專利名稱：一步生產(chǎn)肉桂酰胺衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備下式(l)表示的化合物或其可藥用鹽的方法:
/Q一R
(1)
其中R表示可以具有取代基的6-14員芳族烴環(huán)基團(tuán)或可以具有取代基的 5-14員芳族雜環(huán)基團(tuán)；Q表示單鍵或-CH(Y)-，其中Y表示氫原子或具有l(wèi)-6 個碳原子的烷基；n表示0-2。此外，化合物，尤其是(3^)-l-[(15)-l-(4-氟苯 基)乙基1-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-17Z-咪唑-l-基)亞芐基j哌啶-2-酮具有減少 /3-淀粉樣蛋白產(chǎn)生的效果并用作關(guān)于淀粉樣蛋白/3的疾病如阿爾茨海默病 的發(fā)展抑制劑或預(yù)防藥劑。
背景技術(shù)：
維改變?yōu)樘卣鞯募膊?。目前，阿爾茨海默病的治療限于用癥狀改善劑如乙 酰膽堿酯酶抑制劑進(jìn)行對癥治療，而抑制疾病t艮的根治性治療劑還沒有 開發(fā)出來。為產(chǎn)生阿爾茨海默病的根治性治療劑，有必要開發(fā)一種控制疾 病狀態(tài)發(fā)作機(jī)制的方法。
認(rèn)為淀粉樣前體蛋白代謝物AP蛋白質(zhì)如淀粉樣蛋白/340和淀粉樣蛋白
是高度相關(guān)的(例如參見非專利文件1和非專利文件2)。因此，減少A)840和 A/342產(chǎn)生的化合物被期望作為阿爾茨海默病的發(fā)展抑制劑或預(yù)防藥劑。 本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(l)化合物，尤其是(3i )-l-[(15)-l-(4-氟苯基)乙基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)亞卡基l哌啶-2-酮具有減少A)340 和Aj842產(chǎn)生的效果(見專利文件l)。此外，在專利文件l中，例如在實(shí)施例
物，其中描述了該環(huán)狀化合物能夠通過說明書第106-114中描述的一般制備 方法3-5制備。在專利文件2中，在參考實(shí)施例l中描述了其中式(l)化合物的 酰胺結(jié)構(gòu)部分為哌啶酮環(huán)的環(huán)狀化合物的制備實(shí)施例。
然而，在專利文件l中，實(shí)施例主要包括一般制備方法5，而通過使本 發(fā)明式(2)化合物與3-曱氧基-4-(4-甲基-l樂咪唑-l-基)笨甲醛縮合而在一步
給出建議。
非專利文件l: Klein WL和七名共同作者，Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric A(3 ligands(ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceding National Academy of Science USA2003， 9月2曰；100(18),第10417-10422頁；
非專利文件2: Nitsch RM和十六名共同作者，Antibodies against P-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003， 5 月22日；38，第547-554頁；
專利文件l: WO 2005/115990;
專利文件2: WO 2006/046575 。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題
本發(fā)明的目的是提供一種制備具有減少A/3產(chǎn)生的效果的式(1)化合物， 尤其是(3￡)-1-[(15)-1-(4-氟苯基)乙基卜3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-l撲咪唑-l-基) 亞千基艱咬-2-酮，或其可藥用鹽的新方法。 解決所述問題的方法
為解決所述問題而廣泛研究的結(jié)果是本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可通過以下制備方 法在一步反應(yīng)中以高產(chǎn)率制備高質(zhì)量的式(l)化合物。該發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致本發(fā)明的 完成。具體地il，本發(fā)明涉及以下的l)-5): 1)制備下式(l)表示的化合物或其可藥用鹽的方法:
<formula>formula see original document page 5</formula>
t基的
5-14員芳族雜環(huán)基團(tuán)；Q表示單鍵或-CH(Y)-,其中Y表示氫原子或具有l(wèi)-6 個碳原子的烷基；n表示0-2，
該方法包括使下式(2)表示的化合物與3-曱氧基-4-(4-甲基-l樂咪唑-l-基)苯 曱醛在堿的存在下反應(yīng)以及如果需要除去保護(hù)基
任選保護(hù)的取代基的5-14員芳族雜環(huán)基團(tuán)；并且Q和n具有與上文所述相同 的含義；
2) 根據(jù)上述l)的方法，其中所述堿為C^烷基鋰或氨基鋰化合物；
3) 根據(jù)上述1)或2)的方法，其中使通過使用d—6烷基鋰或氨基鋰化合物作 為堿進(jìn)行反應(yīng)獲得的產(chǎn)物不進(jìn)行分離而使用堿金屬C^醇鹽、胺化合物、 堿金屬氫氧化物或碳酸鹽化合物作為堿進(jìn)一 步進(jìn)行反應(yīng)；
4) 根據(jù)上述l)-3)中任一項(xiàng)的方法，其中使通過使用C^烷基鋰或氨基鋰化 合物作為堿進(jìn)行反應(yīng)獲得的產(chǎn)物不進(jìn)行分離而使用堿金屬Cw醇鹽或胺化 合物進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)；及
5) 根據(jù)上述l)-4)中任一項(xiàng)的方法，其中式(l)和(2)中的Q為-CH(CH3)-，式 (l)中的R和式(2)中的R!為4-氟苯基。用于本說明書的符號、術(shù)語等的含義將在下文解釋。
在本說明書中，為了方使爽見化合物的結(jié)構(gòu)式可以表示特定的異構(gòu)體。 然而，本發(fā)明包括全部異構(gòu)體如可以由該化合物的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的幾何異構(gòu)體、 基于不對稱碳的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，以及異構(gòu)體混合 物。本發(fā)明不局限于為了方便起見的化學(xué)式的描述，并且可以包括任何一 種異構(gòu)體或它們的混合物。因此，本發(fā)明化合物可以在分子中具有不對稱 碳原子，并作為光學(xué)活性化合物或外消旋物存在，本發(fā)明既包括光學(xué)活性 化合物又包括外消旋物，而沒有限制。盡管可以存在化合物的多晶型，然 而化合物不局限于此，可以單晶形式或它們的混合物存在。所述化合物可 以是無水物或水合物。
在本發(fā)明式(1)和(2)化合物中，術(shù)語"6-14員芳族烴環(huán)基團(tuán)"和"5-14 員芳族雜環(huán)基團(tuán)"具有下面的含義。
術(shù)語"6-14員芳族烴環(huán)基團(tuán)，，是指具有6-14個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三 環(huán)芳族烴環(huán)基團(tuán)。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括單環(huán)芳族烴環(huán)基團(tuán)如苯基；二環(huán) 芳族經(jīng)環(huán)基團(tuán)如茚基、萘基、甘菊環(huán)基或庚搭烯基；或者三環(huán)芳族烴環(huán)基 團(tuán)如藥基、周萘基(phenalenyl)、菲基或蒽基。
術(shù)語"5-14員芳族雜環(huán)基團(tuán)，，是指具有5-14個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三 環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括(l)含氮芳族雜環(huán)基團(tuán)如吡咯基、 吡t基、歧溱基、嘧咬基、吡嗪基、吡唑啉基、咪唑基、吲哚基、異氮雜 茚基、六氫吲哚基(indolidinyl)、嘌呤基、吲唑基、奮啉基、異會啉基、十 氫壹啉基(quinolidinyl)、 2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹 唑啉基、噌啉基、喋咬基、咪唑三溱基、吡嗪并歧溱基、吖咬基、菲咬基、 ^唑基、咱啶基和菲咯啉基；(2)含硫芳族雜環(huán)基團(tuán)如噻吩基和苯并噻吩基； (3)含氧芳族雜環(huán)基團(tuán)如呋喃基、吡喃基、環(huán)戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基 和異苯并呋喃基；和(4)含有兩個或更多個選自氮原子、硫原子和氧原子的 雜原子的芳族雜環(huán)基團(tuán)如噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑啉基、苯并噻二唑 基、吩遙溱基、異噁唑基、呋咱基、吩"悉嗪基、吡唑并嗜唑基、咪唑并噻 唑基、蓬吩并呋喃基、呋喃并吡咯基(furopyirolyl)和吡啶并^惡喚基。在"可以具有任選保護(hù)的取代基的6-14員芳族烴環(huán)基團(tuán)"、"可以具有任選保護(hù)的取代基的5-14員芳族雜環(huán)基團(tuán)"、"可以具有取代基的6-14員芳族烴環(huán)基團(tuán)，，和"可以具有取代基的5-14員芳族雜環(huán)基團(tuán)"中，術(shù)語"取代基"是指選自取代基組A1的取代基。芳族烴環(huán)基團(tuán)和芳族雜環(huán)基團(tuán)可以具有l(wèi)-3個取代基，其可以相同或不同。
取代基組Al是指(l)氫原子、(2)鹵素原子、(3)羥基、(4)氰基、(5)
硝基、(6) C3—8環(huán)烷基、(7) C"鏈烯基、(8) C2—6炔基、(9) C3-8環(huán)烷氧基、(10)C3-8環(huán)烷硫基、(11)曱酰基、(12) d-6烷基羰基、(13)d-6烷硫基、(14)d-6
烷基亞磺酰基、(15) d-6烷基磺?；?16)羥基亞氨基、(17) Q—6烷氧基亞氨基、(18)可以被1-3個選自取代基組A2的取代基取代的CL6烷基、(19)可以被l-3個選自取代基組A2的取代基取代的d—6烷氧基、(20)可以被l-3個選自取代基組A2的取代基取代的C"烷硫基、(21)可以被1或2個選自取代基組A2的取代基取代的氨基、(22)可以被1或2個選自取代基組A2的取代基取代的氨基甲?；?、(23)可以被1-5個選自取代基組A2的取代基取代的6-14員芳族烴環(huán)基團(tuán)、(24)可以被1-3個選自取代基組A2的取代基取代的
5- 14員芳族雜環(huán)基團(tuán)、(25)可以被1-3個選自取代基組A2的取代基取代的
6- 14員非芳族烴環(huán)基團(tuán)、(26)可以被l-3個選自取代基組A2的取代基取代的5-14員非芳族雜環(huán)基團(tuán)、(27) Cw鏈烯氧基、(28)C2-6炔氧基、(29) <:3-8環(huán)烷基亞磺酰基、(30) C3-s環(huán)烷基磺?；?、(31)國X-A(其中X表示亞^J^、 -O-或-S-， A表示可以被l-3個選自取代基組A2的取代基取代的6-14員芳族烴環(huán)基團(tuán)或5-14員芳族雜環(huán)基團(tuán))、(32) -CO-A(其中A具有與上文所勤目同的含義)和(33) -CH-A(其中A具有與上文所述相同的含義)。這里所用的取代基組A2是指(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)羥基、(4)氰基、(5)硝基、(6)d_6
烷基、(7)C3-8環(huán)烷基、(8)C2—6鏈烯基、(9)C2-6炔基、(lO)Cw烷氧基、(11)C3-8環(huán)烷氧基、(12) Q-8環(huán)烷硫基、(13)甲?；?、(14) C—6烷基羰基、(15) d-6烷硫基、(16) Cw烷基亞磺?；?、(17) Cw烷基磺?；?、(18)羥基亞氨基和
(19) CL6烷氧基亞氨基。
在上述取代基組A1和/或A2中，術(shù)語"卣素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子。
術(shù)語"d-6烷基"是指具有l(wèi)-6個碳原子的烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包
括線性或支化的烷基如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、
叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、l-曱基丙基、1，2-二甲基丙基、 l-乙基丙基、l-甲基-2-乙基丙基、l-乙基-2-曱基丙基、1，1，2-三甲基丙基、
1- 甲基丁基、2-曱基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二曱基丁基、2-乙基丁基、 1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基或3-曱基戊基。
術(shù)語"d—6烷氧基"是指具有l(wèi)-6個碳原子、其中一個氫原子被氧原子 替代的烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、 仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異己氧基、1，2-二曱基丙氧基、2-乙基丙 氧基、l-甲基-2-乙基丙氧基、l-乙基-2-甲基丙氡基、1，1，2-三曱基丙氧基、 l，l-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、
2- 曱基戊氧基或3-曱基戊氧基。
術(shù)語"C^烷基磺?；?是指具有l(wèi)-6個碳原子、其中一個氫原子被磺 酰基替代的烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括甲磺酰基或乙磺?；?。
術(shù)語"可以被C^烷基取代的氨基"是指可以被具有l(wèi)-6個碳原子的烷 J^代的氨基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基 氨基或二甲基氨基。
術(shù)語"C2-6鏈烯基"是指具有2-6個碳原子的鏈烯基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí) 例包括線性或支化的鏈烯基如乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯-l-基、l-丁烯-2-基、l-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基或2-丁烯_2-基。
術(shù)語"<:2.6炔基"是指具有2-6個碳原子的炔基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包 括線性或支化的炔基如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基或 己炔基。
術(shù)語"C3—8環(huán)烷基"是指具有3-8個碳原子的環(huán)狀烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選 實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
術(shù)語"Cw烷石克基"是指具有l(wèi)-6個碳原子、其中一個氫原子被硫原子替代的烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁疏基、異丁疏基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、正己硫基或l-甲基丙硫基。
術(shù)語"C,—6烷基亞磺?；?是指具有l(wèi)-6個碳原子、其中一個氬原子被亞磺?；娲耐榛Ｔ摶鶊F(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括甲亞磺酰基或乙亞磺?；?br> 術(shù)語"C^烷基羰基"是指具有l(wèi)-6個碳原子、其中一個氫原子被羰基替代的烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括乙?；?、丙酰基或丁?；?。
術(shù)語"C3-8環(huán)烷氧基"是指具有3-8個碳原子、其中一個氫原子被氧原子替代的環(huán)狀烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基或環(huán)辛氧基。
術(shù)語"CV8環(huán)烷硫基"是指具有3-8個碳原子、其中一個氫原子被硫原子替代的環(huán)狀烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基、環(huán)庚硫基或環(huán)辛硫基。
術(shù)語"C^烷氧基亞氨基"是指其中亞氨基中的氫原子被Cw烷氧基替代的基團(tuán)。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括曱氧基亞氨基或乙氧基亞氨基。
術(shù)語"(:2.6鏈烯氧基"是指具有2-6個碳原子、其中一個氫原子被氧原子替代的鏈烯基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括線性或支化的鏈烯氧基如乙烯氧基、烯丙氧基、l-丙烯氧基、異丙烯氧基、l-丁烯-l-基氧基、l-丁烯-2-基氧基、l-丁烯-3-基氧基、2-丁烯-l-基氧基或2-丁烯-2-基氧基。
術(shù)語"C2—6炔氧基"是指具有2-6個碳原子、其中一個氫原子被氧原子替代的炔基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括線性或支化的炔氧基如乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基或己炔氧基。
術(shù)語"C3—8環(huán)烷基亞磺?；?是指具有3-8個碳原子、其中一個氫原子被亞磺?；娲沫h(huán)狀烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)丙烷亞磺?；?、環(huán)丁烷亞磺跣基、環(huán)戊烷亞磺酰基、環(huán)己烷亞磺?；h(huán)庚烷亞磺?；颦h(huán)辛烷亞磺酰基。
術(shù)語'《3.8環(huán)烷基磺?；?是指具有3-8個碳原子、其中一個氫原子被磺?；娲沫h(huán)狀烷基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)丙烷磺?；h(huán)丁烷磺?；⒒俏焱榛酋；?、環(huán)己烷磺酰基、環(huán)庚烷磺酰基或環(huán)辛烷磺?；?。
術(shù)語"6-14員非芳族烴環(huán)基團(tuán)"是指具有6-14個成環(huán)碳原子的環(huán)狀脂 族烴基。該基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括脂族烴基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán) 己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、螺[3.4辛基、癸基、2，3-二氫化茚基、l-苊基、環(huán) 戊二烯并環(huán)辛埽基、苯并環(huán)辛烯基、茚基、四氫萘基、6,7，8，9-四氫-5好-苯 并環(huán)庚蟑基或l，4-二氫萘基。
術(shù)語"5-14員非芳族雜環(huán)基團(tuán)"不僅指5-14員非芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)而 且指與芳族烴環(huán)基團(tuán)縮合的飽和雜環(huán)基團(tuán)，或者與芳族雜環(huán)基團(tuán)縮合的飽 和烴環(huán)基團(tuán)或飽和雜環(huán)基團(tuán)，其1)具有5-14個成環(huán)原子，2)在成環(huán)原子中含 有l(wèi)-5個雜原子如氮原子、-O-或-S-,和3)在環(huán)中可以含有一個或多個羰基、 雙鍵或畚鍵。5-14員非芳族雜環(huán)基團(tuán)的具體實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯 烷基、哌梵基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、 嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、噻唑烷基、二哺、烷基、咪唑啉基、噻唑啉 基、1，2-苯并吡喃基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、二氫吲哚基、 異二氫氮茚基、氮雜茚滿基、氮雜四氫萘基、氮雜苯并二氫吡喃基、四氫 苯并呋喃基、四氫苯并噻吩基、2，3，4，5-四氫苯并[6噻吩基、3，4-二氫-2//-苯并[Wl，4]二氧雜環(huán)庚烯基(3，4-dihydro-2好-benzob[l,41dioxqpinyl)、茚 滿-l-酮基、6，7-二氬-5好-環(huán)戊二烯并p比溱基、6，7-二氫-5/Hl]吡^!t基、6,7-二氫-5好-[l吡淀基、5，6-二氫-4^"環(huán)戊二烯并[6噻吩基、4，5，6，7-四氫苯并 [W噻吩基、3,4-二氫-2好-萘-1-酮基、2，3-二氫-異吲哚-1-酮基、3，4-二氫-2J7-異奮啉-1-酮基或3,4-二氫-2好-苯并1,4氧雜環(huán)庚烯基(3，4-(10^(11<0-2好-benzo[l，4Ioxapinyl)。
上迷取代基組A1中的"6-14員芳族烴環(huán)基團(tuán)"和"5-14員芳族雜環(huán)基 團(tuán)"與本發(fā)明式(1)和(2)化合物中的上述"6-14員芳族烴環(huán)基團(tuán)"和"5-14 員芳族雜環(huán)基團(tuán)，，具有相同含義。
在本發(fā)明式(2)的化合物中，"可以具有任選保護(hù)的取代基的6-14員芳 族烴環(huán)基團(tuán)或可以具有任選保護(hù)的取代基的5-14員芳族雜環(huán)基團(tuán)，，中取代 基的保護(hù)基的實(shí)例包括羥基、羧基、羰基或氨基的常用保護(hù)基。所述保護(hù)基包括但不限于在"Protective Groups In Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，第二版，T. W, Greene和P. G. M. Wuts John Wiley & Sons, Inc."
中描述的保護(hù)基。
羥基保護(hù)基的實(shí)例包括甲氧基曱基、甲基硫甲基、四氫呋喃基、l-乙氧基乙基、叔丁基二甲基曱硅烷基、節(jié)基、叔丁基、烯丙基或三苯甲基。
羧基保護(hù)基的實(shí)例包括甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、3-對甲苯磺酰基乙基、對甲氧基節(jié)基或節(jié)基氧基羰基。
羰基保護(hù)基的實(shí)例包括l,3-二噁烷基、5-亞甲基-1，3-二噴、烷基或5，5-二溴_1，3-二嗯烷基。
氨基保護(hù)基的實(shí)例包括N-甲?；?、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-苯甲?；?、叔丁基、N-鄰苯二甲酰亞氨基、二苯甲基或芐基，并且上述一種或兩種保護(hù)基可引入相應(yīng)的氨基中。
在本發(fā)明式(2)化合物中，Q的式-CH(Y)-中對Y而言，"具有l(wèi)-6個碳原子的烷基"的實(shí)例與上述"CrC6烷基"中描述的那些類似。
下文將詳細(xì)描述本發(fā)明制備方法。
下式(l)表示的化合物或其可藥用鹽
5-14員芳族雜環(huán)基團(tuán)；Q表示單鍵或-CH(Y)-，其中Y表示氫原子或具有l(wèi)-6個碳原子的烷基；n表示0-2，
其可通過使由下式(2)表示的化合物與3-甲氧基-4-(4-曱基-l仏咪唑-l-基)苯甲醛在堿的存在下反應(yīng)以及如果需要除去保護(hù)基而制備o
(2)
其中Ri表示可以具有任選保護(hù)的取代基的6-14員芳族烴環(huán)基團(tuán)或可以具有任選保護(hù)的取代基的5-14員芳族雜環(huán)基團(tuán)；Q和n具有與上文所i^M目同的含義。
該反應(yīng)通過使式(2)化合物與3-甲氧基-4-(4-曱基-lH-咪唑-l-基)苯甲醛在溶劑中在堿的存在下反應(yīng)并且隨后除去所得化合物中含有的保護(hù)基而進(jìn)行。在該反應(yīng)中，理論上以等摩爾量使用式(2)化合物與3-甲氧基-4-(4-甲基-lTZ-咪唑-l-基)苯曱醛。然而，為了使反應(yīng)順利，可適當(dāng)增加或減少該量以控制反應(yīng)。式(2)化合物可優(yōu)選以相對于3-甲氧基-4-(4-曱基-l樂咪唑-l-基)苯甲醛為例如1.0-1.5倍摩爾量，更優(yōu)選例如1.0-1.3倍摩爾量使用。
用于該反應(yīng)的溶劑可以為有機(jī)溶劑或含水溶劑，但優(yōu)選有機(jī)溶劑。對溶劑沒有特別限制，但優(yōu)選不易與原料反應(yīng)的溶劑。該溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括不影響該反應(yīng)的溶劑如l，4-二嗝烷、四氫呋喃、1,2-二曱fL&乙烷、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲基醚、二乙醚、二異丙醚、二丁醚、二環(huán)戊醚、苯、甲苯、二曱苯、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷或四氫吡喃；或它們的混合溶劑。該溶劑的更優(yōu)選實(shí)例包括四氫呋喃和甲苯的混合溶劑。
用于該反應(yīng)的堿的優(yōu)選實(shí)例包括d-6烷基鋰如正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰；或M鋰化合物如二異丙基M鋰或2，2，6，6-四甲基哌梵M鋰。它們的更優(yōu)選實(shí)例包括二異丙基氨基鋰。
用于該反應(yīng)的堿的量可以適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少，但其量相對于3-曱氧基-4-(4-甲基-l好-咪唑-l-基)苯甲醛優(yōu)選為例如1.0-3.0倍摩爾量，更優(yōu)選例如1.1-1.4倍摩爾量。
反應(yīng)溫度通常根據(jù)反應(yīng)中使用的原料、溶劑和試劑而變化并且可適當(dāng)?shù)馗淖?。反?yīng)溫度優(yōu)選為例如-78。C至10。C，更優(yōu)選例如-20。C至10。C。
反應(yīng)時間通常根據(jù)反應(yīng)中使用的原料、溶劑和試劑以M應(yīng)溫度和反應(yīng)進(jìn)度而變化并且可適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少。在加入堿之后，在上迷反應(yīng)溫度下，反應(yīng)通常優(yōu)選在例如10分鐘至2小時，更優(yōu)選例如約30分鐘后完成。在本發(fā)明制備方法中，優(yōu)選使通過使式(2)化合物與3-甲氧基-4-(4-曱基 -l樂咪唑-l-基)苯甲醛在堿的存在下反應(yīng)獲得的產(chǎn)物不進(jìn)行分離而在堿的 存在下進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。這里所用堿的優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬d-6醇鹽如乙 醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；胺化合物如三乙胺、吡^和二異丙 基乙胺；堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；碳酸鹽化合 物如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氬鈉或碳酸氫鉀。它們的更 優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬Cw醇鹽如乙醇鈉、曱醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀； 或胺化合物如三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺。
用于該反應(yīng)的堿的量可以適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少，但是其量相對于3-甲氧 基-4-(4-甲基-l樂咪唑-l-基)苯甲S^選為例如l,0-10.0倍摩爾量，更優(yōu)選例 如1.0-4.0倍摩爾量。反應(yīng)溫度通常根據(jù)反應(yīng)中使用的原料、溶劑和試劑而 變化并且可適當(dāng)?shù)馗淖?。反?yīng)溫度優(yōu)選為例如-10。C至50。C,更優(yōu)選例如 0-30。C。在上述反應(yīng)溫度下，反應(yīng)時間通常優(yōu)選為例如0.5-10小時，更優(yōu)選 例如0.5-l小時。
在本發(fā)明制備方法中，除去保護(hù)基的方法根據(jù)保護(hù)基類型和化合物穩(wěn) 定性而變化，但它可通過根據(jù)文獻(xiàn)(參見T. W. Greene,"有機(jī)合成中的保 護(hù)基"John Wiley & Sons, 1981)中所述方法或與其一致的方法例如用酸或 堿溶劑解、用配位金屬氫化物化學(xué)還原或者用把碳催化劑或阮內(nèi)鎳催化劑 催化還原而進(jìn)行。
反應(yīng)之后，根據(jù)常用方法從反應(yīng)混合物中收集各反應(yīng)產(chǎn)物。例如在存 在不溶物時，相應(yīng)地將其濾除，然后在減壓下蒸除溶劑而獲得目標(biāo)化合物。 或者，用有機(jī)溶劑如乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌，然后經(jīng)過無水 硫酸鎂干燥有機(jī)層并蒸除溶劑而獲得目標(biāo)化合物。可通過常用方法如柱色 譜、薄層色譜或高壓液相色譜(需要的話)進(jìn)一步純化所得化合物。
此外，式(l)化合物可通過常用方法作為可藥用鹽制備。該制備方法例 如可適當(dāng)?shù)嘏c在合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中常用的方法結(jié)合進(jìn)行?？商貏e提及其 中用預(yù)定的酸性溶液或堿性溶液中和滴定含有游離的本發(fā)明式(l)化合物 的溶液的方法。本文所用術(shù)語"可藥用鹽"沒有特別的限制，只要它作為可藥用鹽由
用作A卩引起的疾病的抑制和治療藥物的式(1)化合物形成。所述鹽的優(yōu)選實(shí) 例包括氫卣化物(例如氫氟化物、氬氯化物、氫溴化物和氫捵化物)，無機(jī) 酸鹽(例如硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽或碳酸氬鹽)，有 機(jī)羧酸鹽(例如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和檸檬酸 鹽)，有機(jī)磺酸鹽(例如甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺 酸鹽、甲M酸鹽或樟腦磺酸鹽)，M酸鹽(例如天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽)， 季銨鹽，堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)或堿土金屬鹽(例如鎂鹽或鉀鹽)。
在本發(fā)明制備方法中，作為原料的式(2)化合物可通過使下式(3)化合物 與下式(4)化合物在溶劑中在堿的存在下反應(yīng)而制備，
- Q - NH2 (3) 其中R和Q具有與上文所述相同的含義，
X工—(CH2) 2— (CH2) n—CH2—CO — X2 (4)
其中Xi和X2表示鹵素原子，n具有與上文所述相同的含義。
該方法可通過例如在Shin Jikken Kagaku Koza(新實(shí)驗(yàn)化學(xué)教程)，第 14巻，Yuki Kagobutsu No Gosei to Hannou(有機(jī)化合物的合成與反應(yīng)) [II],第1134-1188頁中描述的常用方法進(jìn)行。更具體地，作為原料的式(2)
化劑的存在下反應(yīng)而制備?；蛘撸故?3)化合物與式(4)化合物反應(yīng)而獲得 開鏈酰胺，然后使其在堿的存在下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制備式(2)化合物。
首先，將詳細(xì)描述在含水溶劑中在堿或相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下制備原 料的方法。
用于該反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許原料在一定程度上 溶解并且不抑制該反應(yīng)，它可以為有機(jī)溶劑、含水溶劑和有機(jī)溶劑與水的 兩相混合溶劑中任何一種，但所述溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括水與溶劑如苯、曱 苯、二甲苯、異丙醇、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚、丙烯腈、 N,N-二曱基甲酰胺、1,4-二^惡烷、1,2-二曱氧基乙烷、l-甲基-2-吡咯烷酮或 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮的混合物，更優(yōu)選水與溶劑如甲苯或叔丁基甲基醚的混合物。
式(4)化合物的量可以適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少，但是其量相對于式(3)化合物 優(yōu)選為例如l-3倍摩爾量，更優(yōu)選例如1.0-1,3倍摩爾量。
用于該反應(yīng)的堿的優(yōu)選實(shí)例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氬鈉或碳酸氫鉀。它們的更優(yōu)選實(shí) 例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
用于該反應(yīng)的堿的量可以適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少，但其量相對于式(3)化合 物優(yōu)選為例如1.0-50.0倍摩爾量，更優(yōu)選例如l.0-30.0倍摩爾量。
用于該反應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化劑的優(yōu)選實(shí)例包括節(jié)基三乙基氯化銨、千基 三乙基溴化銨、四正丁基氟化銨、四正丁基氯化銨或四正丁基溴化銨。它 們的更優(yōu)選實(shí)例包括千基三乙基氯化銨。
用于該反應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化劑的量可以適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少，但其量相對 于式(3)化合物優(yōu)選為例如0.05-0.5倍摩爾量，更優(yōu)選例如0.05-0.15倍摩爾 量。
反應(yīng)溫度通常根椐反應(yīng)中使用的原料、溶劑和試劑而變化并且可適當(dāng) 地改變。反應(yīng)溫度優(yōu)選為例如-5。C至50。C，更優(yōu)選例如0-30。C。
反應(yīng)時間通?？梢愿鶕?jù)反應(yīng)中使用的原料、溶劑和試劑以M應(yīng)溫度 和反應(yīng)進(jìn)度適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少。在上述反應(yīng)溫度下，反應(yīng)時間優(yōu)選為例如 0.5-200小時，更優(yōu)選例如約96小時。
其次，現(xiàn)在將詳細(xì)描述其中通過使式(3)化合物與式(4)化合物反應(yīng)獲得 的開鏈酰胺在堿的存在下進(jìn)一步進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)的生產(chǎn)方法。
用于該反應(yīng)以獲得開鏈酰胺的溶劑沒有特別限制，只要該溶劑容許原 料在一定程度上溶解并且不抑制該反應(yīng)，但所述溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括水與 溶劑如苯、甲苯、二甲苯、異丙醇、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲 基醚、丙烯腈、N，N-二甲基曱酰胺、1，4-二噁烷、1，2-二曱氧基乙烷、1-甲 基-2-吡咯烷酮或1,3-二甲基-2-咪唑烷酮的混合物。它們的更優(yōu)選實(shí)例包括 水與溶劑如甲苯、環(huán)戊基甲基醚或叔丁基曱基醚的混合物。
用于該反應(yīng)以獲得開鏈酰胺的堿的優(yōu)選實(shí)例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、200880016336.X 氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氬鈉或碳酸氫鉀。它 們的更優(yōu)選實(shí)例包括氫氧化鈉、氬氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
用于該反應(yīng)以獲得開鏈酰胺的堿的量可以適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少，但是其
量相對于式(3)化合物優(yōu)選為例如1.0-10.0倍摩爾量，更優(yōu)選例如1.0-3.0倍摩
用于開鏈酰胺的反應(yīng)溫度通常根據(jù)反應(yīng)中使用的原料、溶劑和試劑而 變化并且可適當(dāng)?shù)馗淖?。反?yīng)溫度優(yōu)選為例如-5。C至50。C，更優(yōu)選例如 0國30。C。
用于開鏈酰胺的反應(yīng)時間通?？梢愿鶕?jù)反應(yīng)中使用的起始原料、溶劑 和試劑以及反應(yīng)溫度和反應(yīng)進(jìn)度而適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少。在上述反應(yīng)溫度下， 反應(yīng)時間優(yōu)選為例如0.5-200小時，更優(yōu)選例如約1-2小時。
只要該溶劑容許原料在一定程度上溶解并且不抑制該反應(yīng)，但所述溶劑的 優(yōu)選實(shí)例包括溶劑如苯、甲苯、二曱苯、異丙醇、四氫呋喃、叔丁基甲基 醚、環(huán)戊基甲基醚、丙烯腈、N,N-二甲基曱酰胺、1，4-二 悉烷、1,2-二甲氧 基乙烷、l-甲基-2-吡咯烷酮或l，3-二曱基-2-咪唑烷酮；它們的混合溶劑； 或者水與所述溶劑或所述混合溶劑的混合物。它們的更優(yōu)選實(shí)例包括溶劑 如四氫呋喃、甲苯、環(huán)戊基曱基醚或叔丁基甲基醚；它們的混合溶劑；或 者水與所述溶劑或所述混合溶劑的混合物。
用于該反應(yīng)以環(huán)化開鏈酰胺而獲得式(2)化合物的堿的優(yōu)選實(shí)例包括 乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、 氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳 酸氫鈉或碳酸氫鉀。它們的更優(yōu)選實(shí)例包括乙醇鈉、甲醇鈉或叔丁醇鉀。
用于該反應(yīng)以環(huán)化開鏈酰胺而獲得式(2)化合物的堿的量可以適當(dāng)?shù)?增加或減少，但是其量相對于式(3)化合物優(yōu)選為例如1.0-10.0倍摩爾量，更 優(yōu)選例如l .0-3,0倍摩爾量。
用于環(huán)化開鏈酰胺而獲得式(2)化合物的反應(yīng)溫度通常根據(jù)反應(yīng)中使 用的原料、溶劑和試劑而變化。反應(yīng)溫度優(yōu)選為例如-5。C至50。C，更優(yōu)選例如0-30。C。
中使用的原料、溶劑和試劑、反應(yīng)溫度以及反應(yīng)進(jìn)度而適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少。 在上述反應(yīng)溫度下，反應(yīng)時間優(yōu)選為例如0.5-10小時，更優(yōu)選例如0.5-1小時。
作為結(jié)構(gòu)式(3)和(4)化合物，可以使用已知的化合物、市售化合物或可 通過本領(lǐng)域已知技術(shù)由市售化合物容易地制備的化合物。
在本發(fā)明制備方法中作為原料的3-甲氧基-4-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)苯 甲搭是已知的且描述于專利文件l， WO 2005/115990說明書第126頁0145]中。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式
現(xiàn)在將參考以下制備實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。然而，實(shí)施例的目 的僅是提供說明。任何情況下，本發(fā)明制備方法都不局限于下面具體的實(shí)
說明書的各方面進(jìn)行各種改變而充分地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，此類改變落入本說明 書的權(quán)利要求范圍之內(nèi)。
制備實(shí)施例l: 1 -1-(4-氟苯基)乙基l哌啶-2-酮的制備
<formula>formula see original document page 17</formula>
在水冷卻下在13分鐘內(nèi)將5-溴戊酰氯(1.0ml)在甲苯(2ml)中的溶液逐 滴加入1.0g (5)-l-(4-氟苯基)乙胺aiQmmol)在5ml甲苯的劇烈攪拌溶液與 50。/。氫氧化鈉水溶液(7ml)的雙層混合物中。在相同溫度下攪拌該反應(yīng)混合 物15分鐘，然后向其中加入芐基三乙基氯化銨(164mg)。在室溫下繼續(xù)攪拌 該反應(yīng)混合物4天。在該反應(yīng)溶液中加入30ml水水并分離溶液。然后用甲 苯(7ml)再萃取水層。依次用水、1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和 鹽水溶液洗滌合并的有機(jī)層并經(jīng)過無水硫酸鎂干燥。然后，在減壓下蒸除 溶劑獲得作為無色油狀物的1.38g(產(chǎn)率87%)標(biāo)題化合物。'H畫NMR(600MHz， CDC13) 5(ppm): L49(d， /=7Hz， 3H)， 1.60(m， 1H)， 1.74(重疊，1H)， 1.76(重疊，2H), 2.48(m, 2H)， 2.77(m， 1H), 3.10(m， 1H)， 6.13(q， /=7Hz， 1H)， 7.01(dd, /=9.9Hz， 2H), 7.26(dd， /=9.6Hz， 2H)。
實(shí)施例l: (3￡>1-『(15>1-(4-氟苯基)乙基1-343-甲氣基-4-(4-曱基-1好-咪唑-1國 基)亞節(jié)基l哌啶-2-酮的制備
將二異丙基胺(82,6mL ， 588mmoI)在甲苯(655ml)和四氫呋喃(45.7mL) 中的混合溶液冷卻至-20。C并在相同溫度下將正丁基鋰在環(huán)己烷(172,8g， 540mmol)中的20%溶液逐滴加入該混合溶液中。在-20。C下攪拌該反應(yīng)混 合物76分鐘。在-20。C下在76分鐘內(nèi)將所得溶液逐滴加入l-[l-(4-氟苯基)乙 基l哌啶-2-酮(124，6g， 563mmol)在甲苯(507mL)中的溶液中。在-20。C下攪 拌該反應(yīng)溶液72分鐘，然后在-20。C下在88分鐘內(nèi)將3-曱氧基-4-(4-曱基-L//-咪唑-l-基)苯曱醛(101.5g， 469mmol)在四氫呋喃(1217mL)中的溶液逐滴加 入該反應(yīng)混合物中。在相同溫度下攪拌該反應(yīng)混合物72分鐘，然后在10分 鐘內(nèi)將乙酸酐(143.7g, 1.41mol)逐滴加入該反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)溶液加 熱至25。C并攪拌約16小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至8。C并且將叔丁醇鈉 (157.8g， 1.64mol)分三等份以約30分鐘間隔加入其中。在相同溫度下攪拌 該反應(yīng)混合物2小時，然后將水(507ml)逐滴加入其中。將該反應(yīng)混合物加 熱至26。C并且用水(507mL)洗滌所得有機(jī)層而獲得含182.2g(產(chǎn)率93%)粗 標(biāo)題化合物的甲苯溶液(2882g)。
實(shí)施例2: [(1^-1-(4-氟笨基)乙基1-3-3-甲氣基-4-(4-甲基-l好-咪唑-l-
基)亞爺基l哌啶-2-酮晶體的制備
將lN-HCl(101.5mL)加入實(shí)施例1中含有標(biāo)題化合物的 一部分甲苯溶 液(576,3g:含有36.4g標(biāo)題化合物)中并分離出水層。將lN-HCl(60.9mL)加入有機(jī)層中并分離出水層。將由此獲得的水層合并。在其中依次加入乙酸
異丙酯(345mL)、 5N-NaOH(30.8mL)和5。/o碳酸氫鈉水溶液(13.4mL)并分離 出有機(jī)層。將所得有機(jī)層用水洗滌兩次(101.5mLx2)并在減壓下濃縮。將乙 酸異丙酯(182mL)加入該濃縮溶液中，將其進(jìn)一步濃縮。將乙酸異丙酯加 入該濃縮懸浮液中而將總重調(diào)節(jié)至約323g。然后在80。C下加熱該懸浮液而 使晶體溶解。將反應(yīng)溶液冷卻至60。C,然后加入種子晶體。在60-50。C的內(nèi) 部溫度下攪拌其中沉淀出晶體的懸浮液l小時或更久，然后使其在4小時內(nèi) 逐漸冷卻至約8。C。在相同溫度下攪拌一個晚上之后，通過過濾收集標(biāo)題 化合物晶體并用乙酸異丙酯/庚烷(91mL/91mL)洗滌。在60。C和減壓下千燥 所得晶體而獲得31.1g(產(chǎn)率85%,純度(通過HPLC): 99.7%)標(biāo)題化合物 晶體。
^-NMR(600MHz, CDC13) S(ppm): 1.55(d， /=7Hz， 3H)， 1.69(m， 1H)， 1.82(m, 1H)， 2.32(s, 3H)， 2.76(m， 1H)， 2.82(m， 1H)， 2.94(m， 1H)， 3.24(m， 1H)， 3.86(s， 3H)， 6.23(q, 7=7Hz， 1H)， 6.94(s, 1H)， 7'02(重 疊，2H)， 7.04(重疊，1H), 7，05(重疊，1H)， 7.25(d， /=5Hz， 1H)， 7.32(dd, /=8.5Hz, 2H)， 7.76(brs, 1H)， 7.89(brs， 1H)。
實(shí)施例3: (3￡>1-1(15)-1-"-氟苯基)乙基1-3-3-曱氧基-4-(4-曱基-1仏咪唑-1-基)亞芐基l哌啶-2-酮晶體的制備
(1)將1.5N-HCl(31.5mL)加入實(shí)施例1中含有標(biāo)題化合物的 一部分甲 苯溶液(285g:含有18.0g標(biāo)題化合物)中并分離出水層。將水(36mL)加入有 機(jī)層中并分離出水層。將由此獲得的水層合并。在約21。C下將水(38mL) 和丙酮(85mL)加入所得水溶液中并向其中逐滴加入5N-NaOH(9,5mL)(pH 12-12.5)。向該混合物中加入水(58mL)之后，繼續(xù)攪拌該混合物2小時50分 鐘。然后，得到油狀沉淀。之后，當(dāng)混合物溫度變?yōu)?。C時，沉淀結(jié)晶。 在相同溫度下攪拌其中沉淀出晶體的漿液一個晚上，通過過濾收集標(biāo)題化 合物晶體并用水洗滌。在60。C和減壓下千燥所得晶體而獲得16.85g(產(chǎn)率 93%，純度(通過HPLC): 96.2%)標(biāo)題化合物粗晶體。NMR數(shù)據(jù)與實(shí)施例2 化合物相同。(2)將乙酸異丙酯(90mL)加入10.12g標(biāo)題化合物粗晶體(等于10.0g含 量)并將該混合物加熱至約80。C使其溶解。將該溶液冷卻至63.5。C,然后向 其中加入種子晶體。將所得混合物逐漸冷卻至室溫以促進(jìn)晶體沉淀。在8。C 下攪拌其中沉淀出晶體的懸浮液一個晚上之后，通過過濾收集標(biāo)題化合物 晶體并用乙酸異丙酯/庚烷(l/l)洗滌。在60。C和減壓下干燥所得晶體而獲得 8.24g(產(chǎn)率82%,純度(通過HPLC): 99.6%)標(biāo)題化合物。NMR數(shù)據(jù)與實(shí) 施例2化合物相同。
實(shí)施例4: (3￡>1-『(15>1-(4-氟苯基)乙基1-3-3-甲氣基-4-(4-甲基-1仏咪唑-1-基)亞爺基l哌啶-2-酮的制備
將二異丙基胺(81.9mL ， 583mmol)在曱苯(650ml)和四氫呋喃(47.3mL) 中的混合溶液冷卻至-20。C并在相同溫度下將正丁基鋰在環(huán)己烷(179.2g， 560mmo1)中的20%溶液逐滴加入該混合溶液中。在-20。C下攪拌該反應(yīng)混 合物82分鐘。在-20。C下在47分鐘內(nèi)將所得溶液逐滴加入l-[l-(4-氟苯基)乙 基哌啶-2-酮(113.5g， 513mmol)在曱笨(504mL)中的溶液中。在-20。C下攪 拌該反應(yīng)混合物59分鐘，然后在-20。C下在43分鐘內(nèi)將3-曱氧基-4_(4-甲基 -177-咪唑-1-基)苯甲醛(100.88， 466mmol)在四氫呋喃(1210mL)中的溶液逐 滴加入其中。在相同溫度下攪拌該反應(yīng)混合物57分鐘，然后在5分鐘內(nèi)將乙 酸酐(143.0g， 1.40mol)逐滴加入其中。將反應(yīng)溶液加熱至25。C并攪拌約16 小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至8°<:并且將叔丁醇鈉(156.8經(jīng)，1.63mol)分三等 份以約30分鐘間隔加入其中。在相同溫度下攪拌該反應(yīng)混合物28分鐘，然 后在25。C下繼續(xù)攪拌約2小時。之后，將水(504mL)逐滴加入該反應(yīng)混合物 中。用水(504mL,分三等份)洗滌分出的有機(jī)層而獲得含170.1g(產(chǎn)率87%) 粗標(biāo)題化合物的甲苯溶液(2711g)。
實(shí)施例5: (3^-1-『(1>^-1-(4-氟苯基)乙基1-3-『3-甲氣基-4-(4-甲基-1好-咪唑-1-(1) 將實(shí)施例4中含有標(biāo)題化合物的一部分甲苯溶液(542g:含有34.0g 標(biāo)題化合物)在減壓下濃縮。用甲苯(170ml)稀釋該濃縮溶液，然后使其在 減壓下濃縮。重復(fù)該相同操作兩次。將曱苯加入該濃縮溶液中使得曱苯量 為約88mL。然后，向其中加入乙酸乙酯(102mL)。在50。C下加熱該混合物 2分鐘，然后冷卻，隨后在40。C下加入種子晶體。在30。C下攪拌其中沉淀 出晶體的懸浮液l小時，并在l小時10分鐘內(nèi)向其中逐滴加入庚烷(170ml)。 將懸浮液逐漸冷卻至約8。C并在相同溫度下繼續(xù)攪拌一個晚上。通過過濾 收集標(biāo)題化合物晶體并用乙酸乙酯/庚烷(1/2, 168mL)洗滌。在60。C和減壓 下千燥所得晶體而獲得31.1g(產(chǎn)率92%,純度(通過HPLC): 99.2%)標(biāo)題 化合物粗晶體。
(2) 將乙酸乙酯(210mL)加入30g標(biāo)題化合物粗晶體中并將該混合物加 熱至約60。C使其溶解。將所得溶液冷卻至50。C,然后向其中加入種子晶體。 在40。C下攪拌其中沉淀出晶體的懸浮液1小時并在1小時內(nèi)向其中逐滴加 入庚烷(150mL)。將所得懸浮液逐漸冷卻至約8。C并在相同溫度下繼續(xù)攪拌 一個晚上。通過過濾收集標(biāo)題化合物晶體并用乙酸乙酯/庚烷(1/2， 200mL) 洗滌。在60。C和減壓下干燥所得晶體而獲得24.50g(產(chǎn)率82%,純度(通過 HPLC): 99.6。/。)標(biāo)題化合物。
工業(yè)實(shí)用性
根據(jù)本發(fā)明，可以有效地制備高質(zhì)量的肉桂酰胺衍生物，尤其是 (3￡)-1-[(15>1-(4-氟苯基)乙基-3_[3-甲氧基-4-(4-甲基-l」仔-咪唑-l-基)亞芐 基哌啶-2-酮。
權(quán)利要求
1.一種制備下式(1)的化合物或其可藥用鹽的方法其中R表示可以具有取代基的6-14員芳族烴環(huán)基團(tuán)或可以具有取代基的5-14員芳族雜環(huán)基團(tuán)；Q表示單鍵或-CH(Y)-，其中Y表示氫原子或具有1-6個碳原子的烷基；n表示0-2，該方法包括使下式(2)表示的化合物與3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛在堿的存在下反應(yīng)以及如果需要除去保護(hù)基其中R1表示可以具有任選保護(hù)的取代基的6-14員芳族烴環(huán)基團(tuán)或可以具有任選保護(hù)的取代基的5-14員芳族雜環(huán)基團(tuán)；Q和n具有與上文所述相同的含義。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所逸喊為Cw烷基鋰或M鋰化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中使通過使用Cw烷基鋰或氨基鋰化 合物作為堿進(jìn)行反應(yīng)獲得的產(chǎn)物不進(jìn)行分離而使用堿金屬Cw醇鹽、胺、 堿金屬氫氧化物或碳酸鹽化合物作為堿進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)的方法，其中使通過使用C^烷基鋰或氨 基鋰化合物作為堿進(jìn)行反應(yīng)獲得的產(chǎn)物不進(jìn)行分離而使用堿金屬C w醇鹽 或胺化合物進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)的方法，其中式(1)和(2)中的Q為 -CH(CH3)-，式(l)中的R和式(2)中的為4-氟苯基。
全文摘要
一種如式(1)表示的化合物或其可藥用鹽能夠通過使式(2)表示的化合物與3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛在堿的存在下一步反應(yīng)以及如果需要除去保護(hù)基而制備。(在式(2)中，R₁表示4-氟苯基等；Q表示-CH(CH₃)-等；n表示1等)。(在式(1)中，R表示4-氟苯基等；Q和n如上所述)。
文檔編號C07D401/10GK101679360SQ20088001633
公開日2010年3月24日 申請日期2008年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日
發(fā)明者下村直之, 久武義彥, 今井昭生, 吉川誠二 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司