀釋劑或載體；和 (2)包含下列組分的多部件的試劑盒 (a)一種藥物制劑，所述藥物制劑包括之前定義的但是不具有所述限定性條件的本發(fā)明的化合物，其與藥用輔劑、稀釋劑或載體相混合；和 (b)一種藥物制劑，所述藥物制劑包括另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)疾病和/或炎癥的治療劑，其與藥用輔劑、稀釋劑或載體相混合，所述組分(a)和(b)各自以適于彼此聯(lián)合施用的形式提供。
本發(fā)明還提供用于制備如之前所限定的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括將如之前所限定但不具有所述限定性條件的本發(fā)明的化合物或其藥用鹽與在治療呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥中有用的另一種治療劑，以及至少一種藥用輔劑、稀釋劑或載體進(jìn)行聯(lián)合。
所謂“進(jìn)行聯(lián)合”，本發(fā)明人指的是使兩個組分適于連同彼此一起施用。
因而，關(guān)于制備如之前所限定的多部件的試劑盒的方法，使兩種組分相互“進(jìn)行聯(lián)合”包括以下情形所述多部件的試劑盒的兩種組分可以是 (i)提供為單獨(dú)的制劑(即相互獨(dú)立的)，隨后將其放在一起，用于在聯(lián)合治療中相互聯(lián)合使用；或 (ii)包裝并且提供在一起作為“組合包裝”的單獨(dú)組分用于在聯(lián)合治療中相互聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物可以以多種劑量施用?？诜?、肺部的和局部的劑量可以在約0.01mg/kg體重/天(mg/kg/天)至約100mg/kg/天，優(yōu)選在約0.01至約10mg/kg/天，并且更優(yōu)選約0.1至約5.0mg/kg/天的范圍內(nèi)。用于例如口服，所述組合物典型含有約0.01mg至約500mg，并且優(yōu)選約1mg至約100mg的活性成分。靜脈內(nèi)地，在恒定速率輸注期間，最優(yōu)選的劑量將在約0.001至約10mg/kg/小時的范圍內(nèi)。有利地，可以以單一的日劑量施用化合物，或者可以以每天兩、三或四次的分劑量施用總的日劑量。
在任何情況中，醫(yī)師或技術(shù)人員將能夠確定對于個體患者最適合的實際劑量，所述實際劑量可能隨著給藥途徑、要治療的病癥的類型和嚴(yán)重性、以及要治療的特定患者的種類、年齡、重量、性別、腎功能、肝功能和反應(yīng)而變化。上述劑量是平均情況的例舉；當(dāng)然可以有其中更高或更低的劑量范圍是有益的個別情況，并且這樣的情況在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以具有的優(yōu)點(diǎn)在于，它們是LTC4合酶的有效抑制劑。
本發(fā)明的化合物還可以具有的優(yōu)點(diǎn)在于，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，它們可以更有效，較小毒性，較長期作用，更有效力，產(chǎn)生較小副作用，更易于吸收，和/或具有更好的藥物代謝動力學(xué)曲線(例如較高的口服生物利用率和/或較低的清除率)，和/或具有其它的有用的藥理、物理或化學(xué)性質(zhì)，無論以以上所述指示使用或以其它方式使用。
生物試驗 在該測定中，LTC4合酶催化其中將底物L(fēng)TA4甲酯轉(zhuǎn)化成LTC4甲酯的反應(yīng)。將重組人LTC4合酶在畢赤酵母(Piccia pastoralis)中表達(dá)，并且將純化的酶溶解在pH7.8的25mM Tris-緩沖液中并且在-20℃儲存。在補(bǔ)充有5mM谷胱甘肽(GSH)的pH7.4的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中進(jìn)行測定。通過加入乙腈/MeOH/乙酸(50/50/1)終止反應(yīng)。在室溫，在96-孔板中進(jìn)行測定。用反相HPLC(利用Onyx Monolithic C18柱的Waters 2795)對形成的LTC4甲酯進(jìn)行分析。流動相由用NH3將pH調(diào)節(jié)至pH5.6的具有1％乙酸的乙腈/MeOH/H2O(32.5/30/37.5)組成，并且用Waters 2487UV-檢測器在280nm測量吸光度。
按順序(chronologically)向每一個孔中加入下列 1.50μl測定緩沖液，即具有5mM GSH的PBS。
2.0.5μl在DMSO中的抑制劑。
3.2μl在PBS中的LTC4合酶。此溶液中的總蛋白濃度為0.025mg/ml。板的溫育在室溫進(jìn)行10分鐘。
4.0.5μl LTA4甲酯。板的溫育在室溫進(jìn)行1分鐘。
5.50μl終止液。
用HPLC分析80μl溫育混合物。
實施例 通過下列實施例說明本發(fā)明，其中可以使用下列縮寫 aq 水性 atm 大氣 鹽水NaCl飽和水溶液 DMAPN，N-二甲基-4-氨基吡啶 DMF 二甲基甲酰胺 DPE-phos2，2′-雙(二苯基膦基)二苯基醚 EtOAc 乙酸乙酯 MeOH 甲醇 NMR核磁共振 Pd/C 披鈀碳 rt 室溫 rx 回流溫度 sat飽和的 THF四氫呋喃 實施例中的化合物合成中規(guī)定的化學(xué)品可商購自，例如西格瑪-奧德里奇精細(xì)化學(xué)品公司(Sigma-Aldrich Fine Chemicals)或Acros Int。
實施例1-13 制備原材料和活性抑制劑 二甲基3，3′-亞甲基雙(6-氨基苯甲酸酯)I 將2-氨基苯甲酸甲酯(15.1g，100mmol)在50℃加入到水(126mL)中。在30min過程中，將濃縮的HCl(26mL)和甲醛(3％aq，36mL)分份地加入。將反應(yīng)混合物在70℃攪拌4.5h。冷卻到rt后，加入氨(aq，sat，35mL)以到達(dá)pH～8。收集沉淀物并用水清洗，在真空下干燥，并通過色譜法純化殘余物，從而提供8.33g(53％)中間體I。
二甲基3，3′-亞甲基雙(6-乙酰氨基苯甲酸酯)II 將乙酰氯(5.2mL，72.8mmol)，I(7.54g，24mmol)，三乙胺(10.08mL，72.8mmol)在0℃，二噁烷(160mL)中混合并在rt攪拌22h。將該混合物濃縮至小體積并倒入水(200mL)中。收集沉淀物并用水清洗。干燥，以提供中間體II。產(chǎn)率9.09g(95％)。
二甲基3，3′-羰基雙(6-乙酰氨基苯甲酸酯)III 將KMnO4(12g，76mmol)分份地加入到攪拌的化合物II(9.0g，22.5mmol)，MgSO4(15％aq，20mL)和丙酮(500mL)的混合物中。在rt 8d后，將該混合物經(jīng)過C鹽(celite)過濾并用CH2Cl2清洗。濾液用水，鹽水和MgSO4(aq，sat)清洗并濃縮以提供6.3g(68％)的中間體III。
二甲基3，3′-羰基雙(6-氨基苯甲酸酯)IV 將化合物III(6.0g，14.5mmol)溶解在MeOH(600mL)和HCl(aq，5M，540mL)中。將該混合物在rx攪拌1.5h并濃縮到更小體積。加入NaHCO3以達(dá)到pH～7-8并用EtOAc提取該混合物。用鹽水清洗并干燥(MgSO4)合并的提取物，從而以3.85g(81％)的產(chǎn)率提供產(chǎn)物IV。
用于芳?；疘V以生成二甲基3，3′-羰基雙(6-芳酰基氨基苯甲酸酯)V的程序A 將化合物IV(164mg，0.5mmol)，芳酰氯(1.5mmol)和甲苯(10mL)的混合物在rx，惰性atm下加熱4h。冷卻該混合物并用EtOAc稀釋。進(jìn)行提取后處理(NaHCO3(aq，sat)和鹽水)及隨后干燥(Na2SO4)和重結(jié)晶以表1中給定的產(chǎn)率提供酯V。
用于芳基化IV以生成二甲基3，3′-羰基雙(6-芳基氨基苯甲酸酯)V的程序B 將化合物IV(210mg，0.64mmol)，芳基溴(1.92mmol)，乙酸鈀(5.8mg，0.0128mmol)，DPE-phos(20.6mg，0.0192mmol)，和碳酸銫(0.875g，2.69mmol)在二噁烷(10mL)中混合。用隔片密封反應(yīng)容器并在rt下，攪拌該混合物5分鐘，和在95℃攪拌22h，其中在16h后額外添加DPE-phos(20.6mg)和乙酸鈀(5.8mg)。冷卻至rt后，濃縮該混合物并添加水(60mL)。用HCl(1M，aq)酸化至pH～2-3，并利用EtOAc的提取后處理，在干燥(Na2SO4)，濃縮和通過色譜法純化后，提供酯V。
用于芳基化IV以生成二甲基3，3′-羰基雙(6-芳基氨基苯甲酸酯)V的程序C 將化合物IV(204mg，0.62mmol)，芳基硼酸(1.86mmol)，乙酸銅(338mg，1.86mmol)，吡啶(147mg，1.86mmol)，三乙胺(0.188g，1.86mmol)，和分子篩

在CH2Cl2(10mL)中在干燥條件下混合。將該混合物在rt下攪拌50h，其中分別在21和45h后，兩次額外添加(0.93mmol)所有試劑(除IV以外)。冷卻至rt后，使該混合物經(jīng)過C鹽過濾并用CH2Cl2清洗。用NH3(aq)，水，鹽水清洗該溶液并干燥(Na2SO4)。濃縮和色譜法后，獲得酯V。
用于制備實施例4和5(表1)的方法D 中間體5，5′-亞甲基雙(2-氨基苯甲酸)(A)可商購(例如Maybridge)，但如文獻(xiàn)(Bioorg.Med.Chem.(生物有機(jī)醫(yī)學(xué)化學(xué))2006，14，2209)中所述制備。
將中間體A(250mg，0.873mmol)在50℃，分份加入到碳酸鈉溶液中(466mg，2.18mmol，在5mL水中)。分份加入芳基磺酰氯(2.18mmol)并使該混合物在70℃攪拌30min并然后在85℃另外攪拌30min。冷卻至rt后，用稀釋的HCl(aq)酸化該混合物。收集沉淀物并用稀釋的HCl(aq)和然后用水清洗，以提供固體的5，5’-亞甲基雙(2-(芳基亞磺酰氨基)苯甲酸(中間體B)化合物。
制備5，5’-羰基雙(2-(芳基亞磺酰氨基)苯甲酸)VI 向處于丙酮(10mL)中的B(0.304mmol)溶液中加入15％(aq)MgSO4溶液(0.334mmol，0.270mL)。分份加入KMnO4(164mg，1.04mmol)并使由此生成的混合物在rt攪拌2天。過濾并濃縮該混合物，并用NaOH(0.2M，aq)處理深褐色殘余物。濾出褐色固體并用HCl(2M，aq)酸化濾液。收集沉淀物，用水清洗，并由THF/正己烷重結(jié)晶，以提供標(biāo)題化合物VI。
用于一爐(one-pot)二-磺?；疘V的方法E 將化合物IV(0.46g，1.4mmol)和DMAP(34mg，0.28mmol)溶解在吡啶(28mL)中并冷卻至0℃。加入4-丁氧基苯磺酰氯(1.045g，4.2mmol)并使該混合物在rt攪拌38h，其中在14h后添加另一份4-丁氧基苯磺酰氯(0.35g，1.4mmol)。濃縮該混合物。進(jìn)行提取后處理(HCl(1M，aq)，EtOAc)隨后干燥(Na2SO4)濃縮和通過色譜法純化以提供純單-(220mg)和二磺?；a(chǎn)物(213mg，19％)。二磺?；a(chǎn)物(0.16g，0.205mmol)按照一般程序H水解，由此提供純二-酸(109mg，73％)。
用于二-甲氨?；疘V以生成抑制劑VI的程序F 將化合物IV(1.0g，3.05mmol)溶解在NaOH水溶液(1.22g，30.5mmol)中并加入140mL EtOH。使該混合物在rx攪拌1.5h，然后冷卻并用HCl(aq)酸化。收集沉淀物，用水清洗，干燥并由EtOH/水重結(jié)晶，以提供游離酸(0.4g，44％)。將游離酸(0.15g，0.5mmol)與4-三氟甲基-苯基異氰酸酯(206mg，1.1mmol)在DMF(2mL)中，在氬氣條件下混合并攪拌過夜。加入第二份異氰酸酯(60mg)并攪拌該混合物過夜。加入水(3mL)并收集沉淀物。重結(jié)晶提供純化合物VI(29mg，8.6％)。
用于連續(xù)二-芳酰基化IV以在水解后生成如表2中所述的抑制劑IX的程序G 將化合物IV(296mg，0.902mmol)，芳酰氯(0.902mmol)和三乙胺(91.2mg，0.902)溶解在二噁烷(30mL)中并在55℃，惰性atm下加熱100min。冷卻和濃縮后，使用EtOAc的稀釋提供沉淀物，收集并通過色譜法純化所述沉淀物，以提供單-芳酰基化的化合物VII。將化合物VII(0.190mmol)和芳酰氯(0.209mmol)溶解在甲苯(30mL)中并在rx，惰性atm下加熱20h。冷卻該反應(yīng)混合物和用MeOH稀釋，釋放VIII作為沉淀物，收集并水解所述沉淀物(例如參見一般程序H)，其釋放二-芳酰基化的抑制劑IX。
用于水解V和VIII以生成表1和3中所述的抑制劑的一般程序H 將化合物V(0.15mmol)和NaOH(60mg，1.5mmol)溶解在水(2mL)和EtOH(10mL)中并在60℃加熱0.5h。冷卻至0℃和加入HCl(1M，aq)以獲得pH～2后，收集和重結(jié)晶沉淀物，由此釋放作為游離酸的抑制劑。
用于芳?；?-氨基-5-(4-(4-丁氧基苯基亞磺酰氨基)-3-(甲氧基羰基)苯甲酰基)苯甲酸甲酯和隨后水解的一般程序I 通過程序G制備的2-氨基-5-(4-(4-丁氧基苯基亞磺酰氨基)-3-(甲氧基羰基)苯甲?；?苯甲酸甲酯(0.11g，0.198mmol)與芳酰氯(0.218mmol)混合，溶解在甲苯中并在rt攪拌20h。濃縮后，加入MeOH并收集和用色譜法純化沉淀物。按照一般程序H進(jìn)行水解，從而以表3中所述的產(chǎn)率提供純二-酸。
表1.利用程序A-F的實施例1-7的對稱化合物
表2.通過按照一般方法G的兩步芳?；苽涞淖罱K化合物(實施例8-11)

表3.按照一般方法I制備的抑制劑(實施例12和13)

表4.實施例1-13的化合物的光譜數(shù)據(jù) 實施例14-19 制備原材料和活性抑制劑 2-羥基-5-(4-硝基苯甲?；?苯甲酸甲酯X 將AlCl3(9.06g，68mmol)在硝基苯(34mL)中，0℃，干燥和惰性條件下攪拌。將2-羥基苯甲酸甲酯(5.17g，34mmol)加入到該混合物中。分份加入4-硝基苯甲酰氯(6.43g，34.66mmol)，同時維持溫度為0℃。將反應(yīng)混合物在100℃加熱1.5h。冷卻和使用HCl(2M，aq)酸化后，進(jìn)行提取后處理(EtOAc，鹽水)，干燥合并的提取物(Na2SO4)，在濃縮后，提供粗產(chǎn)物。在EtOAc中重結(jié)晶粗產(chǎn)物，以提供X(3.691g，36％)。
5-(4-硝基苯甲?；?-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯XI 在0℃，將X(3.31g，11mmol)溶解在CH2Cl2(120mL)和吡啶(1.91mL)中。在0℃，在20min期間內(nèi)，分份加入三氟甲磺酸酐(3.72g，13.2mmol)。容許該反應(yīng)緩慢達(dá)到rt。反應(yīng)混合物用EtOAc(360mL)稀釋并加入200mL HCl(0.1M，aq)。進(jìn)行提取后處理(EtOAc，NaHCO3(aq，sat)，鹽水)及隨后干燥提取物(Na2SO4)并在真空中濃縮，在色譜法后，提供純產(chǎn)物XI(3.9g，82％)。
2-(3，4-二氟苯基氨基)-5-(4-硝基苯甲?；?苯甲酸甲酯XII 將XI(0.660g，1.523mmol)，3，4-二氟苯胺(0.236g，1.83mmol)，Cs2CO3(0.695g，2.132mmol)，Pd(OAc)2(17.06mg，0.076mmol)，和rac-BINAP(71mg，0.114mmol)溶解在甲苯中并在100℃，在攪拌和惰性氣氛條件下加熱20h。將反應(yīng)混合物冷卻，經(jīng)過C鹽過濾，用EtOAc清洗沉淀物后，在濃縮濾液后分離粗產(chǎn)物。重結(jié)晶(CH2Cl2)提供XII，(399mg，63％)。
5-(4-氨基苯甲?；?-2-(3，4-二氟苯基氨基)苯甲酸甲酯XIII 將XII(0.288g，0.7mmol)，氯化鐵(0.585g，10.5mmol)和氯化銨(15mL，aq，sat)溶解在二噁烷(20mL)和異丙醇(30mL)中。將該混合物在rx加熱2.5h。冷卻后，使該混合物經(jīng)過C鹽

過濾并用EtOAc清洗。進(jìn)行提取后處理濾液(EtOAc，水，鹽水)，干燥合并的提取物(Na2SO4)和濃縮，在色譜法后，提供XIII(144mg，53％)。
2-((3，4-二氟苯基)(甲基)氨基)-5-(4-硝基苯甲?；?苯甲酸甲酯XIV 將XI(1.04g，2.4mmol)，3，4-二氟-N-甲基苯胺(0.412g，2.88mmol)，碳酸銫(1.1g，3.36mmol)，乙酸鈀(27mg，0.12mmol)和rac-BINAP(0.112g，0.18mmol)溶解在甲苯中，在22h期間內(nèi)，在惰性大氣，100℃下攪拌和加熱。冷卻反應(yīng)混合物，經(jīng)過C鹽

過濾和清洗(ETOAc)，在濃縮濾液后，提供粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物在色譜法后，釋放純化合物XIV(910mg，88％)。
5-(4-氨基苯甲?；?-2-((3，4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯XV 將XIV(0.90g，2.11mmol)，氯化鐵(1.77g，31.66mmol)和氯化銨(80mL，aq，sat)溶解在異丙醇(100mL)中。使該混合物在rx加熱1.5h。冷卻后，使混合物經(jīng)過C鹽

過濾并用EtOAc清洗。進(jìn)行濃縮濾液和提取后處理(EtOAc，水，鹽水)，干燥合并的提取物(Na2SO4)和濃縮，在色譜法后，提供XV(803mg，95％)。
用于芳基磺?；疿III的方法J 將芳基磺酰氯(0.221mmol)和XIII(77mg，0.201mmol)在0℃，溶解在吡啶(8mL)中，并使該混合物在rt下攪拌7h。進(jìn)行提取后處理(EtOAc，水，HCl(0.5M，aq)，鹽水)，干燥合并的提取物(Na2SO4)和濃縮，在色譜法后，提供5-(4-(4-芳基亞磺酰氨基)苯甲酰基)-2-((3，4-二氟苯基)氨基)苯甲酸甲酯。按照一般方法H(見上)的水解提供游離酸(見表5)。
用于芳?；疿III的方法K 將XIII(71mg，0.185mmol)和芳酰氯(0.204mmol)在惰性氣氛下溶解在甲苯中并在rx下加熱4h。該反應(yīng)通過添加甲醇(5mL)和攪拌10min來猝滅。殘余物的濃縮和色譜法提供2-(3，4-二氟苯基氨基)-5-(4-(芳基氨基)苯甲酰基)苯甲酸甲酯。按照一般方法H的水解提供游離酸(參見表5)。
用于芳基化XIII的方法L 將XIII(0.144g，0.376mmol)，芳基溴(0.452mmol)，碳酸銫(172mg，0.527mmol)，乙酸鈀(4.2mg，0.018mmol)和rac-BINAP(17.2mg，0.0277mmol)溶解在甲苯(2.8mL)中，在20h期間內(nèi)，在惰性氣氛，100℃下攪拌和加熱。冷卻反應(yīng)混合物，經(jīng)過C鹽

過濾和清洗，在濃縮濾液后，提供粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物在色譜法后，釋放純化合物5-(4-(芳基氨基)苯甲?；?-2-(3，4-二氟苯基氨基)苯甲酸甲酯。按照一般方法H的水解提供游離酸(參見表5)。
用于芳基磺?；疿V的方法M 將芳基磺酰氯(0.333mmol)和XV(120mg，0.303mmol)在0℃，溶解在吡啶(8mL)中，并使該混合物在rt下攪拌6h。進(jìn)行濃縮反應(yīng)混合物及隨后的提取后處理(EtOAc，水，HCl(0.5M，aq)，鹽水)，干燥合并的提取物(Na2SO4)和濃縮，在色譜法后，提供5-(4-(4-芳基亞磺酰氨基)苯甲?；?-2-((3，4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯。按照一般程序H的水解提供游離酸(見表5)。
用于芳?；疿V的方法N 將XV(120mg，0.303mmol)和芳酰氯(0.333mmol)溶解在甲苯(12mL)中，放置在惰性氣氛下并在rx下加熱0.5h。該反應(yīng)通過添加甲醇(5mL)和攪拌10min來猝滅。殘余物的濃縮和色譜法提供5-(4-(芳基氨基)苯甲酰基)-2-((3，4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯。按照一般方法H的水解提供游離酸(見表5)。
用于芳基化XV的方法O 將XV(0.180g，0.454mmol)，芳基溴(0.545mmol)，碳酸銫(207mg，0.636mmol)，乙酸鈀(5.1mg，0.0225mmol)和rac-BINAP(21mg，0.0377mmol)溶解在甲苯(3.4mL)中，在16h期間內(nèi)，在惰性大氣，100℃下攪拌和加熱。冷卻反應(yīng)混合物，經(jīng)過℃鹽

過濾和清洗，在濃縮濾液后，提供粗混合物，所述粗混合物在色譜法后，釋放純的5-(4-(芳基氨基)苯甲?；?-2-((3，4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯。按照一般方法H的水解提供游離酸。
表5.實施例14-19
表6.實施例14-19的化合物的光譜數(shù)據(jù) 制備5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲?；?-2-氟苯甲酸甲酯XVI 步驟1將2-氟-5-碘苯甲酸(25.15g，94.5mmol)，Me2SO4(12.9g，102mmol)和K2CO3(14.36g，104mmol)溶解在DMF(25mL)中并在150℃攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻到rt，用水稀釋并進(jìn)行提取(EtOAc)。合并的提取物用水清洗，干燥(Na2SO4)和濃縮。將粗產(chǎn)物通過色譜法純化，以提供2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(9.11g，34％)。
步驟2將2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(5.231g，18.68mmol)溶解在無水的THF中并冷卻至-30℃。逐滴加入i-PrMgCl(在THF中的溶液，～0.8M，33.53mL)，同時維持溫度。將反應(yīng)混合物攪拌1h并然后加入到冷卻的(-60℃)4-溴苯甲酰氯的THF溶液中。將由此產(chǎn)生的溶液在-40℃攪拌4h。進(jìn)行提取后處理(EtOAc，水，鹽水，K2CO3(aq，sat))，和干燥(Na2SO4)合并的提取物，在濃縮后提供粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物在合適的溶劑中重結(jié)晶，以提供5-(4-溴苯甲?；?-2-氟苯甲酸甲酯(3.32g，53％)。
步驟3.使5-(4-溴苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯與4-氯-N-甲基苯胺按照方法L反應(yīng)，以提供5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯XVI(2.216g，57％)。
用于醚化XVI的一般方法 將XVI(0.2g，0.5mmol，1當(dāng)量)，芳基醇(1當(dāng)量)，氧化鋁上的氟化鉀(2當(dāng)量)，和18-冠-6-醚(1當(dāng)量)溶解在CH3CN(3mL)中并在rx加熱20h。進(jìn)行提取后處理(EtOAc，水，鹽水，HCl(aq，0.1M))和干燥(Na2SO4)并濃縮合并的提取物，以提供粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物通過色譜法純化，以提供2-(芳氧基)-5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲?；?苯甲酸甲酯。隨后按照程序H水解，以提供表8中所述的抑制劑。
制備5-(4-氨基苯甲?；?-2-氟苯甲酸甲酯 步驟1將2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(4.3g，15.4mmol)溶解在無水的THF中并冷卻至-30℃。逐滴加入i-PrMgCl(在THF中的溶液，1M，21.5mL)，同時維持溫度并攪拌1h。將該混合物冷卻至-78℃并然后在-78℃加入到4-硝基苯甲酰氯(5.72g，31mmol)的THF(20mL)溶液中。在添加NaHCO3(aq，sat)前，容許由此產(chǎn)生的混合物達(dá)到rt。10min攪拌后，進(jìn)行提取后處理(EtOAc，NaHCO3(aq，sat))，干燥(Na2SO4)合并的提取物，和濃縮提供提供2-氟-5-(4-硝基苯甲?；?苯甲酸甲酯(2.10g)。
步驟2將2-氟-5-(4-硝基苯甲?；?苯甲酸甲酯(2.05g，6.76mmol)，鐵(1.89g，33.8mmol)和六水合三氯化鐵(9.12g，33.8mmol)溶解在乙醇/水(80/20v/v)中并在rx加熱3h。由此生成的混合物經(jīng)過C鹽過濾，用EtOAc清洗并濃縮。進(jìn)行提取后處理(EtOAc，水，鹽水)和干燥(Na2SO4)并濃縮合并的提取物，以提供粗產(chǎn)物。在乙醇中重結(jié)晶釋放純的5-(4-氨基苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.9g)。
制備2-氨基-5-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯甲酰)苯甲酸甲酯XVII 步驟1按照一般方法K，用3-氯苯甲酰氯芳?；?-(4-氨基苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯，由此提供5-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯。
步驟2將5-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯甲酰)-2-氟苯甲酸甲酯(1.49g，3.61mmol)和NaN3(0.47g，7.24mmol)溶解在DMSO(50mL)中并在70℃攪拌48h。將反應(yīng)混合物倒入水中并隨后進(jìn)行提取后處理(EtOAc，鹽水)和干燥(Na2SO4)并濃縮合并的提取物，提供粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物通過色譜法純化，產(chǎn)生2-疊氮基-5-(4-(3-氯苯甲酰氨基)-苯甲?；?苯甲酸甲酯(0.78g)。
步驟3將2-疊氮基-5-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯甲酰基)苯甲酸甲酯(0.78g，1.79mmol)，Zn(0.176g，2.69mmol)和六水合三氯化鐵(0.727g，2.69mmol)在乙醇(50mL)中混合并在rt加熱2h。冷卻至rt，經(jīng)過C鹽過濾，并用熱二噁烷清洗，在濃縮后提供粗產(chǎn)物。提取后處理(EtOAc，水，鹽水)和干燥(Na2SO4)并濃縮合并的提取物，通過殘余物，所述殘余物在乙醇中重結(jié)晶，以提供純的2-氨基-5-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯甲?；?苯甲酸甲酯XVII(0.508g)。
制備2-氨基-5-(4-(4-氯苯基亞磺酰氨基)苯甲?；?-苯甲酸甲酯XVIII 步驟1根據(jù)一般方法J，用4-氯苯磺酰氯磺?；?-(4-氨基苯甲?；?-2-氟苯甲酸甲酯，由此提供5-(4-(4-氯苯基亞磺酰氨基)苯甲?；?-2-氟苯甲酸甲酯。
步驟2使5-(4-(4-氯苯基亞磺酰氨基)苯甲?；?-2-氟苯甲酸甲酯按照步驟2和3在制備XVII中反應(yīng)，由此提供2-氨基-5-(4-(4-氯苯基亞磺酰氨基)苯甲?；?苯甲酸甲酯XVIII。
合成5-(4-氨基苯甲酰基)-2-(芳氧基)苯甲酸甲酯XIX 步驟1將5-(4-硝基苯甲?；?-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯XI(0.1g，0.231mmol，1當(dāng)量)，芳基醇(1.2當(dāng)量)，K3PO4(0.098g，0.462mmol)，Pd(OAc)2(1.04mg，0.0046mmol)和聯(lián)苯-2-基二-叔-丁基膦(2mg，0.0069mmol)溶解在甲苯(2mL)中并在100℃，在惰性氣氛下，加熱19h。在冷卻，和包括用EtOAc清洗的經(jīng)C鹽過濾后，濃縮由此生成的溶液。將殘余物通過色譜法純化，以提供2-(芳氧基)-5-(4-硝基苯甲?；?苯甲酸甲酯。
步驟2按照XIII的合成，還原2-(芳氧基)-5-(4-硝基苯甲?；?苯甲酸甲酯，以提供5-(4-氨基苯甲酰基)-2-(芳氧基)苯甲酸甲酯XIX。
合成5-(4-溴苯甲?；?-2-(芳氧基)苯甲酸甲酯XX 將5-(4-溴苯甲?；?-2-氟苯甲酸甲酯(4.36g，12.93mmol，1當(dāng)量)，芳基醇(1當(dāng)量)，KF.Al2O3(2當(dāng)量)和18-冠-6-醚(0.1當(dāng)量)溶解在無水乙腈(30mL)中并在回流溫度加熱20h。進(jìn)行提取后處理(EtOAc，HCl(aq，1M)，水，鹽水)，在干燥(Na2SO4)和濃縮合并的提取物后，提供殘余物，所述殘余物通過色譜法純化，以釋放5-(4-溴苯甲?；?-2-(芳氧基)苯甲酸甲酯XX。
用于甲氨?；囊话惴椒≒ 將芳基胺(0.444mmol，1當(dāng)量)和異氰酸芳酯(1.2當(dāng)量)溶解在二噁烷(10mL)中并在rt攪拌數(shù)日，直到獲得原材料的完全轉(zhuǎn)化。濃縮混合物，由此提供粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物通過色譜法純化，在隨后按照程序H水解后，提供表7中的抑制劑。
用于酰胺化的方法Q 將芳基溴(0.22mmol，1當(dāng)量)，芳基酰胺(1.2當(dāng)量)，CuI(0.1當(dāng)量)，N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.2當(dāng)量)和K3PO4(2.2當(dāng)量)在惰性氣氛下溶解在二噁烷(3mL)中并在rx攪拌18h。反應(yīng)混合物經(jīng)過C鹽過濾并通過色譜法純化殘余物。隨后按照程序H水解提供表10中所述的實例。
用于醚化的方法R 將2-(芳氧基)-5-(4-碘苯甲?；?苯甲酸甲酯XXb(如說明書中關(guān)于制備XVI(步驟2)中利用4-碘苯甲酰氯制備XX而制備)(0.2g，0.405mmol，1當(dāng)量)，芳基醇(1.5當(dāng)量)，CuI(0.05當(dāng)量)，N，N-二甲基甘氨酸.HCl(0.2當(dāng)量)，和Cs2CO3(2當(dāng)量)在惰性氣氛下溶解在二噁烷(2.5mL)中并在100℃攪拌40h。冷卻至rt，經(jīng)過C鹽過濾，清洗(EtOAc)和濃縮提供粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物通過色譜法純化，提供2-(芳氧基)-5-(4-芳氧基苯甲?；?苯甲酸甲酯。隨后按照程序H水解提供表10中所述的實例。
制備5-{4-[(4-氯-苯基)(甲基)氨基]-苯甲酰基}-2-(芳基氨基)-苯甲酸XXI 按照用于合成X的程序制備5-(4-溴苯甲?；?-2-羥基苯甲酸甲酯，其中用4-溴苯甲酰氯取代4-硝基苯甲酰氯。
步驟1將5-(4-溴苯甲?；?-2-羥基苯甲酸甲酯(7.55g，22.5mmol)，Me2SO4(3.13g，24.8mmol)，和K2CO3(3.42g，24.8mmol)在干燥條件下在DMF(56mL)中混合并在60℃加熱直到獲得完全轉(zhuǎn)化。冷卻和濃縮反應(yīng)混合物。進(jìn)行提取后處理(EtOAc，NaHCO3，(5％，aq)，水，鹽水)和干燥(Na2SO4)并濃縮有機(jī)提取物，在重結(jié)晶(EtOH)后提供純的5-(4-溴苯甲?；?-2-甲氧基苯甲酸甲酯(7.11g，90％)。
步驟2按照方法L，偶聯(lián)5-(4-溴苯甲?；?-2-甲氧基苯甲酸甲酯和4-氯-N-甲基苯胺，提供5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲?；?-2-甲氧基苯甲酸甲酯(71％)。
步驟3將5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)-苯甲?；?-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.54g，3.76mmol)溶解在二氯甲烷(88mL)中，冷卻至-20℃并與BBr3(3.77g，在44mL CH2Cl2中)混合。在-20℃維持?jǐn)嚢?.5h。加入無水的MeOH(120mL)并攪拌混合物0.5h。濃縮并進(jìn)行提取后處理(EtOAc，水，鹽水)，和干燥(Na2SO4)并濃縮有機(jī)提取物，在通過色譜法純化后，提供純的5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲?；?-2-羥基苯甲酸甲酯(0.919g，61％)。
步驟4如在制備XI中Triflatation提供5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲?；?-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯(82％) 步驟5使5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲?；?-2-(三氟甲基-磺酰氧基)苯甲酸甲酯與芳基胺(見表11)如制備XII中反應(yīng)并按照程序H水解，提供表11中所述的抑制劑。
合成表12中的抑制劑 步驟1將2-氟-5-碘芐腈(2.0g，7.3mmol)溶解在THF(13mL)中并冷卻至-35℃，然后緩慢加入i-PrMgCl(在THF中的溶液，1.5M，7.3mL)，同時維持溫度。將該混合物在-25℃攪拌1h并然后轉(zhuǎn)移到冷的(-70℃)4-溴苯甲酰氯(3.20g，14.6mmol)的THF(9mL)溶液中。在-70℃攪拌1h后，容許該混合物緩慢達(dá)到rt。濃縮和添加水(100mL)提供中性化的漿。提取后處理(EtOAc，NaHCO3(aq，sat)，鹽水)，干燥(Na2SO4)合并的提取物并濃縮，在通過色譜法純化后，提供5-(4-溴苯甲酰基)-2-氟芐腈(1.53g，69％)。
步驟2使5-(4-溴苯甲?；?-2-氟芐腈(1.50g，4.93mmol)，和4-氯-N-甲基苯胺(0.98g，6.9mmol)按照方法O偶聯(lián)并提供64％的5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲酰基)-2-氟芐腈。
步驟3使5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲酰)-2-氟芐腈與所述醇按照XX的合成(實施例10:1-3)，和方法K(實施例10:4)偶聯(lián)。
步驟4使來自步驟3的產(chǎn)物(0.36mmol，1當(dāng)量與NaN3(3當(dāng)量)，三乙基氯化銨(3當(dāng)量)混合并溶解在甲苯(4mL)中。使該混合物在密封的容器中在130℃加熱18h。冷卻并進(jìn)行提取后處理(EtOAc，NaOH(2M，aq)，HCl(2M，aq))，和干燥(Na2SO4)并濃縮合并的提取物，釋放表12中所述的終產(chǎn)物。
合成表13中所述的抑制劑 步驟1將二甲基5，5′-亞甲基雙(2-氨基苯甲酸酯)(5.00g，15.9mmol)在攪拌下加入到15.4mL HBr(48％，aq)中。在0℃逐滴加入NaNO2溶液(2.28g，在5.6mL水中)。將由此生成的溶液逐滴加入到加溫的(90℃)CuBr(4.30g，29.97mmol)的HBr(48％，aq)溶液中。在冷卻和添加二乙醚前，維持加熱(90℃)10min。進(jìn)行提取后處理(二乙醚)，清洗合并的提取物(鹽水)和干燥(Na2SO4)，在濃縮和色譜法后，提供二甲基5，5′-亞甲基雙(2-溴苯甲酸酯)(4.37g，60％)。
步驟2以如合成III中類似的方法氧化二甲基5，5′-亞甲基雙(2-溴苯甲酸酯)，由此提供二甲基5，5′-羰基雙(2-溴苯甲酸酯)(38％)。
步驟3利用與方法L(11:1-2)類似的流程偶聯(lián)二甲基5，5′-羰基雙(2-溴苯甲酸酯)。實施例11:3利用制備XIX中的方法(步驟1)制備，以使二甲基5，5′-羰基雙(2-溴苯甲酸酯)與芳基醇偶聯(lián)。
步驟4實施例11:1-3按照程序H水解。
表7.使用原材料XIII通過程序K，L和P制備的抑制劑

表8.通過用于醚化XVI的一般方法和隨后按照方法H水解制備的抑制劑

表9.利用原材料XVII或XVIII通過程序J-M和隨后按照方法H水解制備的抑制劑


表10.利用原材料XIX或XX通過程序J-M和隨后按照方法H水解制備的抑制劑
表11.由按照方法H水解XXI制備的抑制劑
表12.羧酸等排物抑制劑

表13.二酸抑制劑和隨后按照方法H水解
合成肟衍生物 實施例12:1 2-(3-氯-苯甲酰氨基)-5-{[4-(3-氯-苯甲酰氨基)-苯基]-甲氧基亞氨基]-甲基}-苯甲酸 將2-(3-氯-苯甲酰氨基)-5-[4-(3-氯-苯甲酰氨基)-苯甲?；鵠-苯甲酸(Ex.7:1)(0.20g，0.4mmol)溶解在無水吡啶(10mL)中并加入O-甲基羥胺鹽酸鹽(0.07g，0.8mmol)。將該混合物在rt下攪拌數(shù)日直到不進(jìn)一步發(fā)生轉(zhuǎn)化。濃縮并添加水形成沉淀物，收集并用水清洗所述沉淀物。重結(jié)晶殘余物，獲得作為E和Z異構(gòu)體的混合物的標(biāo)題化合物(150mg)。
實施例13:1 2-(3-氯-苯甲酰氨基)-5-{[4-(3-氯-苯甲酰氨基)-苯基]-羥基亞氨基]-甲基}-苯甲酸 將2-(3-氯-苯甲酰氨基)-5-[4-(3-氯-苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-苯甲酸(實施例7:1)(0.20g，0.4mmol)溶解在無水吡啶(8mL)和乙醇(20mL)中。加入羥胺鹽酸鹽(0.06g，0.8mmol)并使該混合物在rx加熱數(shù)日直到不進(jìn)一步發(fā)生轉(zhuǎn)化。濃縮并添加水形成沉淀物，收集并用水清洗所述沉淀物。通過色譜法純化并重結(jié)晶殘余物，以獲得作為E和Z異構(gòu)體的混合物的標(biāo)題化合物(140mg)。
表14.實施例5:1至13:1的化合物的光譜數(shù)據(jù) 合成表15的抑制劑 制備5-(4-氨基苯甲酰基)-2-(2，4-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯 步驟1按照XVII的制備，利用步驟1中5-(4-氨基苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯的標(biāo)準(zhǔn)Fmoc保護(hù)(在0℃二氯甲烷中的Fmoc氯化物和吡啶)合成5-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)苯甲?；?-2-氨基苯甲酸甲酯。在步驟2后再重復(fù)步驟1。
步驟2按照方法N，利用2，4-二氯苯甲酰氯來芳?；?-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基-氨基)苯甲?；?-2-氨基苯甲酸甲酯提供5-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)苯甲酰基)-2-(2，4-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(58％)。
步驟3將5-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)苯甲酰基)-2-(2，4-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(0.9g，1.35mmol)和哌啶(0.946g，11.11mmol)在無水DMF中，在rt下，混合1h。進(jìn)行提取后處理(EtOAc，水，鹽水)和干燥(Na2SO4)并濃縮有機(jī)提取物，在通過色譜法純化后，提供純的5-(4-氨基苯甲?；?-2-(2，4-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯0.36g，60％)。
實施例14:1和14:2通過使5-(4-氨基苯甲?；?-2-(2，4-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯與相應(yīng)酰基氯(見表14)，按照方法N，利用吡啶(實施例14:1)和甲苯(實施例14:2)作為溶劑反應(yīng)來制備。按照程序H的最終水解提供表15中所述的抑制劑。
實施例14:3通過使5-(4-((4-氯苯基)-(甲基)氨基)苯甲?；?-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯(見XXI的制備)與4-叔-丁基環(huán)己胺，按照XII的制備反應(yīng)來制備，隨后按照程序H水解，以提供表15中所述的抑制劑。
表15
表16表15的化合物的光譜數(shù)據(jù) 實施例20 實施例的標(biāo)題化合物在如上所述的生物學(xué)測試中進(jìn)行測試并發(fā)現(xiàn)在濃度10μM時表現(xiàn)出LTC4的以下百分比抑制。例如，實施例的以下代表性化合物表現(xiàn)出百分比抑制
權(quán)利要求
1.式I的化合物，
其中
Y代表-C(O)-或-C(＝N-OR28)-；
R28代表氫或任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基；
D1，D2和D3每一個分別代表-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝，或，D1，D2和D3每一個可以備選地和獨(dú)立地代表-N＝；
環(huán)A代表
環(huán)I)
Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5每一個分別代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝，或Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5每一個可以備選地和獨(dú)立地代表-N＝；
R2b，R2c和R2d之一代表所需的-L3-Y3基團(tuán)，且其他獨(dú)立地代表氫，-L1a-Y1a或選自X1的取代基；
環(huán)II)
Eb1和Eb2分別代表-C(R3a)＝和-C(R3b)＝；
Yb代表-C(R3c)＝或-N＝；
Wb代表-N(R3d)-，-O-或-S-；
R3a，R3b和，如果存在，R3c和R3d之一代表所需的-L3-Y3基團(tuán)，且其余的R3a，R3b和(如果存在)R3c取代基代表氫，-L1a-Y1a或選自X2的取代基，且其余R3d取代基(如果存在)代表氫或選自Rz1的取代基；或
環(huán)III)
Ec1和Ec2各自分別代表-C(R4a)＝和-C(R4b)＝；
Yc代表-C(R4c)＝或-N＝；
Wc代表-N(R4d)-，-O-或-S-；
R4a，R4b和，如果存在，R4c和R4d之一代表所需的-L3-Y3基團(tuán)，且其余R4a，R4b和(如果存在)R4c取代基代表氫，-L1a-Y1a或選自X3的取代基，且其余R4d取代基(如果存在)代表氫或選自Rz2的取代基；
Rz1和Rz2獨(dú)立地代表選自Z1a的基團(tuán)；
R1a，R1b，R1c，獨(dú)立地代表氫，選自Z2a，鹵素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d，-N(R5f)C(O)OR6e，-N3，-NO2，-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f，-OR5h，-OC(O)N(R6g)R7g，-OS(O)2R5i，-N(R5k)S(O)2R5m，-OC(O)R5n，-OC(O)OR5p或-OS(O)2N(R6i)R7i的基團(tuán)；
X1，X2和X3獨(dú)立地代表選自Z2a，鹵素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d，-N(R5f)C(O)OR6e，-N3，-NO2，-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f，-OR5h，-OC(O)N(R6g)R7g，-OS(O)2R5i，-N(R5k)S(O)2R5m，-OC(O)R5n，-OC(O)OR5p或-OS(O)2N(R6i)R7i的基團(tuán)；
Z1a和Z2a獨(dú)立地代表-R5a，-C(O)R5b，-C(O)OR5c，-C(O)N(R6a)R7a，-S(O)mR5j或-S(O)2N(R6h)R7h；
R5b至R5h，R5j，R5k，R5n，R6a至R6i，R7a，R7b，R7d和R7f至R7i獨(dú)立地代表H或R5a；或R6a和R7a，R6b和R7b，R6d和R7d，R6f和R7f，R6g和R7g，R6h和R7h或R6i和R7i對中任一對可以連接在一起，連同它們所連接的原子一起，形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)除這些取代基必須連接的氮原子外，任選地包含另外的雜原子，且所述環(huán)任選地被一個或多個選自F，Cl，＝O，-OR5h和R5a的取代基取代；
R5i，R5m和R5p獨(dú)立地代表R5a；
R5a代表任選被一個或多個選自鹵素，-CN，-N3，＝O，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f和-OS(O)2N(R8g)R8h的取代基取代的C1-6烷基；
n代表0，1或2；
R8a，R8b，R8d，R8e和R8g獨(dú)立地代表H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被一個或多個選自鹵素，＝O，-OR11a，-N(R12a)R12b和-S(O)2-M1的取代基取代；
R8c，R8f和R8h獨(dú)立地代表H，-S(O)2CH3，-S(O)2CF3或任選被一個或多個選自F，Cl，＝O，-OR13a，-N(R14a)R14b和-S(O)2-M2的取代基取代的C1-6烷基；或
R8b和R8c，R8e和R8f或R8g和R8h可以連接在一起，連同它們連接的原子一起，形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)除這些取代基必須連接的氮原子外，任選地包含另外的雜原子，且所述環(huán)任選地被一個或多個選自F，Cl，＝O和C1-3烷基的取代基取代，所述C1-3烷基任選被一個或多個選自＝O和氟的取代基取代；
M1和M2獨(dú)立地代表-N(R15a)R15b或任選被一個或多個氟原子取代的C1-3烷基；
R11a和R13a獨(dú)立地代表H或任選被一個或多個氟原子取代的C1-3烷基；
R12a，R12b，R14a，R14b，R15a和R15b獨(dú)立地代表H，-CH3或-CH2CH3，
在本文中使用的各種情形下，Y1和Y1a獨(dú)立地代表，-N(H)SO2R9a，-C(H)(CF3)OH，-C(O)CF3，-C(OH)2CF3，-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2，-C(CF3)2OH，-S(O)2N(R10i)R9i或下組中的任一種
R9a至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10k和R10j獨(dú)立地代表C1-8烷基或雜環(huán)烷基，二者均任選被一個或多個選自G1和/或Z1的取代基取代；或
R9b至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10i和R10j獨(dú)立地代表氫；或
R9a至R9z，R9aa，R10f，R10g，R10i和R10j獨(dú)立地代表C1-8烷基或雜環(huán)烷基基團(tuán)，這二者均任選被一個或多個選自G1和/或Z1的取代基取代；或
R9b至R9z，R9aa，R10f，R10g，R10i和R10j獨(dú)立地代表氫；或
R9f和R10f，R9g和R10g，和R9i和R10i對中的任一對，可以連接在一起，連同它們連接的原子一起，形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)除這些取代基必須連接的氮原子外，任選地包含另外的雜原子，且所述環(huán)任選地被一個或多個選自F，Cl，＝O，-OR5h和R5a的取代基取代；
Y2和Y3中的一種代表芳基或雜芳基(這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自A的取代基取代)且另一種代表以下任一項
(a)芳基或雜芳基(這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自A的取代基取代)；或
(b)任選被一個或多個選自G1和/或Z1的取代基取代的C1-12烷基；
A代表
I)芳基或雜芳基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自B的取代基取代；
II)C1-8烷基或雜環(huán)烷基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自G1和/或Z1的取代基取代；或
III)G1基團(tuán)；
G1代表鹵素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A1-R16a；
其中A1代表單鍵或選自-C(O)A2-，-S-，-S(O)2A3-，-N(R17a)A4-或-OA5-的間隔基團(tuán)，其中
A2代表單鍵，-O-，-N(R17b)-或-C(O)-；
A3代表單鍵，-O-或-N(R17c)-；
A4和A5獨(dú)立地代表單鍵，-C(O)-，-C(O)N(R17d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R17e)-；
Z1代表＝O，＝S，＝NOR16b，＝NS(O)2N(R17f)R16c，＝NCN或＝C(H)NO2；
B代表
I)芳基或雜芳基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自G2的取代基取代；
II)C1-8烷基或雜環(huán)烷基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自G2和/或Z2的取代基取代；或
III)G2基團(tuán)；
G2代表鹵素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A6-R18a；
其中A6代表單鍵或選自-C(O)A7-，-S-，-S(O)2A8-，-N(R19a)A9-或-OA10-的間隔基團(tuán)，其中
A7代表單鍵，-O-，-N(R19b)-或-C(O)-；
A8代表單鍵，-O-或-N(R19c)-；
A9和A10獨(dú)立地代表單鍵，-C(O)-，-C(O)N(R19d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R19e)-；
Z2代表＝O，＝S，＝NOR18b，＝NS(O)2N(R19f)R18c，＝NCN或＝C(H)NO2；
R16a，R16b，R16c，R17a，R17b，R17c，R17d，R17e，R17f，R18a，R18b，R18c，R19a，R19b，R19c，R19d，R19e和R19f獨(dú)立地選自
i)氫；
ii)芳基或雜芳基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自G3的取代基取代；
iii)C1-8烷基或雜環(huán)烷基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自G3和/或Z3的取代基取代；或
R16a至R16c和R17a至R17f，和/或R18a至R18c和R19a至R19f對中的任一對，可以連接在一起，與那些或其他相關(guān)原子一起，形成另外的3-至8-元環(huán)，其任選包含1-3個雜原子和/或1-3個雙鍵，所述環(huán)任選被一個或多個選自G3和/或Z3的取代基取代；
G3代表鹵素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A11-R20a；
其中A11代表單鍵或選自-C(O)A12-，-S-，-S(O)2A13-，-N(R21a)A14-或-OA15-的間隔基團(tuán)，其中
A12代表單鍵，-O-，-N(R21b)-或-C(O)-；
A13代表單鍵，-O-或-N(R21c)-；
A14和A15獨(dú)立地代表單鍵，-C(O)-，-C(O)N(R21d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R21e)-；
Z3代表＝O，＝S，＝NOR20b，＝NS(O)2N(R21f)R20c，＝NCN或＝C(H)NO2；
R20a，R20b，R20c，R21a，R21b，R21c，R21d，R21e和R21f獨(dú)立地選自
i)氫；
ii)C1-6烷基或雜環(huán)烷基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自鹵素，C1-4烷基，-N(R22a)R23a，-OR22b和＝O的取代基取代；和
iii)芳基或雜芳基，這兩種基團(tuán)均任選被一個或多個選自鹵素，C1-4烷基(任選被一個或多個選自＝O，氟和氯的取代基取代)，-N(R22c)R23b和-OR22d的取代基取代；或
R20a至R20c和R21a至R21f中的任一對可以連接在一起，與那些或其他相關(guān)原子一起，形成另外的3-至8-元環(huán)，其任選包含1-3個雜原子和/或1或2個雙鍵，所述環(huán)任選被一個或多個選自鹵素，C1-4烷基，-N(R22e)R23c，-OR22f和＝O的取代基取代；
L1和L1a獨(dú)立地代表單鍵或-(CH2)p-Q-(CH2)q-；
Q代表-C(Ry1)(Ry2)-，-C(O)-或-O-；
Ry1和Ry2獨(dú)立地代表H，F(xiàn)或X4；或
Ry1和Ry2可以連接在一起形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)任選包含雜原子，且所述環(huán)任選被一個或多個選自F，Cl，＝O和X5的取代基取代；
L2和L3獨(dú)立地代表單鍵或選自-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-C(O)A17-，-S-，-SC(Ry3)(Ry4)-，-S(O)2A18-，-N(Rw)A19-或-OA20-的間隔基團(tuán)，其中
A16代表單鍵，-O-，-N(Rw)-，-C(O)-，或-S(O)m-；
A17和A18獨(dú)立地代表單鍵，-C(Ry3)(Ry4)-，-O-，或-N(Rw)；
A19和A20獨(dú)立地代表單鍵，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)N(Rw)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(Rw)-；
p和q獨(dú)立地代表0，1或2；
m代表0，1或2；
Ry3和Ry4獨(dú)立地代表H，F(xiàn)或X6；或
Ry3和Ry4可以連接在一起形成3-至6-元環(huán)，所述環(huán)任選包含雜原子，且所述環(huán)任選被一個或多個選自F，Cl，＝O和X7的取代基取代；
Rw代表H或X8；
X4至X8獨(dú)立地代表C1-6烷基(任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素，-CN，-N(R24a)R25a，-OR24b，＝O，芳基和雜芳基(其最后兩個基團(tuán)任選被一個或多個選自鹵素，-CN，C1-4烷基(任選被一個或多個選自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R24c)R25b和-OR24d的取代基取代))，芳基或雜芳基(其最后兩個基團(tuán)任選被一個或多個選自鹵素，-CN，C1-4烷基(任選被一個或多個選自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R26a)R26b和-OR26c的取代基取代)；
R22a，R22b，R22c，R22d，R22e，R22f，R23a，R23b，R23c，R24a，R24b，R24c，R24d，R25a，R25b，R26a，R26b和R26c獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基，后者任選被一個或多個選自氟，-OH，-OCH3，-OCH2CH3和/或＝O的取代基取代，
或其藥用鹽或前藥，
條件是
當(dāng)D1，D2和D3均代表-C(H)＝；環(huán)A代表環(huán)(I)；Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分別代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝；R2d代表H；L1和L1a均代表單鍵；Y1和Y1a均代表-C(O)OR9b；R9b代表H
(A)R2c代表-L3-Y3；R2b代表-L1a-Y1a；L2和L3均代表-N(Rw)A19-；Rw代表H；A19代表-C(O)-，則Y2和Y3不同時代表1-萘基；
(B)L2和L3均代表-C(O)A17-，A17代表-N(Rw)-；Rw代表H
(i)R2b代表-L3-Y3；R2c代表-L1a-Y1a時，則
(I)Y2和Y3不同時代表4-吡啶基，2-吡啶基，4-甲基苯基或4-甲氧基苯基；
(II)Y2和Y3不同時代表在間位被G1取代基取代的苯基，其中G1是氯，和在對位被由G1取代的甲基取代的苯基，其中G1代表-A1-R16a；A1代表單鍵，且R16a代表雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基是2-異噁唑烷基，其在3-位被Z3基團(tuán)取代，所述Z3基團(tuán)是＝O且在4-位被2個G3基團(tuán)取代，其中G3代表-A11-R20a，A11是單鍵；且R20a代表-CH3；
(ii)R2c代表-L3-Y3；R2b代表-L1a-Y1a時，則
(I)Y2和Y3不同時代表4-溴苯基，苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-硝基-4-氨基苯基或3-硝基-4-羥基-苯基，或，Y2或Y3中的一種不代表4-溴苯基同時另一種代表未取代的苯基；
(II)當(dāng)Y2和Y3均代表被A取代的苯基時
(1)A代表G1；G1代表-A1-R16aR16a代表被G3取代的苯基；G3代表-A11-R20a；-A11代表-N(R21a)A14；A14代表-C(O)-；R21a代表H；且R20a代表在同一碳原子處同時被＝O和-OR22b基團(tuán)末端取代的烷基，其中R22b是氫，同時
(a)A和G3均處于對位，且R20a代表C4烷基即-CH＝C(CH3)2或C3烷基即-C(H)＝C(H)-CH3(二者均在一個CH3基團(tuán)處被末端取代)時，則當(dāng)A1代表-OA5-時，則A5不代表單鍵；
(b)A和G3均處于對位，且R20a代表-CH＝C(CH3)2(在一個CH3基團(tuán)處被末端取代)，則當(dāng)A1代表-S(O)2A3時，則A3不代表單鍵；
(c)A和G3均處于間位，且R20a代表-C(H)＝C(H)-CH3(在CH3基團(tuán)處被末端取代)，則當(dāng)A1代表-S(O)2A3時，則A3不代表單鍵；
(2)A代表被G1取代的甲基；G1代表-A1-R16a，A1代表單鍵，R16a代表在對位被G3取代的苯基；G3代表-A11-R20a；-A11代表-N(R21a)A14；A14代表-C(O)-；R21a代表H；且R20a代表C4烷基即-CH2-C(＝CH2)-CH3或C3烷基即-C(H)＝C(H)-CH3，則最后2個烷基不同時在各自的-CH3部分被＝O和-OR22b基團(tuán)末端取代，其中R22b是氫。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中D1，D2和D3獨(dú)立地代表-C(H)＝。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中環(huán)A代表環(huán)(I)。
4.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Ea1和Ea5獨(dú)立地代表-C(H)＝且Ea2，Ea3和Ea4分別代表-C(R2b)＝，-C(R2c)＝和-C(R2d)＝。
5.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R2b代表H或-L1a-Y1a。
6.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R2c代表所需的-L3-Y3基團(tuán)。
7.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R2d代表H。
8.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中L1和L1a獨(dú)立地代表單鍵。
9.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Y1和Y1a獨(dú)立地代表-C(O)OR9b。
10.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R9b代表C1-6烷基或H。
11.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中L2和L3獨(dú)立地代表-N(Rw)A19-。
12.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中A19代表單鍵，-S(O)2-，-C(O)-或-C(O)N(Rw)-。
13.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Rw代表C1-3烷基或H。
14.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Y2和Y3獨(dú)立地代表任選取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、喹嗪基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并二氫吡喃基、苯并噻噁基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、四唑基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中Y2和Y3獨(dú)立地代表任選取代的萘基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或苯基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Y2和Y3獨(dú)立地代表任選被一個或多個選自A的取代基取代的苯基。
17.權(quán)利要求14-16中任一項的化合物，其中所述任選的取代基選自鹵素；氰基；-NO2；任選被一個或多個鹵素基團(tuán)取代的C1-6烷基；任選被一個或多個選自C1-3烷基和＝O的取代基取代的雜環(huán)烷基；-OR26；-C(O)R26；-C(O)OR26；和-N(R26)R27；其中R26和R27獨(dú)立地代表H，C1-6烷基(任選被一個或多個鹵素基團(tuán)取代)或芳基(任選被一個或多個鹵素或C1-3烷基(所述烷基任選被一個或多個鹵素原子取代)取代)。
18.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中A代表G1或任選被一個或多個選自G1的取代基取代的C1-6烷基。
19.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中G1代表鹵素，NO2或-A1-R16a。
20.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中A1代表-O-。
21.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R16a代表氫或任選被一個或多個選自G3的取代基取代的C1-6烷基。
22.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中G3代表鹵素。
23.如權(quán)利要求1-22中任一項定義但不具有限定條件(B)的式I的化合物，或其藥用鹽，其用作藥物。
24.藥物制劑，其包括如權(quán)利要求1-22中任一項定義但不具有限定條件(B)的式I的化合物，或其藥用鹽，其與藥用輔劑、稀釋劑或載體相混合。
25.如權(quán)利要求1-22中任一項定義但不具有限定條件的化合物，或其藥用鹽，其用于治療其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病。
26.如權(quán)利要求1-22中任一項定義但不具有限定條件的式I的化合物，或其藥用鹽用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病。
27.權(quán)利要求25中的化合物或權(quán)利要求26中的應(yīng)用，其中所述疾病是呼吸系統(tǒng)疾病、炎癥和/或具有炎性成分。
28.權(quán)利要求27中的化合物或應(yīng)用，其中所述疾病是變應(yīng)性病癥，哮喘，兒童喘鳴，慢性阻塞性肺病，支氣管肺發(fā)育異常，囊性纖維化，間質(zhì)性肺病，耳鼻喉疾病，眼病，皮膚病，風(fēng)濕性疾病，脈管炎，心血管病，胃腸病，泌尿系疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，內(nèi)分泌疾病，蕁麻疹，過敏反應(yīng)，血管性水腫，惡性營養(yǎng)不良病的水腫，痛經(jīng)，燒傷引起的氧化損傷，多發(fā)性創(chuàng)傷，疼痛，中毒性油綜合征，內(nèi)毒素性休克，膿毒癥，細(xì)菌感染，真菌感染，病毒感染，鐮狀細(xì)胞貧血，嗜酸細(xì)胞增多綜合征，或惡性腫瘤。
29.權(quán)利要求28中的化合物或應(yīng)用，其中所述疾病是變應(yīng)性病癥，哮喘，鼻炎，結(jié)膜炎，COPD，囊性纖維化，皮炎，蕁麻疹，嗜酸性胃腸病，炎性腸病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎或疼痛。
30.一種治療其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的方法，所述方法包括對患有或易患所述病癥的患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-22中任一項定義但不具有限定條件的式I的化合物，或其藥用鹽。
31.一種組合產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包括
(A)如權(quán)利要求1-22中任一項定義但不具有限定條件的式I的化合物，或其藥用鹽；和
(B)另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)疾病和/或炎癥的治療劑，
其中成分(A)和(B)的每一個都以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式配制。
32.權(quán)利要求31所述的組合產(chǎn)品，其包括藥物制劑，所述藥物制劑包括如權(quán)利要求1-22中任一項定義但不具有限定條件的式I的化合物，或其藥用鹽，另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)疾病和/或炎癥的治療劑，和藥用輔劑、稀釋劑或載體。
33.權(quán)利要求31所述的組合產(chǎn)品，其包括包含下列組分的多部件的試劑盒
(a)一種藥物制劑，所述藥物制劑包括如權(quán)利要求1-22中任一項定義但不具有限定條件的式I的化合物，或其藥用鹽，其與藥用輔劑、稀釋劑或載體相混合；和
(b)一種藥物制劑，所述藥物制劑包括另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)疾病和/或炎癥的治療劑，其與藥用輔劑、稀釋劑或載體相混合，所述組分(a)和(b)各自以適于彼此聯(lián)合施用的形式提供。
34.一種用于制備權(quán)利要求1中定義的式I的化合物的方法，所述方法包括
(i)對于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，氧化式II的化合物，
其中環(huán)A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如權(quán)利要求1中定義；
(ii)對于式I的化合物，其中L2和/或L3代表-N(Rw)A19-，其中Rw代表H，使式III的化合物，
或其被保護(hù)的衍生物，其中L2a代表-NH2或-N(Rw)A19Y2，L3a代表-NH2或-N(Rw)A19-Y3，條件是L2a和L3a中至少一個代表-NH2，且Y，環(huán)A，D1，D2，D3，L1和Y1如權(quán)利要求1中定義，與下列各項反應(yīng)
(A)當(dāng)A19代表-C(O)N(Rw)-，其中Rw代表H時
(a)式IV的化合物，
Ya-N＝C＝O IV
；或
(b)與CO(或作為合適的CO源的試劑)，光氣或三光氣在存在式V的化合物的條件下反應(yīng)，
Ya-NH2V
其中，在上述兩種情形中，Ya代表Y2或Y3(適當(dāng)/需要時)如權(quán)利要求1中定義；
(B)當(dāng)A19代表-S(O)2N(Rw)-時
(a)ClSO3H，PCl5，然后是如上定義的式V的化合物；
(b)SO2Cl2，然后是如下定義的式V的化合物；
(c)式VA的化合物，
Ya-N(H)SO2Cl VA
其中Ya如上定義；
(d)ClSO2N＝C＝O，然后是如上定義的式V的化合物；
(C)當(dāng)A19代表單鍵時，與式VI的化合物反應(yīng)，
Ya-La VI
其中La代表合適的離去基團(tuán)且Ya如上定義；
(D)當(dāng)A19代表-S(O)2-，-C(O)-，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-或-C(O)O-時，與式VII的化合物反應(yīng)，
Ya-A19a-La VII
其中A19a代表-S(O)2-，-C(O)-，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-或-C(O)O-，且Ya和La如上定義；
(iii)對于式I的化合物，其中L2和L3之一代表-N(Rw)C(O)N(Rw)-且另一個代表-NH2(或其被保護(hù)的衍生物)或-N(Rw)C(O)N(Rw)-，其中Rw代表H(在所有情形中)，使式VIII的化合物，
其中J1或J2之一代表-N＝C＝O且另一個代表-NH2(或其被保護(hù)的衍生物)或-N＝C＝O(適當(dāng)時)，且Y，環(huán)A，D1，D2，D3，L1和Y1如權(quán)利要求1中定義，與如上定義的式V的化合物反應(yīng)；
(iv)對于式I的化合物，其中L2和L3獨(dú)立地代表單鍵，-S-，-SC(Ry3)(Ry4)-，-N(Rw)A19-或-OA20-，使式IX的化合物，
其中Zx和Zy中至少一個代表合適的離去基團(tuán)且另一個也可以獨(dú)立地代表合適的離去基團(tuán)，或，Zy可以代表-L2-Y2且Zx可以代表-L3-Y3，且Y，環(huán)A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如權(quán)利要求1中定義，與(或兩個單獨(dú)的)式X化合物(適當(dāng)/需要時)反應(yīng)；，
Ya-Lx-H X
在所述式X中Lx代表單鍵，-S-，-SC(Ry3)(Ry4)-，-N(Rw)A19-或-OA20-，且Ya如上定義；
(v)式I的化合物，其中存在不代表氫的Rw基團(tuán)(或如果存在R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25或R26基團(tuán)，其連接雜原子諸如氮或氧，且其不代表氫)，可以通過使其中存在不代表氫的基團(tuán)的式I的相應(yīng)化合物與其中Rwy代表如權(quán)利要求1中定義的Rw(適當(dāng)時)的式XI化合物，
Rwy-Lb XI
反應(yīng)來制備，條件是所述Rw不代表氫(或Rw代表R5至R19基團(tuán)，其中那些基團(tuán)不代表氫)，且Lb代表合適的離去基團(tuán)；
(vi)對于僅包含飽和烷基基團(tuán)的式I的化合物，還原相應(yīng)的式I化合物，其包含不飽和；
(vii)對于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，或-B(OR9h)2，其中R9b，R9c，R9d和R9h代表氫，水解相應(yīng)的式I的化合物，其中R9b，R9c，R9d或R9h(適當(dāng)時)不代表H，或，對于式I的化合物，其中Y代表-P(O)(OR9d)2或S(O)3R9c，其中R9c和R9d代表H，水解相應(yīng)的式I的化合物，其中Y代表-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2或-S(O)2N(R10i)R9i(適當(dāng)時)；
(viii)對于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f或-B(OR9h)2和R9b至R9e和R9h不代表H
(A)酯化(等)相應(yīng)的式I的化合物，其中R9b至R9e和R9h代表H；或
(B)酯交換(等)相應(yīng)的式I的化合物，其中R9b至R9c和R9h不代表H(且不代表待制備的式I化合物中的相應(yīng)R9b至R9e和R9h基團(tuán)的相同值)，
其在存在合適的式XII醇的條件下進(jìn)行，
R9zaOH XII
其中R9za代表R9b至R9e或R9h(適當(dāng)時)，條件是其不代表H；
(ix)對于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2或-S(O)2N(R10i)R9i，其中R9b至R9i，R10f，R10g和R10i不是H，且L1和/或，如果存在，L1a，如權(quán)利要求1中定義，條件是它們不代表-(CH2)p-Q-(CH2)q-，其中p代表0且Q代表-O-，使式XIII的化合物，
其中L5和L5a中至少一個代表合適的堿金屬基團(tuán)，-Mg-鹵化物，基于鋅的基團(tuán)或合適的離去基團(tuán)，或其被保護(hù)衍生物，且另一個可以代表-L1-Y1或-L1a-Y1a(適當(dāng)時)，且Y，環(huán)A，D1，D2，D3，L2，Y2，L3和Y3如權(quán)利要求1中定義，與式XIV的化合物反應(yīng)，
L6-Lxy-Yb XIV
其中Lxy代表L1或L1a(適當(dāng)時)且Yb代表-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2或-S(O)2N(R10i)R9i，其中R9b至R9i，R10f，R10g和R10i不是H，且L6代表合適離去基團(tuán)；
(x)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表單鍵，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表B(OR9h)2，其中R9h代表H；-S(O)3R9c；或以下基團(tuán)中任一個
其中R9j，R9k，R9m，R9n，R9p，R9r，R9s，R9t，R9u，R9v，R10j和R9x代表氫，且R9w如權(quán)利要求1中定義，可以根據(jù)國際專利申請WO 2006/077366中所述的程序制備；
(xi)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表單鍵，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表以下基團(tuán)中任一個
其中R9y，R9z和R9aa代表H，使對應(yīng)于式I的化合物，但其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-CN的化合物，與羥胺(由此形成相應(yīng)的羥基脒基化合物)和然后分別與SOCl2，Rj-OC(O)Cl(其中Rj代表C1-6烷基基團(tuán))或硫代羰基二咪唑反應(yīng)；
(xii)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表單鍵，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表以下基團(tuán)中任一個
其中R9ab如權(quán)利要求1中定義，可以通過使式XIII的化合物，其中L5和L5a中的至少一個代表合適的堿金屬基團(tuán)，-Mg-鹵化物，基于鋅的基團(tuán)或合適的離去基團(tuán)，且其另一個可以代表-L1-Y1或-L1a-Y1a(適當(dāng)時)，且環(huán)A，D1，D2a，D2b，D3，L3，和Y3如權(quán)利要求1中定義，與式XIVa或XIVb的化合物，
其中Rab如權(quán)利要求1中定義且Ld代表(適當(dāng)時)合適的堿金屬基團(tuán)，-Mg-鹵化物，基于鋅的基團(tuán)或合適的離去基團(tuán)，反應(yīng)來制備；
(xiii)對于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表單鍵，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b其中R9b是H，使式XIII的化合物，其如上文中定義的，但其中L5和/或L5a(適當(dāng)時)代表以下任一項
(I)堿金屬；或
(II)-Mg-鹵化物，
與二氧化碳反應(yīng)，隨后進(jìn)行酸化；
(xiv)對于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表單鍵，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，使相應(yīng)的式XIII的化合物，其如上文中定義的，但其中L5和/或L5a(適當(dāng)時)是合適離去基團(tuán)，與CO(或作為合適CO來源的試劑)，在存在式XV的化合物，
R9bOH XV
其中R9b如權(quán)利要求1中定義，和合適的催化劑系統(tǒng)條件下反應(yīng)；
(xv)對于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使式XVI或XVII的化合物中的任一種，
分別與式XVIII或XIX的化合物反應(yīng)，
其中(在所有情形中)環(huán)A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如權(quán)利要求1中定義；
(xvi)對于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使式XX或XXI的化合物中任一種，
分別與式XXII或XXIII的化合物反應(yīng)，
其中L5b代表如上文中定義的L5，條件是其不代表-L1-Y1，且(在所有情形中)環(huán)A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如權(quán)利要求1中定義；
(xvii)對于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使如上文中定義的式XVI或XVII的化合物的活化衍生物，分別與式XXII或XXIII的化合物(如上文中定義)反應(yīng)；
(xviii)對于式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-，使相應(yīng)的式I的化合物，與式XXIIIA的化合物反應(yīng)，
H2N-O-R28 XXIIIA
其中R28如權(quán)利要求1中定義；
(xix)對于式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-和R28代表任選被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基，使相應(yīng)的式I的化合物，其中R28代表氫，與式XXIIIB的化合物反應(yīng)，
R28a-L7XXIIIB
其中R28a代表R28，條件是其不代表氫且L7代表合適的離去基團(tuán)；
(xx)式I的化合物，其中-L1-Y1和/或，如果存在，-L1a-Y1a代表-S(O)3H，磺?；瘜?yīng)于式I的化合物，但其中-L1-Y1和/或-L1a-Y1a(適當(dāng)時)代表氫的化合物；
(xxi)式I的化合物，其中-L1-Y1和/或，如果存在，-L1a-Y1a代表-S(O)3H，氧化與式I的化合物相對應(yīng)，但其中-L1-Y1和/或-L1a-Y1a(適當(dāng)時)代表-SH的化合物。
35.一種用于制備如權(quán)利要求24中定義的藥物制劑的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1-22中任一項定義但不具有限定條件(B)的式I的化合物，或其藥用鹽與藥用輔劑、稀釋劑或載體進(jìn)行聯(lián)合。
36.制備權(quán)利要求31-33中任一項所定義的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1-22中任一項定義但不具有限定條件的式I的化合物，或其藥用鹽與另一種有效用于治療呼吸系統(tǒng)病癥和/或炎癥的治療劑，和至少一種藥用輔劑、稀釋劑或載體進(jìn)行聯(lián)合。
全文摘要
提供式I的化合物及其藥用鹽，其中Y，環(huán)A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3具有本說明書中給出的含義，所述化合物有效用于治療其中期望和/或需要抑制白三烯C4合酶的疾病，且特別有效用于治療呼吸系統(tǒng)疾病和/或炎癥。
文檔編號C07C237/40GK101835741SQ200880112774
公開日2010年9月15日 申請日期2008年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月4日
發(fā)明者本杰明·佩爾克曼, 彼得·尼爾森, 馬丁斯·凱特克維茨 申請人:比奧里波克斯公司